Рецептор 5-HT 1A -5-HT1A receptor

HTR1A
7e2y шпатлевка и лента.png
Идентификаторы
Псевдонимы HTR1A , рецептор 5-гидрокситриптамина (серотонина) 1A, связанный с белком G, 5-HT-1A, 5-HT1A, 5HT1a, ADRB2RL1, ADRBRL1, G-21, PFMCD, рецептор 5-гидрокситриптамина 1A
Внешние идентификаторы OMIM : 109760 MGI : 96273 HomoloGene : 20148 GeneCard : HTR1A
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_000524

NM_008308

RefSeq (белок)

NP_000515

NP_032334

Расположение (UCSC) Chr 5: 63.96 - 63.96 Мб Chr 13: 105.44 - 105.45 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Серотонина 1А рецептора (или 5-НТ 1 рецептор ) является подтипом рецептора серотонина , или рецептора 5-HT, который связывается серотонин , также известный как 5-НТА, в нейротрансмиттер . 5-HT1A экспрессируется в головном мозге , селезенке и почках новорожденных . Это рецептор , связанный с G-белком (GPCR), связанный с белком Gi , и его активация в головном мозге опосредует гиперполяризацию и снижение скорости возбуждения постсинаптического нейрона. В организме человека, рецептор серотонина 1А кодируется HTR1A гена .

Распределение

Рецептор 5-HT 1A является наиболее распространенным из всех рецепторов 5-HT. В центральной нервной системе рецепторы 5-HT 1A существуют в коре головного мозга , гиппокампе , перегородке , миндалевидном теле и ядре шва в высокой плотности, в то время как небольшие количества также существуют в базальных ганглиях и таламусе . Рецепторы 5-HT 1A в ядре шва в основном являются соматодендритными ауторецепторами , тогда как рецепторы в других областях, таких как гиппокамп, являются постсинаптическими рецепторами.

Функция

Нейромодуляция

Агонисты рецептора 5-HT 1A участвуют в нейромодуляции . Они снижают кровяное давление и частоту сердечных сокращений посредством центрального механизма, вызывая периферическое расширение сосудов и стимулируя блуждающий нерв . Эти эффекты являются результатом активации рецепторов 5-HT 1A в ростральном вентролатеральном мозговом веществе . Симпатолитик антигипертензивный препарат урапидил представляет собой α 1 - адренергических рецепторов антагонист и 5-НТ агонистом рецептора, и это было продемонстрировано , что последний вносит свой вклад собственности в ее общих терапевтических эффектов. Вазодилатация из кровеносных сосудов в коже с помощью центральных 5-HT 1A возрастает активации тепло диссипации из организма в окружающую среду, что приводит к снижению температуры тела .

Активация центральных 5-HT 1A рецепторов вызывает высвобождение или ингибирование норэпинефрина в зависимости от вида, предположительно , от голубого пятна , которые затем уменьшают или увеличивают нейронный тон к сфинктеру зрачка путем модуляцией постсинаптических α 2 адренергических рецепторов в пределах Edinger- Вестфальское ядро , приводящее к расширению зрачка у грызунов и сужению зрачка у приматов, включая человека .

Агонисты рецепторов 5-HT 1A , такие как буспирон и флезиноксан, демонстрируют эффективность в облегчении тревоги и депрессии , а буспирон и тандоспирон в настоящее время одобрены для этих показаний в различных частях мира. Другие, такие как гепирон , флезиноксан , флибансерин и налузотан , также были исследованы, хотя ни один из них еще не был полностью разработан и одобрен. Некоторые атипичные нейролептики, такие как луразидон и арипипразол , также являются частичными агонистами рецептора 5-HT 1A и иногда используются в низких дозах в качестве дополнения к стандартным антидепрессантам, таким как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Мыши, полностью лишенные рецепторов 5-HT 1A ( нокаут ), демонстрируют повышенную тревожность, но более низкое депрессивное поведение.

5-НТ 1 ауторецептор десенсибилизация и повышение 5-НТ 1 рецептор постсинаптической активация с помощью общего увеличения уровней серотонина серотонина предшественника добавка , обратного захват серотонина торможения или ингибирования из моноаминоксидазы была показаны, что основной посредник в терапевтических преимуществах большинства основного антидепрессант добавки и фармацевтические препараты , в том числе серотонина предшественников , таких как L-триптофана и 5-HTP , СИОЗС, серотонина-норадреналина ингибиторы обратного захвата (SNRIs), трициклические антидепрессанты (ТЦА), тетрациклических антидепрессантов (TeCAs), и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Активация рецептора 5-HT 1A, вероятно, играет важную роль в положительных эффектах агентов, высвобождающих серотонин (SRA), таких как МДМА (широко известный как экстази).

