Антагонист рецепторов - Receptor antagonist

Антагонисты будут блокировать связывание агониста с молекулой рецептора , ингибируя сигнал, производимый связыванием рецептор-агонист.

Антагонист рецептора представляет собой тип рецептора лиганда или лекарственного средства , которое блокирует или ослабляет биологическую реакцию путем связывания и блокирования рецептора , а не его активации , как агониста . Препараты-антагонисты вмешиваются в естественную работу рецепторных белков. Иногда их называют блокираторами ; Примеры включают альфа-блокаторы , бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов . В фармакологии , антагонисты имеют сродство , но не эффективности для их родственных рецепторов, и связывание будет нарушать взаимодействие и ингибировать функцию с агониста или обратного агонистом на рецепторах. Антагонисты опосредуют свои эффекты путем связывания с активным сайтом или с аллостерическим сайтом на рецепторе, или они могут взаимодействовать в уникальных сайтах связывания, обычно не участвующих в биологической регуляции активности рецептора. Активность антагониста может быть обратимой или необратимой в зависимости от продолжительности жизни комплекса антагонист-рецептор, что, в свою очередь, зависит от природы связывания антагонист-рецептор. Большинство антагонистов лекарственных средств достигают своей эффективности за счет конкуренции с эндогенными лигандами или субстратами в структурно определенных сайтах связывания на рецепторах.

Этимология

Английское слово «антагонист» в фармацевтических терминах происходит от греческого ἀνταγωνιστής - антагонисты , «противник, конкурент, злодей, враг, соперник», которое происходит от anti- («против») и agonizesthai («бороться за приз»). Антагонисты были открыты в 20 веке американским биологом Бейли Эдгреном.

Рецепторы

Биохимические рецепторы - это большие белковые молекулы, которые могут быть активированы связыванием лиганда, такого как гормон или лекарство . Рецепторы могут быть мембраносвязанными, как рецепторы на поверхности клетки , или внутри клетки как внутриклеточные рецепторы , такие как ядерные рецепторы, включая рецепторы митохондрии . Связывание происходит в результате нековалентных взаимодействий между рецептором и его лигандом в местах, называемых сайтом связывания на рецепторе. Рецептор может содержать один или несколько сайтов связывания для разных лигандов. Связывание с активным сайтом рецептора напрямую регулирует активацию рецептора. Активность рецепторов также может регулироваться связыванием лиганда с другими сайтами рецептора, как в сайтах аллостерического связывания . Антагонисты опосредуют свои эффекты через рецепторные взаимодействия, предотвращая ответы, вызванные агонистами. Это может быть достигнуто путем связывания с активным сайтом или аллостерическим сайтом. Кроме того, антагонисты могут взаимодействовать в уникальных сайтах связывания, обычно не участвующих в биологической регуляции активности рецептора, чтобы оказывать свое действие.

Термин « антагонист» изначально был придуман для описания различных профилей эффектов лекарств. Биохимическое определение антагониста рецептора было введено Ариенсом и Стивенсоном в 1950-х годах. В настоящее время принятое определение антагониста рецептора основано на модели занятости рецептора . Это сужает определение антагонизма, рассматривая только те соединения, которые обладают противоположной активностью в отношении одного рецептора. Считалось, что агонисты «включают» единичный клеточный ответ путем связывания с рецептором, таким образом инициируя биохимический механизм изменения внутри клетки. Считалось, что антагонисты «отключают» этот ответ, «блокируя» рецептор от агониста. Это определение также остается в использовании для физиологических антагонистов , веществ, которые обладают противоположным физиологическим действием, но действуют на разные рецепторы. Так , например, гистамин снижает артериальное давление через вазодилатацию на гистамин Н 1 рецепторы , в то время как адреналин повышает артериальное давление через вазоконстрикцию , опосредованной альфа - адренергические рецепторы активации.

