Фенелзин - Phenelzine
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Нардил |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682089 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Устно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Печень |
| Ликвидация Период полураспада | 11,6 часов |
| Экскреция | Моча |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.108 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 8 H 12 N 2 |
| Молярная масса | 136,198 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| Точка кипения | 74 ° С (165 ° F) |
| |
| |
| (проверять) | |
Фенелзин , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Nardil , является неселективным и необратимым ингибитором моноаминоксидазы (MAOI) из класса гидразинов, который используется как антидепрессант и анксиолитик . Наряду с транилципромином и изокарбоксазидом фенелзин является одним из немногих неселективных и необратимых ИМАО, все еще широко используемых в клинической практике. Принимается внутрь.
В июне 2020 года Управление терапевтических товаров (TGA) сообщило, что доступность фенелзина в Австралии была прекращена из-за глобальных проблем с производством активного фармацевтического ингредиента. Однако к неутвержденным продуктам фенелзина можно получить доступ альтернативными путями, такими как Специальная схема доступа (SAS), управляемая TGA. В октябре 2020 года TGA разрешила двум спонсорам поставить зарегистрированный за границей бренд фенелзина в Австралии. В мае 2020 года Служба специализированных аптек в Великобритании сообщила об отсутствии фенелзина у единственного поставщика. В июле 2020 года для пациентов из Великобритании стали доступны поставки нелицензированных специальных капсул фенелзина 15 мг. В феврале 2021 года Phenelzine снова стал доступен в Австралии в качестве субсидированного лекарства через Программу фармацевтических льгот .
Показания
Phenelzine используется главным образом в лечении от основных депрессивного расстройства (MDD). Пациенты с депрессивной симптоматикой, характеризуемой как «атипичная», «неэндогенная» и / или «невротическая», особенно хорошо реагируют на фенелзин. Лекарство также полезно для пациентов, которые не реагируют положительно на лечение депрессии первого и второго ряда или являются « устойчивыми к лечению ». Помимо признанного лечения большого депрессивного расстройства, фенелзин эффективен при лечении дистимии , биполярной депрессии (БД), панического расстройства (БП), социального тревожного расстройства , булимии , посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) и обсессивно-компульсивного расстройства. расстройство (ОКР). Phenelzine показал себя многообещающим в клинических испытаниях фазы II, начавшихся в марте 2020 года, при лечении рака простаты .
Фармакология
Фармакодинамика
Phenelzine является неселективным и необратимым ингибитором от фермента моноаминоксидазы (МАО). Он ингибирует обе соответствующие изоформы MAO, MAO-A и MAO-B и делает это почти одинаково, с небольшим предпочтением первой. Ингибируя МАО, фенелзин предотвращает распад нейромедиаторов моноаминов серотонина , мелатонина , норадреналина , адреналина и дофамина , а также нейромодуляторов следовых аминов, таких как фенэтиламин , тирамин , октопамин и триптамин . Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций этих нейрохимических веществ и, следовательно, к изменению нейрохимии и нейротрансмиссии . Считается, что это действие является основным медиатором терапевтических преимуществ фенелзина .
Фенелзин и его метаболиты также в меньшей степени ингибируют, по крайней мере, два других фермента, из которых аланинтрансаминаза (ALA-T) и трансаминаза γ-аминомасляной кислоты (GABA-T), последняя из которых не вызывается самим фенелзином. но с помощью метаболита фенелзина фенилэтилиденгидразина (PEH). Ингибируя АЛК-Т и ГАМК-Т, фенелзин вызывает повышение уровней аланина и ГАМК в мозге и организме. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих и очень важен для нормального подавления тревоги, стресса и депрессии. Действие фенелзина по увеличению концентрации ГАМК может в значительной степени способствовать его антидепрессивным и особенно анксиолитическим / антипаническим свойствам, последнее из которых считается более эффективным по сравнению с другими антидепрессантами. Что касается ингибирования ALA-T, хотя последствия отключения этого фермента в настоящее время недостаточно изучены, есть некоторые данные, позволяющие предположить, что именно это действие гидразинов (включая фенелзин) может быть причиной случайных случаев гепатита и заболевания печени. неудача .
Также было показано, что фенелзин метаболизируется до фенэтиламина (PEA). ПЭА действует как высвобождающий агент норадреналина и дофамина, и это происходит так же, как и амфетамин (очень похожий по структуре), поглощаясь пузырьками, вытесняя и вызывая высвобождение этих моноаминов (хотя и с заметно различающейся фармакокинетикой, такой как как гораздо меньшая продолжительность действия). Хотя это действительно тот же механизм, с которым связаны некоторые (но не все) эффекты амфетамина, это не так уж и необычно для фенэтиламинов в целом, многие из которых не обладают психоактивными свойствами, сопоставимыми с амфетамином. Амфетамин отличается тем, что он с высокой аффинностью связывается с насосами обратного захвата дофамина, норэпинефрина и серотонина, которые фенэтиламин и родственные им молекулы могут также в некоторой степени, но с гораздо меньшей эффективностью, так что в сравнении с ними она практически незначительна. И часто слишком быстро метаболизируется или не обладает растворимостью, чтобы оказывать психостимулирующее действие на людей. Утверждения о том, что фенэтиламин оказывает сравнимое или примерно схожее действие с психостимуляторами, такими как амфетамин, при введении неверно истолковываются. Фенэтиламин не имеет очевидных, легко различимых, надежно индуцированных эффектов при введении человеку. Повышение уровня Phenelzine может в некоторой степени способствовать его общим антидепрессивным эффектам. Кроме того, фенэтиламин является субстратом для MAO-B, и было показано, что лечение MAOI, ингибирующими MAO-B, такими как фенелзин, постоянно и значительно повышает его концентрации.
