Тримипрамин - Trimipramine

Тримипрамин

Клинические данные
Торговые наименования	Сурмонтил, другие
Другие имена	Тримепропримин; IF-6120; Ил-6001; РП-7162; 2'-Метилимипрамин; β-Метилимипрамин
AHFS / Drugs.com
MedlinePlus	a602010
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования	Пероральный , внутримышечный , внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	41%
Связывание с белками	94,9%
Метаболизм	Печеночный
Ликвидация Период полураспада	23–24 часов
Экскреция	Почечный
Идентификаторы
Название ИЮПАК (±) -3- (10,11-дигидро-5 H дибензо [ Ь , е ] азепин-5-ил) - N , N , 2-trimethylpropan-1-амина
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.010.917
Химические и физические данные
Формула	C 20 H 26 N 2
Молярная масса	294,442  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки c1cc3c (cc1) CCc2c (cccc2) N3CC (C) CN (C) C
ИнЧИ InChI = 1S / C20H26N2 / c1-16 (14-21 (2) 3) 15-22-19-10-6-4-8-17 (19) 12-13-18-9-5-7-11- 20 (18) 22 / ч4-11,16Н, 12-15Н2,1-3Н3 Y Ключ: ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N Y
(проверять)

Тримипрамин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Surmontil , представляет собой трициклический антидепрессант (ТСА), который используется для лечения депрессии . Он также использовался из-за его седативного , анксиолитического и слабого антипсихотического действия при лечении бессонницы , тревожных расстройств и психозов соответственно. Препарат описывается как атипичный ТЦА или ТЦА «второго поколения», потому что, в отличие от других ТЦА, он, по-видимому, является довольно слабым ингибитором обратного захвата моноаминов . Однако, как и другие ТЦА, тримипрамин обладает антигистаминной , антисеротонинергической , антиадренергической , антидофаминергической и холинолитической активностью.

Медицинское использование

Основное применение тримипрамина в медицине - это лечение большого депрессивного расстройства , особенно в тех случаях, когда седативный эффект полезен из-за его выраженных седативных эффектов. Препарат также является эффективным анксиолитиком и может применяться при лечении тревожных состояний . Помимо депрессии и беспокойства, тримипрамин эффективен при лечении бессонницы и, в отличие от большинства других снотворных , не изменяет нормальную архитектуру сна. В частности, он не подавляет быстрый сон , и говорят, что во время лечения сны «светлеют». Тримипрамин также обладает некоторыми слабыми антипсихотическими эффектами с профилем активности, описанным как сходный с профилем активности клозапина , и может быть полезен при лечении психотических симптомов, таких как бредовая депрессия или шизофрения .

Эффективная дозировка тримипрамина при депрессии составляет от 150 до 300 мг / день.

Противопоказания.

Противопоказания включают:

• Недавний инфаркт миокарда
• Любая степень сердечной блокады или других сердечных аритмий.
• Мания
• Тяжелое заболевание печени
• Во время грудного вскармливания
• Повышенная чувствительность к тримипрамин или к любому из вспомогательных веществ.

Побочные эффекты

Побочные эффекты тримипрамина аналогичны побочным эффектам других тримипрамина третичных аминов с преобладанием антихолинергических и седативных эффектов. Тем не менее, тримипрамин также был связан с другим профилем побочных эффектов по сравнению с другими ТЦА и в целом с меньшим количеством побочных эффектов, в основном из-за отсутствия ингибирования обратного захвата норадреналина и относительно более низких антихолинергических эффектов (хотя он все еще является мощным антихолинергическим препаратом. ). Сонливость - наиболее частое побочное действие препарата. Сухость во рту является наиболее частым антихолинергическим побочным эффектом, но присутствуют и другие, такие как запор , задержка мочи и помутнение зрения .