Наше понимание механизма лекарственной активации рецепторов и теории рецепторов, а также биохимического определения антагонистов рецепторов продолжает развиваться. Модель активации рецептора с двумя состояниями уступила место многосторонним моделям с промежуточными конформационными состояниями. Открытие функциональной селективности и того, что лиганд-специфические рецепторы конформации происходят и могут влиять на взаимодействие рецепторов с различными системами вторичных мессенджеров, может означать, что лекарства могут быть разработаны для активации некоторых из нижестоящих функций рецептора, но не для других. Это означает, что эффективность может фактически зависеть от того, где этот рецептор выражен, изменяя представление о том, что эффективность в отношении рецептора является рецепторнезависимым свойством лекарства.

Фармакодинамика

Эффективность и потенция

По определению, антагонисты не проявляют никакой эффективности для активации рецепторов, которые они связывают. Антагонисты не сохраняют способность активировать рецептор. Однако после связывания антагонисты подавляют функцию агонистов , обратных агонистов и частичных агонистов . В функциональных анализах антагонистов кривая доза-ответ измеряет эффект способности ряда концентраций антагонистов обращать вспять активность агониста. Активность антагониста, как правило , определяется его ингибирующей концентрации половины максимального (т.е. IC 50 значение). Это можно вычислить для данного антагониста путем определения концентрации антагониста, необходимой для того, чтобы вызвать половинное ингибирование максимального биологического ответа агониста. Выяснение значения IC 50 полезно для сравнения эффективности лекарств с аналогичной эффективностью, однако кривые доза-ответ, полученные для обоих лекарственных антагонистов, должны быть аналогичными. Чем ниже IC 50, тем выше эффективность антагониста и тем ниже концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления максимального биологического ответа. Более низкие концентрации лекарств могут быть связаны с меньшим количеством побочных эффектов.

Близость

Сродство антагониста к его сайту связывания (K i ), то есть его способность связываться с рецептором, будет определять продолжительность ингибирования активности агониста. Сродство антагониста может быть определено экспериментально с использованием регрессии Шильда или для конкурентных антагонистов в исследованиях связывания радиолиганда с использованием уравнения Ченга-Прусоффа . Регрессия Шильда может использоваться для определения природы антагонизма, начинающегося как конкурентный, так и неконкурентный, а определение K i не зависит от аффинности, эффективности или концентрации используемого агониста. Однако важно, чтобы равновесие было достигнуто. Также необходимо учитывать влияние десенсибилизации рецепторов на достижение равновесия. Константа сродства антагонистов, проявляющих два или более эффектов, таких как конкурентные нервно-мышечные блокирующие агенты, которые также блокируют ионные каналы, а также антагонистическое связывание агонистов, не может быть проанализирована с использованием регрессии Шильда. Регрессия Шильда включает сравнение изменения соотношения доз, отношения ЕС 50 одного агониста по сравнению с ЕС 50 в присутствии конкурентного антагониста, как определено на кривой зависимости ответа от дозы. Изменение количества антагониста, используемого в анализе, может изменить соотношение доз. В регрессии Шильда строится график зависимости логарифма (отношение доз-1) от логарифмической концентрации антагониста для диапазона концентраций антагониста. Сродство или K i - это место, где линия пересекает ось x на графике регрессии. В то время как при регрессии Шильда концентрация антагонистов варьируется в экспериментах, используемых для получения значений K i из уравнения Ченга-Прусоффа, концентрации агонистов варьируются. Сродство к конкурентным агонистам и антагонистам связано с фактором Ченга-Прусоффа, используемым для расчета K i (константа сродства для антагониста) по сдвигу IC 50, который происходит во время конкурентного ингибирования. Фактор Ченга-Прусоффа учитывает влияние изменения концентрации агониста и сродства агониста к рецептору на ингибирование, производимое конкурентными антагонистами.

Типы

Конкурентный

Конкурентные антагонисты связываются с рецепторами в том же сайте связывания (активном сайте), что и эндогенный лиганд или агонист, но без активации рецептора. Агонисты и антагонисты «соревнуются» за один и тот же сайт связывания на рецепторе. После связывания антагонист блокирует связывание агониста. Достаточные концентрации антагониста вытеснят агонист из сайтов связывания, что приведет к более низкой частоте активации рецептора. Уровень активности рецептора будет определяться относительным сродством каждой молекулы к сайту и их относительными концентрациями. Высокие концентрации конкурентного агониста увеличивают долю рецепторов, которые занимает агонист, более высокие концентрации антагониста потребуются для получения такой же степени занятости сайта связывания. В функциональных анализах с использованием конкурентных антагонистов наблюдается параллельный сдвиг вправо кривых доза-ответ агониста без изменения максимального ответа.