Рецепторы 5-HT 1A в дорсальном ядре шва локализуются вместе с рецепторами нейрокинина 1 (NK 1 ) и, как было показано, ингибируют высвобождение вещества P , их эндогенного лиганда . В дополнение к антидепрессивному и анксиолитическому действию, активация рецептора 5-HT 1A также продемонстрировала противорвотное и обезболивающее , и все эти свойства могут быть частично или полностью опосредованы, в зависимости от рассматриваемого свойства, рецептором NK 1. торможение. Следовательно, новые антагонисты рецептора NK 1 теперь используются для лечения тошноты и рвоты , а также исследуются для лечения тревоги и депрессии.

Было показано, что активация рецептора 5-HT 1A увеличивает высвобождение дофамина в медиальной префронтальной коре , полосатом теле и гиппокампе и может быть полезна для улучшения симптомов шизофрении и болезни Паркинсона . Как упоминалось выше, некоторые из атипичных нейролептиков являются частичными агонистами рецептора 5-HT 1A , и было показано, что это свойство повышает их клиническую эффективность. Усиление высвобождения дофамина в этих областях также может играть важную роль в антидепрессивных и анксиолитических эффектах, наблюдаемых при постсинаптической активации рецептора 5-HT 1A .

Было продемонстрировано, что активация рецепторов 5-HT 1A нарушает определенные аспекты памяти (влияя на декларативные и недекларативные функции памяти) и обучения (из-за вмешательства в механизмы кодирования памяти), ингибируя высвобождение глутамата и ацетилхолина в различных формах. области головного мозга . Известно, что активация 5-HT 1A улучшает когнитивные функции, связанные с префронтальной корой, возможно, за счет индукции дофамина и ацетилхолина в префронтальной коре. Напротив, антагонист 5-HT 1A , WAY100635 , уменьшал нарушения обучения и памяти, вызванные глутаматной блокадой ( дизоцилпином ) или холинергической денервацией гиппокампа (путем рассечения свода ) у приматов. Кроме того, было показано, что антагонисты рецепторов 5-HT 1A, такие как лекозотан , способствуют определенным типам обучения и памяти у грызунов, и в результате они разрабатываются как новые методы лечения болезни Альцгеймера .

Другие эффекты активации 5-HT 1A , которые наблюдались в научных исследованиях, включают:

Эндокринология

Активация рецептора 5-HT 1A вызывает секрецию различных гормонов, включая кортизол , кортикостерон , адренокортикотропный гормон (АКТГ), окситоцин , пролактин , гормон роста и β-эндорфин . Рецептор не влияет на секрецию вазопрессина или ренина , в отличие от рецепторов 5-HT 2 . Было высказано предположение, что высвобождение окситоцина может способствовать просоциальным, антиагрессивным и анксиолитическим свойствам, наблюдаемым при активации рецептора. Секреция β-эндорфина может способствовать возникновению антидепрессивного, анксиолитического и анальгетического действия.

Авторецепторы

Рецепторы 5-HT 1A могут располагаться на теле клетки , дендритах , аксонах , а также пресинаптически и постсинаптически в нервных окончаниях или синапсах . Те, которые расположены на соме и дендритах, называются соматодендритными , а те, которые расположены пресинаптически в синапсе, просто называются пресинаптическими. Группа рецепторов, чувствительных к нейротрансмиттеру, который высвобождается нейроном, на котором расположены рецепторы, называются ауторецепторами ; они обычно составляют ключевой компонент ультракороткой петли отрицательной обратной связи, посредством которой нейрон высвобождает нейромедиатор, подавляя его дальнейшее высвобождение нейротрансмиттера. Стимуляция ауторецепторов 5-HT 1A подавляет высвобождение серотонина в нервных окончаниях. По этой причине агонисты рецептора 5-HT 1A имеют тенденцию проявлять двухфазный способ действия; они уменьшают высвобождение серотонина и постсинаптическую активность рецептора 5-HT 1A в низких дозах и дополнительно уменьшают высвобождение серотонина, но повышают активность постсинаптического рецептора 5-HT 1A при более высоких дозах путем прямой стимуляции рецепторов вместо серотонина.

