Имипрамин - Imipramine
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Тофранил, Тофранил-ПМ, другие |
| Другие имена | Мелипрамин, G-22355 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682389 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутрь , внутримышечно. |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 94–96% |
| Связывание с белками | 86% |
| Метаболизм | Печень ( CYP1A2 , CYP2C19 , CYP2D6 ) |
| Метаболиты | Дезипрамин |
| Ликвидация Период полураспада | 20 часов |
| Экскреция | Почки (80%), кал (20%) |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Лиганд PDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.039 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 19 H 24 N 2 |
| Молярная масса | 280,415 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Имипрамин , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Тофранил , представляет собой трициклический антидепрессант (ТЦА), который в основном используется при лечении депрессии . Он также эффективен при лечении тревожности и панического расстройства . Также препарат применяется для лечения ночного недержания мочи . Имипрамин принимают внутрь .
Общие побочные эффекты имипрамина включают сухость во рту , сонливость , головокружение , низкое кровяное давление , учащенное сердцебиение , задержку мочи и изменения электрокардиограммы . Передозировка лекарства может привести к летальному исходу. Имипрамин , как представляется , работа с увеличением уровня по серотонина и норадреналина и блокирует определенный серотонина, адренергические , гистамин и холинергические рецепторы .
Имипрамин был открыт в 1951 году и был представлен для медицинского применения в 1957 году. Это был первый ТСА, поступивший на рынок. Использование имипрамина и других ТЦА в последние десятилетия сократилось из-за введения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые имеют меньше побочных эффектов и более безопасны при передозировке.
Медицинское использование
Имипрамин используется при лечении депрессии и некоторых тревожных расстройств. По эффективности он аналогичен антидепрессанту моклобемиду . Он также использовался для лечения ночного энуреза из-за его способности сокращать время сна на стадии дельта-волны , когда возникает недержание мочи. В ветеринарии имипрамин используется с ксилазином для индукции фармакологической эякуляции у жеребцов. Уровни в крови между 150-250 нг / мл имипрамина плюс его метаболит дезипрамин обычно соответствуют антидепрессивной эффективности.
Доступные формы
Имипрамин выпускается в форме таблеток и капсул для приема внутрь .
Противопоказания.
Сочетание его с употреблением алкоголя вызывает чрезмерную сонливость . Это может быть небезопасно во время беременности .
Побочные эффекты
Те, что перечислены ниже курсивом, обозначают общие побочные эффекты.
- Центральная нервная система: головокружение , сонливость , спутанность сознания, судороги, головная боль, беспокойство, тремор, возбуждение, слабость, бессонница, кошмары, экстрапирамидные симптомы у гериатрических пациентов, усиление психических симптомов, парестезия.
- Сердечно-сосудистые: ортостатическая гипотензия , изменения ЭКГ , тахикардия , артериальная гипертензия, сердцебиение, аритмии.
- Глаза, уши, нос и горло: нечеткое зрение, шум в ушах, мидриаз.
- Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту , тошнота, рвота, паралитическая непроходимость кишечника , повышенный аппетит, судороги, расстройство эпигастрии, желтуха, гепатит, стоматит, запор, изменение вкуса.
- Мочеполовой системы: задержка мочи.
- Гематологические: агранулоцитоз , тромбоцитопения , эозинофилия , лейкопения.
- Кожа: сыпь, крапивница , потоотделение , кожный зуд , светочувствительность.