Конкурентные антагонисты используются для предотвращения действия лекарств и отмены эффектов лекарств, которые уже были употреблены. Налоксон (также известный как наркан) используется для предотвращения передозировки опиоидов, вызванной такими наркотиками, как героин или морфин . Аналогичным образом, Ro15-4513 является противоядием от алкоголя, а флумазенил - противоядием от бензодиазепинов .

Конкурентные антагонисты подразделяются на обратимые ( преодолимые ) или необратимые ( непреодолимые ) конкурентные антагонисты, в зависимости от того, как они взаимодействуют со своими рецепторными белками- мишенями. Обратимые антагонисты, которые связываются посредством нековалентных межмолекулярных сил, в конечном итоге диссоциируют от рецептора, освобождая рецептор для повторного связывания. Необратимые антагонисты связываются посредством ковалентных межмолекулярных сил. Поскольку свободной энергии недостаточно для разрыва ковалентных связей в локальной среде, связь по существу «постоянная», то есть комплекс рецептор-антагонист никогда не диссоциирует. Таким образом, рецептор будет оставаться в постоянном антагонизме, пока не будет убиквитинирован и, таким образом, разрушен.

Неконкурентоспособный

Неконкурентный антагонист - это тип непреодолимого антагониста, который может действовать одним из двух способов: путем связывания с аллостерическим сайтом рецептора или путем необратимого связывания с активным сайтом рецептора. Первое значение было стандартизировано IUPHAR и эквивалентно названию антагониста аллостерическим антагонистом . Хотя механизм антагонизма в обоих этих явлениях разный, оба они называются «неконкурентными», потому что конечные результаты каждого функционально очень похожи. В отличие от конкурентных антагонистов, которые влияют на количество агониста, необходимое для достижения максимального ответа, но не влияют на величину этого максимального ответа, неконкурентные антагонисты снижают величину максимального ответа, которого можно достичь с помощью любого количества агониста. За это свойство они получили название «неконкурентоспособные», потому что их эффекты нельзя свести на нет, независимо от количества присутствующего агониста. В функциональных анализах неконкурентных антагонистов происходит снижение (физиология) максимального ответа кривых доза-ответ агониста и, в некоторых случаях, сдвиги вправо. Сдвиг вправо будет происходить в результате резерва рецепторов (также известного как резервные рецепторы), и ингибирование агонистической реакции будет происходить только тогда, когда этот резерв исчерпан.

Антагонист, который связывается с активным сайтом рецептора, считается «неконкурентным», если связь между активным сайтом и антагонистом необратима или почти такова. Однако такое использование термина «неконкурентный» может быть не идеальным, поскольку термин «необратимый конкурентный антагонизм» может также использоваться для описания того же явления без возможности путаницы со вторым значением «неконкурентного антагонизма». обсуждается ниже.

Вторая форма «неконкурентных антагонистов» действует на аллостерический сайт. Эти антагонисты связываются с четко отдельным сайтом связывания от агониста, оказывая свое действие на этот рецептор через другой сайт связывания. Они не конкурируют с агонистами за связывание в активном центре. Связанные антагонисты могут предотвращать конформационные изменения рецептора, необходимые для активации рецептора после связывания агониста. Было показано, что циклотиазид действует как обратимый неконкурентный антагонист рецептора mGluR1 .

Неконкурентоспособен

Неконкурентные антагонисты отличаются от неконкурентных антагонистов тем, что они требуют активации рецептора агонистом, прежде чем они смогут связываться с отдельным аллостерическим сайтом связывания. Этот тип антагонизма дает кинетический профиль, в котором «одно и то же количество антагониста блокирует более высокие концентрации агониста лучше, чем более низкие концентрации агониста». Мемантин , используемый при лечении болезни Альцгеймера , является неконкурентным антагонистом рецептора NMDA .