Он описан как связанный с минимальной ортостатической гипотензией или без нее , по крайней мере, по сравнению с кломипрамином , несмотря на его мощную и сопоставимую активность в качестве блокатора альфа-1 . Тем не менее, у него также есть частота ортостатической гипотензии, аналогичная таковой у других ТЦА. Считается, что тримипрамин менее эпилептоген, чем другие ТЦА, хотя до сих пор сообщалось о судорогах , связанных с ним. Он также менее кардиотоксичен, чем другие ТЦА, и считается, что кардиотоксичность минимальна с «очень благоприятным профилем».

Список побочных эффектов

Общие побочные эффекты включают:

Побочные эффекты с неизвестной частотой включают:

• Путаница
• Тошнота
• Рвота
• Экстрапирамидные побочные эффекты (например, паркинсонизм , дистония и т. Д.)
• Тиннитус
• Парестезия
• ЭКГ изменения
• Повышенные функциональные пробы печени

К редким побочным эффектам относятся:

• Судороги
• Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона
• Дискразии крови, в том числе:
  • Агранулоцитоз
  • Тромбоцитопения
  • Эозинофилия
  • Лейкопения
• Инфаркт миокарда
• Блок сердца
• QTc интервал пролонгации
• Внезапная сердечная смерть
• Обострение депрессии
• Суицидальные мысли

Передозировка

По сравнению с другими ТЦА тримипрамин относительно безопасен при передозировке , хотя он более опасен, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН), но менее опасен, чем бупропион в случае передозировки.

Взаимодействия

Тримипрамин не следует назначать с симпатомиметическими средствами, такими как адреналин (адреналин), эфедрин , изопреналин , норадреналин (норадреналин), фенилэфрин и фенилпропаноламин .

Барбитураты могут увеличить скорость метаболизма . Тримипрамин следует назначать с осторожностью пациентам, получающим терапию по поводу гипертиродизма .

Генотоксичность

Интенсивное воздействие любых трициклических антидепрессантов было связано с повышенным коэффициентом заболеваемости раком груди 11-15 лет спустя. Однако в тестах, проведенных на Drosophila melanogaster , были выявлены негенотоксические ТЦА (амитриптилин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин) и генотоксические ТЦА (амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин ).

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия в тримипрамине с точкой зрения антидепрессивного эффекта отличается от другого ТЦА и не совсем понятно. Механизм действия его анксиолитических эффектов также неясен. Тримипрамин является очень слабым ингибитором обратного захвата из серотонина , норадреналина и дофамина (см ниже ), и в отличие от большинства других ТЦА, было утверждал, что лишен клинически значимого ингибирования обратного захвата моноаминов . Считается, что действие препарата в основном связано с антагонизмом рецепторов :

• Очень сильный: H ₁
• Сильный: 5-HT _2A , α ₁ -адренергический
• Умеренное: Д ₂ , МАЧ
• Слабые: 5-HT _2C , D ₁ , α ₂ -адренергический

Несмотря на его атипичный характер и другой профиль активности, в прямых клинических исследованиях было показано, что тримипрамин обладает эквивалентной эффективностью по сравнению с другими антидепрессантами, включая, помимо прочего, другие ТЦА (например, амитриптилин , имипрамин , доксепин , аминептин ). , тетрациклические антидепрессанты (TeCAs) (например, мапротилин ), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI) (например, фенелзин , изокарбоксазид ) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин ). Кроме того, было обнаружено, что тримипрамин обладает более сильным анксиолитическим действием, чем другие ТЦА, такие как амитриптилин и доксепин, при непосредственном сравнении. Действительно, его выраженные анксиолитические эффекты отличают его от большинства других ТЦА. Атипичность тримипрамина в связи с отсутствием у него ингибирования обратного захвата моноаминов описывается как оспаривание моноаминовой гипотезы депрессии .

Считается, что основной метаболит тримипрамина, десметилтримипрамин, обладает фармакологической активностью, аналогичной таковой у других вариантов ТЦА деметилированного третичного амина.