Передозировка
Взаимодействия
Фармакология
Фармакодинамика
| Сайт | IMI | DSI | Разновидность | Ссылка |
|---|---|---|---|---|
| SERT | 1,3–1,4 | 17,6–163 | Человек | |
| СЕТЬ | 20–37 | 0,63–3,5 | Человек | |
| DAT | 8 500 | 3 190 | Человек | |
| 5-HT 1A | ≥5 800 | ≥6 400 | Человек | |
| 5-HT 2A | 80–150 | 115–350 | Человек | |
| 5-HT 2C | 120 | 244–748 | Человек / крыса | |
| 5-HT 3 | 970–3 651 | ≥2 500 | Грызун | |
| 5-HT 6 | 190–209 | ND | Крыса | |
| 5-HT 7 | > 1000 | > 1000 | Крыса | |
| α 1 | 32 | 23–130 | Человек | |
| α 2 | 3 100 | ≥1 379 | Человек | |
| β | > 10 000 | ≥1 700 | Крыса | |
| D 1 | > 10 000 | 5 460 | Человек | |
| D 2 | 620–726 | 3 400 | Человек | |
| D 3 | 387 | ND | Человек | |
| H 1 | 7,6–37 | 60–110 | Человек | |
| H 2 | 550 | 1,550 | Человек | |
| H 3 | > 100 000 | > 100 000 | Человек | |
| H 4 | 24 000 | 9 550 | Человек | |
| МАЧ | 46 | 66–198 | Человек | |
| M 1 | 42 | 110 | Человек | |
| M 2 | 88 | 540 | Человек | |
| M 3 | 60 | 210 | Человек | |
| M 4 | 112 | 160 | Человек | |
| M 5 | 83 | 143 | Человек | |
| α 3 β 4 | 410–970 | ND | Человек | |
| σ 1 | 332–520 | 1 990–4 000 | Грызун | |
| σ 2 | 327–2 100 | ≥1611 | Крыса | |
| hERG | 3 400 | ND | Человек | |
| Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. | ||||
Имипрамин влияет на многочисленные системы нейротрансмиттеров, которые, как известно, участвуют в этиологии депрессии, тревоги, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), энуреза и многих других психических и физических состояний. Имипрамин похож по структуре на некоторые миорелаксанты, обладает значительным обезболивающим действием и, таким образом, очень полезен при некоторых болевых состояниях.
Механизмы действия имипрамина включают, помимо прочего, воздействие на:
- Серотонин : очень сильное ингибирование обратного захвата.
- Норэпинефрин : сильное ингибирование обратного захвата. Дезипрамин имеет большее сродство к переносчику норадреналина, чем имипрамин.
- Дофамин : имипрамин блокирует рецепторы D 2 . Имипрамин и его метаболит дезипрамин не обладают заметным сродством к переносчику дофамина (K i = 8 500 и> 10 000 нМ соответственно).
- Ацетилхолин : имипрамин является холинолитиком , в частности антагонистом мускариновых рецепторов ацетилхолина . Таким образом, его с осторожностью назначают пожилым людям и с особой осторожностью тем, кто страдает психозом, поскольку общее усиление мозговой активности в сочетании с «дементирующими» эффектами холинолитиков увеличивает потенциал имипрамина вызывать галлюцинации, спутанность сознания и делирий в этой популяции. .
- Адреналин : имипрамин противодействует адренергическим рецепторам , что иногда вызывает ортостатическую гипотензию .
- Сигма-рецептор : активность на сигма-рецепторы присутствует, но она очень слабая (K i = 520 нМ) и примерно вдвое меньше, чем у амитриптилина (K i = 300 нМ).
- Гистамин : имипрамин представляет собой антагонист гистамина H 1 рецепторов .
- BDNF : BDNF участвует в нейрогенезе в гиппокампе, и исследования показывают, что у пациентов с депрессией снижены уровни BDNF и нейрогенез гиппокампа. Неясно, как нейрогенез восстанавливает настроение, поскольку устранение нейрогенеза гиппокампа на мышиных моделях не демонстрирует поведения, связанного с тревогой или депрессией. Хроническое введение имипрамина приводит к усиленному ацетилированию гистонов (что связано с активацией транскрипции и деконденсированным хроматином) на промоторе гиппокампа BDNF, а также к снижению экспрессии гиппокампа HDAC5 .
Фармакокинетика.
В организме имипрамин превращается в дезипрамин (десметилимипрамин) в виде метаболита .
Химия
Имипрамин представляет собой трициклическое соединение , в частности дибензазепин , и имеет три кольца, слитые вместе с боковой цепью, присоединенной в его химической структуре . Другие дибензазепиновые ТЦА включают дезипрамин ( N- дезметилимипрамин), кломипрамин (3-хлоримипрамин), тримипрамин (2'-метилимипрамин или β-метилимипрамин) и лофепрамин ( N - (4-хлорбензоилметил) дезипрамин). Имипрамин представляет собой третичный амин TCA, с его боковой цепью - деметилированный метаболит дезипрамин, являющийся вторичным амином . Другие ТЦА на основе третичных аминов включают амитриптилин , кломипрамин , досулепин (дотиепин), доксепин и тримипрамин . Химическое название имипрамина представляет собой 3- (10,11-дигидро-5 H дибензо [ Ь , е ] азепин-5-ил) - N , N -dimethylpropan-1-амина и его свободное основание форма имеет химическую формулу из C 19 H 24 N 2 с молекулярной массой 280,407 г / моль. Препарат коммерчески используется в основном в виде гидрохлоридной соли ; эмбонат (памоит) соль используется для внутримышечного введения и форма свободного основания не используется. Регистрационный номер CAS свободного основания является 50-49-7, из гидрохлорида 113-52-0, и из эмбоната является 10075-24-8.