Безмолвные антагонисты

Бесшумные антагонисты представляют собой конкурентные антагонисты рецепторов, которые обладают нулевой внутренней активностью по активации рецептора. Они, так сказать, настоящие антагонисты. Этот термин был создан, чтобы отличать полностью неактивные антагонисты от слабых частичных агонистов или обратных агонистов.

Частичные агонисты

Частичные агонисты определяются как препараты, которые для данного рецептора могут отличаться по амплитуде функционального ответа, который они вызывают после максимального занятия рецептора. Хотя они являются агонистами, частичные агонисты могут действовать как конкурентные антагонисты в присутствии полного агониста , поскольку они конкурируют с полным агонистом за занятость рецептора, тем самым вызывая чистое снижение активации рецептора по сравнению с тем, которое наблюдается с полным агонистом. один. Клинически их полезность проистекает из их способности усиливать недостаточные системы, одновременно блокируя чрезмерную активность. Воздействие на рецептор высокого уровня частичного агониста гарантирует, что он имеет постоянный слабый уровень активности, независимо от того, присутствует ли его нормальный агонист на высоких или низких уровнях. Кроме того, было высказано предположение, что частичный агонизм предотвращает адаптивные регуляторные механизмы, которые часто развиваются после многократного воздействия сильнодействующих полных агонистов или антагонистов. Например, бупренорфин , частичный агонист μ-опиоидного рецептора , связывается со слабой морфиноподобной активностью и клинически используется как анальгетик при обезболивании и как альтернатива метадону при лечении опиоидной зависимости.

Обратные агонисты

Обратный агонист может иметь эффекты , аналогичные антагонист, но вызывает определенный набор последующих биологических реакций. Конститутивно активные рецепторы, которые проявляют внутреннюю или базовую активность, могут иметь обратные агонисты, которые не только блокируют эффекты связывающих агонистов, таких как классический антагонист, но также ингибируют базальную активность рецептора. Многие препараты, ранее классифицированные как антагонисты, теперь начинают классифицироваться как обратные агонисты из-за открытия конститутивно активных рецепторов. Антигистаминные , изначально классифицированные в качестве антагонистов гистамина Н 1 рецепторов , были классифицированы как обратные агонисты.

Обратимость

Многие антагонисты являются обратимыми антагонистами, которые, как и большинство агонистов, будут связывать и расщеплять рецептор со скоростью, определяемой кинетикой рецептор-лиганд .

Необратимые антагонисты ковалентно связываются с рецептором-мишенью и, как правило, не могут быть удалены; инактивация рецептора на время действия антагониста определяется скоростью оборота рецептора, скоростью синтеза новых рецепторов. Феноксибензамин является примером необратимого альфа-блокатора - он постоянно связывается с альфа- адренорецепторами , предотвращая связывание адреналина и норадреналина . Инактивация рецепторов обычно приводит к подавлению максимального ответа на кривых доза-ответ агонистов, и сдвиг кривой вправо происходит там, где есть рецепторный резерв, подобный неконкурентным антагонистам. На стадии вымывания в анализе обычно проводится различие между неконкурентными и необратимыми антагонистами, поскольку эффекты неконкурентных антагонистов обратимы, и активность агониста восстанавливается.

Необратимые конкурентные антагонисты также включают конкуренцию между агонистом и антагонистом рецептора, но скорость ковалентного связывания различается и зависит от аффинности и реактивности антагониста. Для некоторых антагонистов может быть определенный период, в течение которого они ведут себя конкурентно (независимо от базовой эффективности) и свободно связываются с рецептором и диссоциируют от него, что определяется кинетикой рецептор-лиганд . Но как только происходит необратимая связь, рецептор деактивируется и деградирует. Что касается неконкурентных антагонистов и необратимых антагонистов в функциональных анализах с необратимыми конкурентными антагонистами, может наблюдаться сдвиг в логарифмической кривой концентрация-эффект вправо, но в целом получается как уменьшение наклона, так и уменьшенный максимум. .

Смотрите также

Рекомендации

внешняя ссылка