Ингибирование обратного захвата моноаминов

Исследования, как правило, обнаружили лишь очень слабое ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина тримипрамином, и различные авторы описывали этот препарат как лишенный ингибирования обратного захвата моноамина. Richelson и Pfenning (1984) обнаружили относительно высокий K _i для NET 510 нМ в синаптосомах головного мозга крысы, а Tatsumi et al. (1997) обнаружили , относительно высокий K _D 149 нМ для SERT в человеческих НЕК293 клетках, но и других авторов и более поздние исследования с улучшенным дизайном не имели одни и те же результаты. В самом последнем исследовании Haenisch et al. (2011), исследователи предположили, что противоречивые данные Tatsumi et al. исследование было связано с методологическими различиями, в частности с использованием связывания радиолиганда в изолированных мембранах (K _D ) для изучения взаимодействий, в отличие от фактического функционального ингибирования обратного захвата (IC ₅₀ ).

Тримипрамин интенсивно метаболизируется , поэтому его метаболиты могут влиять на его фармакологию, в том числе потенциально на ингибирование обратного захвата моноаминов. В единственном на сегодняшний день исследовании, в котором оценивали профили активности метаболитов тримипрамина, Haenisch et al. (2011) проанализировали десметилтримипрамин, 2-гидрокситримипрамин и тримипрамин-N-оксид в дополнение к тримипраму и обнаружили, что эти метаболиты показали значения IC ₅₀ для SERT, NET и DAT, аналогичные значениям тримипрамина (см. Таблицу справа). Как и другие вторичные аминные ТЦА, десметилтримипрамин был немного более эффективным, чем тримипрамин, в отношении ингибирования обратного захвата норадреналина, но менее эффективным в отношении ингибирования обратного захвата серотонина. Однако дезметилтримипрамин по-прежнему демонстрировал лишь очень слабое ингибирование NET.

Терапевтические концентрации тримипрамина составляют от 0,5 до 1,2 мкМ (150–350 нг / мл), и, следовательно, нельзя ожидать значительного ингибирования обратного захвата моноамина с ним или его метаболитами. Однако эти концентрации почти в 2 раза выше, если учитывать также активные метаболиты тримипрамина, а исследования других ТЦА показали, что они проникают через гематоэнцефалический барьер и накапливаются в головном мозге до уровней, в 10 раз превышающих уровни в периферия. Таким образом, тримипрамин и его метаболиты могут, по крайней мере, частично ингибировать обратный захват серотонина и / или норадреналина, но не дофамина, в терапевтических концентрациях, и можно предположить, что это по крайней мере частично способствует его антидепрессивному действию. Это актуально, поскольку Haenisch et al. заявил, что это единственные известные в настоящее время действия, которые могут объяснить или, по крайней мере, способствовать антидепрессивным эффектам тримипрамина. Тем не менее, блокада 5-HT _2A , 5-HT _2C и α ₂ -адренергических рецепторов, как и миртазапин , также влияет на антидепрессивный эффект.

В любом случае, есть также клинические данные и доказательства того, что тримипрамин не ингибирует обратный захват моноаминов. В отличие от других ТЦА, он не подавляет β ₃ -адренорецепторы , что, вероятно, является причиной того, что он не вызывает ортостатической гипотензии. Его можно безопасно комбинировать с ИМАО, очевидно, без риска серотонинового синдрома или гипертонического криза . Действительно, у кроликов, в то время как гиперпирексия (симптом серотонинового синдрома) возникает при приеме имипрамина и MAOI и в меньшей степени при приеме амитриптилина и MAOI, она не возникает вообще при приеме тримипрамина и MAOI, вероятно, из-за отсутствия в тримипрамина серотонина. ингибирование обратного захвата.

Антигистаминная активность

Тримипрамин - очень мощный антигистаминный препарат ; он имеет третье место по сродству к рецептору H ₁ (K _i = 0,27 нМ) после миртазапина (K _i = 0,14 нМ) и доксепина (K _i = 0,24 нМ) среди ТЦА и тетрациклических антидепрессантов (TeCAs). Teca миансерин (К _я = 0,40) и ТСА амитриптилин (К _я = 1,0) также являются очень эффективными Н ₁ антагонисты рецепторов, тогда как другие ТСА и TeCAs являются менее мощными. Эти TCA и TeCA, включая тримипрамин, намного более эффективны, чем стандартный антигистаминный дифенгидрамин (примерно в 800 раз для доксепина и 250 раз для тримипрамина), и являются одними из самых мощных доступных антигистаминных препаратов.

Тримипрамин также является антагонистом рецептора H ₂ с более низкой активностью и оказался эффективным при лечении язв двенадцатиперстной кишки .

Как снотворное

Блокада рецептора H ₁ отвечает за седативный эффект тримипрамина и других ТЦА и их эффективность при лечении бессонницы .

Большинство антидепрессантов подавляют быстрый сон параллельно с облегчением депрессивных симптомов (хотя подавление быстрого сна не требуется для антидепрессивного действия). Сюда входят TCA (например, амитриптилин, нортриптилин ), TeCA (например, миансерин , мапротилин), MAOI (например, клоргилин , паргилин ) и SSRI (например, флуоксетин, зимелидин , индальпин ). Тримипрамин уникален тем, что является исключением и обладает антидепрессивным действием, не нарушая и не влияя иным образом на быстрый сон. Не обнаружено, что даже длительное лечение тримипрамином до 2 лет подавляет быстрый сон. Кроме того, было обнаружено, что тримипрамин снижает уровень кортизола в ночное время до нормального и нормализует ответ кортизола у пациентов с депрессией; следовательно, он нормализует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему , тогда как имипрамин и другие антидепрессанты имеют тенденцию увеличивать ночную секрецию кортизола.

В клинических исследованиях было обнаружено, что тримипрамин в дозах от 50 до 200 мг / день значительно увеличивает эффективность сна и общее время сна, а также уменьшает время бодрствования на срок до 3 недель у пациентов с бессонницей. Это также улучшило субъективно воспринимаемое качество сна и самочувствие в дневное время. Наблюдение за пациентами после отмены тримипрамина показало, что он не вызывает повторной бессонницы или ухудшения качества сна при субъективных оценках сна, хотя объективные измерения показали, что общее время сна ниже исходного уровня у подгруппы пациентов во время отмены тримипрамина.

Антидопаминергическая активность

Тримипрамин является слабым, но значимым антагонистом дофаминовых рецепторов D ₁ и D ₂ , а также связывается с рецептором D ₄ (K _i = 275 нМ). Его сродство к различным моноаминовым рецепторам, включая рецепторы D ₂ и 5-HT _2A, очень похоже на сродство атипичного нейролептика клозапина . Соответственно, было обнаружено, что высокие дозы тримипрамина обладают антипсихотическим действием у больных шизофренией , в частности, не вызывая экстрапирамидных симптомов , а недавно было обнаружено, что тримипрамин эффективен для уменьшения психотических симптомов у пациентов с бредовой депрессией . Отсутствие экстрапирамидных симптомов при приеме тримипрамина может быть связано с его сродством к рецептору D ₄ , причем оба эти свойства он разделяет с клозапином. В отличие от других ТЦА, но напоминающих нейролептики, тримипрамин заметно увеличивает уровень пролактина в плазме (маркер антагонизма рецептора D ₂ ) в дозе 75 мг / день и увеличивает секрецию пролактина в ночное время в дозах 75 и 200 мг / сут. день. Эти данные свидетельствуют о важном антидофаминергическом действии тримипрамина.

В отличие от других ТЦА, тримипрамин проявляет выраженный антагонизм пресинаптических дофаминовых ауторецепторов , что может приводить к усилению дофаминергической нейротрансмиссии . Этот эффект также наблюдался при использовании трициклических антипсихотиков с низкой эффективностью, таких как тиоридазин и хлорпротиксен . Примечательно, что эти два нейролептика неоднократно заявляли, что обладают также антидепрессивным действием. Таким образом, блокада ингибирующих дофаминовых ауторецепторов и, следовательно, облегчение дофаминергической передачи сигналов может быть вовлечена в антидепрессивный эффект тримипрамина. Тем не менее, другие авторы приписывают заявляемое антидепрессивное действие антипсихотиков , как два ранее упомянутые к & alpha ; ₂ - адренергический рецептор антагонизма, хотя тримипрамин специфически имеет только слабое сродство к этому рецептору. Помимо антидепрессивных эффектов, было обнаружено, что низкие дозы нейролептиков увеличивают фазу быстрого сна, и поэтому антагонизм к дофаминовым ауторецепторам может быть связан с уникальными эффектами тримипрамина с точки зрения REM-сна и архитектуры сна.

Фармакокинетика.

Время пиковых концентраций после дозы составляют от 2 до 4 часов. Типичный терапевтический диапазон антидепрессивных концентраций тримипрамина составляет от 150 до 300 нг / мл. По разным данным, конечный период полувыведения тримипрамина составляет от 8 часов (в плазме) до 24 часов. В любом случае, конечный период полувыведения тримипрамина описывается как более короткий, чем у других ТЦА, что делает его идеальным для использования при лечении бессонницы.

Тримипрамин представляет собой рацемическое соединение с двумя энантиомерами . CYP2C19 отвечает за деметилирование (D) - и (L) -тримипрамина до (D) - (L) -десметилтримипрамина, соответственно, а CYP2D6 отвечает за 2- гидроксилирование ( D ) - и ( L ) -десметилтримипрамина. к (D) - и (L) -2-гидроксидесметилтримипрамин, соответственно. CYP2D6 также метаболизирует (L) -тримипрамин в (L) -2-гидрокситримипрамин.

Химия

Тримипрамин представляет собой трициклическое соединение , в частности дибензазепин , и имеет три кольца, слитые вместе с боковой цепью, присоединенной в его химической структуре . Другие дибензазепиновые ТЦА включают имипрамин , дезипрамин и кломипрамин . Тримипрамин представляет собой производное имипрамина с метильной группой, добавленной к его боковой цепи, и также известен как 2'-метилимипрамин или β-метилимипрамин. Три - префикс , в его названии может ссылаться на тот факт , что его боковая цепь имеет три метильные группы. Тримипрамин представляет собой третичный амин TCA, с его деметилированным метаболитом по боковой цепи десметилтримипрамин, являющимся вторичным амином . Другие ТЦА на основе третичных аминов включают амитриптилин , имипрамин , кломипрамин , досулепин (дотиепин) и доксепин . Химическое название из тримипрамин представляет собой 3- (10,11-дигидро-5 H дибензо [ Ь , е ] азепин-5-ил) - N , N , 2-trimethylpropan-1-амина и его свободное основание форма имеет химическое формула C ₂₀ H ₂₆ N ₂ с молекулярной массой 294,434 г / моль. Препарат используется в коммерческих целях в виде малеатной соли . Регистрационный номер CAS свободного основания является 739-71-9 и малеата является 521-78-8.

История

Тримипрамин был разработан Rhône-Poulenc . Он был запатентован в 1959 г. и впервые появился в литературе в 1961 г. Препарат был впервые представлен для медицинского применения в 1966 г. в Европе . Он не был представлен в Соединенных Штатах до 1979 или 1980 года.

Общество и культура

Родовые имена

Тримипрамин - это общее название препарата и его INN , USAN , BAN и DCF , а тримипрамин малеат - это USAN , USP , BANM и JAN . Его родовое название на латыни - тримипрамин , на немецком - тримипрамин , а на испанском - тримипрамина .

Торговые марки

Тримипрамин продается во всем мире в основном под торговой маркой Surmontil . Другие известные торговые марки тримипрамина включают Герфонал, Ротримин, Сапилент, Стангил и Тидамин.

Доступность

Тримипрамин больше не продается в Австралии , хотя раньше.

использованная литература