История
Исходное соединение имипрамина, 10,11-дигидро-5 H -дибенз [B, F] азепин (дибензазепин), был впервые синтезирован в 1899 году, но не фармакологическая оценка этого соединения или каких - либо замещенных производных не проводилось до конца 1940 - х годов. Имипрамин был впервые синтезирован в 1951 году как антигистаминный препарат . В антипсихотических эффектах хлорпромазина были обнаружены в 1952 году, и имипрамин был затем разработан и изучен в качестве антипсихотического средства для применения у пациентов с шизофренией . Лекарство было протестировано на нескольких сотнях пациентов с психозами , но оказалось малоэффективным. Однако в середине 1950-х годов по счастливой случайности было обнаружено, что имипрамин обладает антидепрессивным действием после сообщения об улучшении симптомов у женщины с тяжелой депрессией, которая лечилась им. За этим последовали аналогичные наблюдения у других пациентов и дальнейшие клинические исследования. Впоследствии имипрамин был представлен для лечения депрессии в Европе в 1958 году и в Соединенных Штатах в 1959 году. Наряду с открытием и внедрением ингибитора моноаминоксидазы ипрониазид в качестве антидепрессанта примерно в то же время, имипрамин привел к созданию моноаминергических препаратов. как антидепрессанты.
В конце 1950-х годов имипрамин был первым ТЦА, разработанным (компанией Ciba ). На первом международном конгрессе нейрофармакологии в Риме в сентябре 1958 года доктор Фрейхан из Пенсильванского университета как один из первых врачей обсудил эффекты имипрамина на группе из 46 пациентов, большинству из которых был поставлен диагноз «депрессивный психоз». Пациенты были отобраны для этого исследования на основании таких симптомов, как депрессивная апатия, замедление кинетики и чувство безнадежности и отчаяния. У 30% всех пациентов он сообщил об оптимальных результатах, а примерно у 20% - об неудаче. Отмеченные побочные эффекты были похожи на атропин , и большинство пациентов страдали головокружением. Впервые имипрамин был опробован против психотических расстройств, таких как шизофрения, но оказался неэффективным. Как антидепрессант, он хорошо зарекомендовал себя в клинических исследованиях и, как известно, хорошо работает даже в самых тяжелых случаях депрессии. Поэтому неудивительно, что имипрамин может вызывать высокий уровень маниакальных и гипоманиакальных реакций у госпитализированных пациентов с ранее существовавшим биполярным расстройством, при этом одно исследование показало, что до 25% таких пациентов, которые продолжали принимать имипрамин, переходили в манию или гипоманию. Такие мощные антидепрессивные свойства сделали его полезным при лечении устойчивой к лечению депрессии .
До появления селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) их иногда непереносимый профиль побочных эффектов считался более переносимым. Поэтому он стал широко использоваться в качестве стандартного антидепрессанта, а позже послужил прототипом препарата для разработки ТЦА, выпущенных позже. С 1990-х годов он больше не используется как обычно, но иногда по-прежнему назначается в качестве лечения второй линии для лечения большой депрессии. Он также нашел ограниченное применение при лечении мигрени , СДВГ и постконтузивного синдрома . Имипрамин имеет дополнительные показания для лечения панических атак , хронической боли и синдрома Клейне-Левина . У педиатрических пациентов он относительно часто используется для лечения ночного страха и ночного энуреза .
Общество и культура
Родовые имена
Имипрамин - это английское и французское родовое название препарата и его INN , BAN и DCF , а гидрохлорид имипрамина - это его USAN , USP , BANM и JAN . Его родовое название на испанском и итальянском языках и его DCIT - имипрамина , на немецком - имипрамин , а на латыни - имипрамин . Эмбонатная соль известна как памоат имипрамина .
Торговые марки
Имипрамин продается во всем мире в основном под торговой маркой тофранил. Памоат имипрамина продается под торговой маркой Тофранил-ПМ для внутримышечной инъекции .
Доступность
Имипрамин широко доступен для медицинского применения во всем мире, в том числе в США, Великобритании, других странах Европы, Бразилии, Южной Африке, Австралии и Новой Зеландии.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Дин Л. (2017). «Терапия имипрамином и генотипы CYP2D6 и CYP2C19» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520379 . Код книжной полки: NBK425164.
внешние ссылки
- «Имипрамин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Имипрамина гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.