Для достижения терапевтического эффекта Phenelzine обычно требуется от шести до восьми недель лечения и минимальная доза 60 мг / день. Причиной задержки в терапевтический эффект до конца не изучен, но это , как полагают, из - за многих факторов, в том числе достижения устойчивого состояния уровней ингибирования МАО и в результате адаптации в средних уровней нейротрансмиттеров, возможность необходимого десенсибилизации из ауторецепторов , который обычно подавляют высвобождение нейротрансмиттеров, таких как серотонин и дофамин, а также активацию ферментов, таких как серотонин-N-ацетилтрансфераза . Обычно терапевтический ответ на ИМАО связан с ингибированием по меньшей мере 80-85% активности моноаминоксидазы.
Фармакокинетика.
Фенелзин вводится перорально в форме сульфата фенелзина и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта . Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 43 минуты, а период полувыведения - 11,6 часа. В отличие от большинства других лекарств, фенелзин необратимо выводит из строя МАО, и, как следствие, он не обязательно должен постоянно присутствовать в крови, чтобы его эффекты были устойчивыми. Из-за этого после прекращения лечения фенелзином его эффекты обычно не проходят до тех пор, пока организм не восполнит запасы ферментов, а этот процесс может занять до 2–3 недель.
Фенелзин метаболизируется в основном в печени, а его метаболиты выводятся с мочой. Окисление - это основной процесс метаболизма, и основными метаболитами являются фенилуксусная кислота и парагидроксифенилуксусная кислота, которые выделяются в виде примерно 73% выведенной дозы фенелзина с мочой в течение 96 часов после приема однократных доз. Ацетилирование до N 2 -ацетилфенелзина является второстепенным путем. Фенелзин может также взаимодействовать с ферментами цитохрома P450, инактивируя эти ферменты за счет образования гемового аддукта. Два других второстепенных метаболита фенелзина, как упоминалось выше, включают фенилэтилиденгидразин и фенэтиламин.
Побочные эффекты
Общие побочные эффекты фенелзина могут включать головокружение , нечеткое зрение , сухость во рту , головную боль , вялость , седативный эффект , сонливость , бессонницу , анорексию , увеличение или уменьшение веса , тошноту и рвоту , диарею , запор , задержку мочи , мидриаз , мышечный тремор , гипертермию , потливость , гипертония или гипотензия , ортостатическая гипотензия , парестезия , гепатит и сексуальная дисфункция (состоящая из потери либидо и аноргазмии ). Редкие побочные эффекты, обычно наблюдаемые только у восприимчивых людей, могут включать гипоманию или манию , психоз и острую печеночную недостаточность , последняя из которых обычно наблюдается только у людей с уже существующим поражением печени , пожилым возрастом , долгосрочными последствиями употребления алкоголя или вирусная инфекция .
Взаимодействия
У MAOI есть определенные диетические ограничения и лекарственные взаимодействия. Количество таких ограничений и взаимодействий намного меньше, чем считалось ранее, и MAOI, как правило, являются безопасными лекарствами при правильном введении. Гипертонический криз, как правило, случается редко при приеме ИМАО, но может быть результатом чрезмерного употребления тираминсодержащих продуктов. В результате пациенты, принимающие фенелзин и другие ИМАО, должны избегать избыточного количества определенных продуктов, содержащих тирамин, таких как выдержанные сыры и колбасы . Серотонин синдром может быть результат взаимодействия с некоторыми лекарствами , которые повышают активность серотонина , такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , серотонином высвобождающих агентов , а также серотонин агонистами . Сообщалось о нескольких смертельных случаях из-за серотонинового синдрома , связанного с лекарственным взаимодействием, например, в случае Либби Зайон .
Как и в случае с другими ИМАО, существует опасение относительно фенелзина и использования как местных, так и общих анестетиков . Любой, кто принимает фенелзин, должен сообщить об этом своему стоматологу, прежде чем приступить к стоматологической операции, и хирургу в любых других ситуациях.
Phenelzine также был связан с витамином B 6 дефицита . Было показано, что трансаминазы, такие как ГАМК-трансаминаза, зависят от витамина B 6 и могут участвовать в потенциально связанном процессе, поскольку метаболит фенелзина фенилэтилиденгидразин (PEH) является ингибитором трансаминазы ГАМК. Как фенелзин, так и витамин B 6 становятся неактивными при возникновении этих реакций. По этой причине во время приема фенелзина может быть рекомендовано принимать добавки с витамином B 6 . Пиридоксиновая форма B 6 рекомендуется для добавок, поскольку было показано, что эта форма снижает токсичность гидразина от фенелзина, а пиридоксальная форма , напротив, увеличивает токсичность гидразинов.
История
Синтез фенелзина был впервые описан Эмилем Воточком и Отакаром Лемингером в 1932 году.
Смотрите также
- Фенилэтилиденгидразин
- Гидразин (антидепрессант)
- Изокарбоксазид
- Либби Цион Ло (дело, связанное с фенелзином и петидином )
- Ингибитор моноаминоксидазы
- Транилципромин
использованная литература
внешние ссылки
- «Фенелзин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.