Теоретически это опосредованное ауторецепторами ингибирование высвобождения серотонина является основным фактором терапевтического запаздывания, наблюдаемого при применении серотонинергических антидепрессантов, таких как СИОЗС. Ауторецепторы должны сначала десенсибилизировать, прежде чем концентрация внеклеточного серотонина в синапсе может значительно повыситься. Хотя чувствительность ауторецепторов несколько снижается при хроническом лечении, они все еще остаются эффективными при сдерживании значительного увеличения внеклеточных концентраций серотонина. По этой причине ингибиторы обратного захвата серотонина, которые также обладают антагонистическими или частичными агонистическими свойствами рецептора 5-HT 1A , такие как вилазодон и SB-649915 , исследуются и вводятся в качестве новых антидепрессантов с потенциалом более быстрого начала действия и улучшенной эффективности по сравнению с к тем, которые доступны в настоящее время.

В отличие от большинства препаратов, повышающих уровень внеклеточного серотонина, таких как СИОЗС и ИМАО, SRA, такие как фенфлурамин и МДМА, обходят ауторецепторы серотонина, такие как 5-HT 1A . Они делают это, непосредственно воздействуя на механизмы высвобождения серотониновых нейронов и заставляя высвобождение происходить независимо от опосредованного ауторецепторами ингибирования. Таким образом, SRA вызывают немедленное и гораздо большее увеличение внеклеточной концентрации серотонина по сравнению с другими агентами, повышающими уровень серотонина, такими как SSRI. В отличие от SRA, СИОЗС на самом деле первоначально снижают уровень серотонина и требуют нескольких недель постоянного приема, прежде чем концентрации серотонина достигнут максимального повышения и будут видны полные клинические преимущества при таких состояниях, как депрессия и тревога (хотя другие исследования показывают резкое повышение уровня 5-HT. что может объяснить начальное ухудшение симптомов у чувствительных людей). По этим причинам селективные агенты, высвобождающие серотонин (SSRA), такие как MDAI и MMAI , были предложены в качестве новых антидепрессантов с предположительно более быстрым началом действия и улучшенной эффективностью по сравнению с существующими методами лечения.

Подобно SRA, достаточно высокие дозы агонистов рецептора 5-HT 1A также обходят опосредованное ауторецептором 5-HT 1A ингибирование высвобождения серотонина и, следовательно, увеличивают активацию постсинаптического рецептора 5-HT 1A , непосредственно агонируя постсинаптические рецепторы вместо серотонина.

Лиганды

Распределение рецепторов 5-HT 1A в головном мозге человека может быть отображено с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием радиолиганда [ 11 C] WAY-100,635 . Например, одно исследование показало повышенное связывание 5-HT 1A при диабете 2 типа . Другое исследование ПЭТ обнаружило отрицательную корреляцию между количеством связывания 5-HT 1A в ядрах шва , гиппокампа и неокортекса и самооценкой склонности к духовным переживаниям . Меченый тритием , WAY-100,635 также может быть использован в авторадиографии .

Агонисты

Частичные агонисты

Полные агонисты

Предвзятые агонисты

  • HBK-17 - предвзятый агонист β-аррестина
  • NLX-204 - предпочтительный агонист ERK1 / 2

Антагонисты

Генетика

5-НТ - рецептор кодируется HTR1A гена . С этим геном связано несколько человеческих полиморфизмов . Обзор 2007 года перечислил 27 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Наиболее изученными SNP являются C-1019G ( rs6295 ), C-1018G, Ile28Val ( rs1799921 ), Arg219Leu ( rs1800044 ) и Gly22Ser ( rs1799920 ). Некоторые из других SNP - это Pro16Leu, Gly272Asp и синонимичный полиморфизм G294A ( rs6294 ). Эти варианты генов были изучены в отношении психических расстройств, но окончательных результатов не было.

Белково-белковые взаимодействия

Было показано, что рецептор 5-HT 1A взаимодействует с нейротрофическим фактором мозга (BDNF), который может играть важную роль в регуляции настроения и тревоги.

Рецепторные олигомеры

Рецептор 5-HT 1A образует гетеродимеры со следующими рецепторами: 5-HT 7 , 5-HT 1B , 5-HT 1D , GABA B2 , LPA 1 (GPCR26), LPA 3 , S1P 1 , S1P 3 .

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

  • «5-НТ » . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
  • Человек HTR1A место генома и HTR1A ген подробно страницу в браузере УСК генома .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .