Переносчик серотонина - Serotonin transporter

SLC6A4
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы SLC6A4 , 5-HTT, 5HTT, HTT, OCD1, SERT, SERT1, hSERT, Семейство переносчиков растворенных веществ 6 (переносчик нейротрансмиттеров), член 4, семейство переносчиков растворенных веществ 6, член 4, 5-HTTLPR
Внешние идентификаторы OMIM : 182138 MGI : 96285 HomoloGene : 817 GeneCards : SLC6A4
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_001045

NM_010484

RefSeq (белок)

NP_001036

NP_034614

Расположение (UCSC) Chr 17: 30.19 - 30.24 Мб Chr 11:77 - 77,03 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Переносчик серотонина ( SERT или 5-НТТ ) , также известная как переносчик серотонина натрия-зависимый и растворенное вещество семейство носителей 6 элемента 4 представляет собой белка , который у человека кодируется SLC6A4 геном . SERT - это тип белка- переносчика моноаминов, который переносит серотонин из синаптической щели обратно в пресинаптический нейрон.

Этот транспорт серотонина белком SERT прекращает действие серотонина и рециркулирует его натрий-зависимым образом. Этот белок является мишенью многих антидепрессантов из классов СИОЗС и трициклических антидепрессантов . Он является членом семейства симпортеров натрий-нейромедиатора . Было показано, что полиморфизм длины повтора в промоторе этого гена влияет на скорость поглощения серотонина и может играть роль в синдроме внезапной детской смерти , агрессивном поведении у пациентов с болезнью Альцгеймера, посттравматическом стрессовом расстройстве и предрасположенности к депрессии у людей, страдающих болезнью Альцгеймера. эмоциональная травма.

Механизм действия

Переносчики обратного захвата серотонина зависят как от концентрации иона калия в цитоплазме, так и от концентрации ионов натрия и хлорида во внеклеточной жидкости. Для правильного функционирования транспортеру серотонина необходим мембранный потенциал, создаваемый натрий-калиевой аденозинтрифосфатазой .

Переносчик серотонина сначала связывает ион натрия, затем серотонин , а затем ион хлорида, таким образом, благодаря мембранному потенциалу, он может перевернуться внутри клетки, освобождая все элементы, ранее связанные. Сразу после высвобождения серотонина в цитоплазму ион калия связывается с переносчиком, который теперь может возвращаться назад, возвращаясь в свое активное состояние.

Функция

Переносчик серотонина удаляет серотонин из синаптической щели обратно в синаптические бутоны . Таким образом, он прекращает действие серотонина и одновременно делает возможным его повторное использование пресинаптическим нейроном .

Нейроны общаются с помощью химических посредников, таких как серотонин, между клетками. Белка переносчика , путем рециркуляции серотонина, регулирует его концентрацию в зазоре, или синапс , и , таким образом , его воздействие на приемном нейрона рецепторов .

Медицинские исследования показали, что изменения в метаболизме переносчика серотонина, по-видимому, связаны со многими различными явлениями, включая алкоголизм , клиническую депрессию , обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), романтическую любовь , гипертонию и общую социальную фобию .

Переносчик серотонина также присутствует в тромбоцитах ; там серотонин действует как сосудосуживающее вещество. Он также служит сигнальной молекулой для индукции агрегации тромбоцитов.

Фармакология

В 1995 и 1996 годах европейские ученые идентифицировали полиморфизм 5-HTTLPR , переносчика серотонина в гене SLC6A4 . В декабре 1996 года группа исследователей во главе с Д.А. Коллиером из Института психиатрии, психологии и нейробиологии опубликовала в « Молекулярной психиатрии» свои выводы о том , что « 5-HTTLPR- зависимые вариации функциональной экспрессии 5-HTT являются потенциальным фактором генетической предрасположенности. при аффективных расстройствах ".

SERT проходит через плазматическую мембрану 12 раз. Он принадлежит к семейству моноаминовых транспортеров NE, DA, SERT. Транспортеры - важные места для агентов, которые лечат психические расстройства . Лекарства, снижающие связывание серотонина с переносчиками ( ингибиторы обратного захвата серотонина или SRI), используются для лечения психических расстройств. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) флуоксетины и трициклический антидепрессант (ТС) кломипрамин являются примерами ингибиторов обратного захвата серотонина (ИЗС).

После выяснения структур гомологичного бактериального переносчика LeuT, сокристаллизовавшегося с трициклическими антидепрессантами в преддверии, ведущей из внеклеточного пространства к центральному сайту субстрата, был сделан вывод, что этот сайт связывания также представляет собой сайт связывания, релевантный для связывания антидепрессанта в SERT. Однако исследования SERT показали, что трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина связываются с центральным сайтом связывания, перекрывающим сайт связывания субстрата. Дрозофилы переносчик дофамина, который отображает фармакологию похожа на SERT, кристаллизуют с трициклическими антидепрессантами и подтвердил ранее вывод о том , что сайт связывания субстрата также является антидепрессант сайт связывания.

12а
4b

Лиганды

  • DASB
  • соединение 4b: K i = 17 пМ; 710-кратная и 11100-кратная избирательность по DAT и NET
  • соединение (+) - 12a: K i = 180 пМ при hSERT; > 1000-кратная селективность по hDAT, hNET, 5-HT 1A и 5-HT 6 . Изостеры
  • 3- цис - (3-аминоциклопентил) индол 8a: K i = 220 пМ
  • аллостерический модулятор: 3'-Метокси-8-метил-спиро {8-азабицикло [3.2.1] октан-3,5 '(4'H) -изоксазол} (соединение 7a)
  • аллостерическая модулятор: р -Trifluoromethyl- меткатинон

Генетика

Slc6a4 экспрессируется в срединном и дорсальном шве среднего мозга мышей на 56-й день в постнатальном периоде . Атласы мозга Аллена

Ген , который кодирует переносчик серотонина, называется растворенное вещество - носитель семейства 6 (нейротрансмиттер транспортер, серотонина), элемент 4 (SLC6A4 см растворенное вещество - носитель семейства ). У человека ген находится на 17 хромосоме в месте 17q11.1 – q12.

Мутации, связанные с геном, могут привести к изменениям в функции переносчика серотонина, и эксперименты на мышах выявили более 50 различных фенотипических изменений в результате генетической изменчивости. Эти фенотипические изменения могут, например, выражаться в повышенной тревожности и дисфункции кишечника . Некоторые из генетических вариаций человека, связанных с этим геном:

Изменение длины в 5-HTTLPR

Согласно статье 1996 года в The Journal of Neurochemistry , промоторная область гена SLC6A4 содержит полиморфизм с «короткими» и «длинными» повторами в области: 5-HTT-связанная полиморфная область ( 5-HTTLPR или SERTPR ). Короткий вариант имеет 14 повторов последовательности, а длинный - 16 повторов. Во второй статье 1996 года говорилось, что короткие вариации приводят к меньшей транскрипции SLC6A4, и было обнаружено, что они могут частично объяснять связанные с тревогой личностные черты . Этот полиморфизм широко исследовался в более чем 300 научных исследованиях (по состоянию на 2006 г.). Полиморфизм 5-HTTLPR может быть дополнительно подразделен: одно исследование, опубликованное в 2000 году, обнаружило 14 аллельных вариантов (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 и 22) в группе из примерно 200 японцев и кавказцев .

Помимо изменения экспрессии белка SERT и концентрации внеклеточного серотонина в головном мозге, изменение 5-HTTLPR связано с изменениями в структуре мозга. В одном исследовании 2005 года было обнаружено меньше серого вещества в перигенной передней поясной коре и миндалине у носителей короткого аллеля полиморфизма 5-HTTLPR по сравнению с субъектами с длинным / длинным генотипом.

Напротив, метаанализ 2008 года не обнаружил значимой общей связи между полиморфизмом 5-HTTLPR и аутизмом. Предполагаемое взаимодействие гена и окружающей среды между коротким / коротким аллелем 5-HTTLPR и жизненным стрессом как предиктором большой депрессии постигла аналогичная судьба: после влиятельного первоначального отчета в 2003 г. были получены смешанные результаты в репликации в 2008 г. и в 2009 г. метаанализ был отрицательным. См. 5-HTTLPR для получения дополнительной информации.

rs25532

rs25532 - это SNP (C> T), близкий к сайту 5-HTTLPR. Он был исследован в связи с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР).

I425V

I425V - редкая мутация девятого экзона. В 2003 году исследователи из Японии и США сообщили, что они обнаружили эту генетическую вариацию в неродственных семьях с ОКР и обнаружили, что она приводит к нарушению функции и регуляции переносчика. Второй вариант того же гена у некоторых пациентов с этой мутацией предполагает генетический «двойной удар», приводящий к более сильным биохимическим эффектам и более серьезным симптомам.

VNTR в STin2

Другой некодирующий полиморфизм - это VNTR во втором интроне ( STin2 ). В исследовании 2005 года было обнаружено три аллеля : 9, 10 и 12 повторов. Мета-анализ обнаружил , что 12 повтор аллель полиморфизма VNTR STin2 имел некоторые незначительные (с отношением шансов 1,24), но статистически значимым, ассоциации с шизофренией . Мета-анализ 2008 года не обнаружил значимой общей связи между полиморфизмом STin2 VNTR и аутизмом . Кроме того, метаанализ аффективных расстройств , большого депрессивного расстройства и биполярного расстройства в 2003 году обнаружил незначительную связь с полиморфизмом интрона 2 VNTR, но результаты метаанализа зависели от большого эффекта от одного отдельного исследования.

Полиморфизм также был связан с личностными чертами: в российском исследовании 2008 года было обнаружено, что люди с аллелем STin2.10 имеют более низкие показатели невротизма, как измерено с помощью опросника личности Айзенка .

Нейровизуализация

Распределение переносчика серотонина в головном мозге можно отобразить с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием радиолигандов, называемых DASB и DAPP; о первых таких исследованиях человеческого мозга сообщалось в 2000 году. DASB и DAPP - не единственные радиолиганды для переносчика серотонина. Существует множество других, наиболее популярным из которых, вероятно, является радиолиганд β-CIT с изотопом йода-123, который используется для сканирования мозга с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), согласно статье 1993 года в Journal of Neural Transmission . Радиолиганды использовались в 2006 году для изучения того , связаны ли такие переменные, как возраст, пол или генотип , с дифференциальным связыванием переносчиков серотонина. В 2007 году было обнаружено, что здоровые субъекты с высоким уровнем невротизма - черта личности из Пересмотренного перечня личностей NEO - имеют больше связывания переносчика серотонина в таламусе .

Нейровизуализация и генетика

Исследования переносчика серотонина сочетали методы нейровизуализации и генетики, например, исследование морфометрии на основе вокселей показало, что у носителей короткого аллеля полиморфизма 5-HTTLPR меньше серого вещества в перигенной передней поясной коре и миндалине у носителей короткого аллеля полиморфизма 5-HTTLPR по сравнению с субъектами с длинным / длинным генотипом. .

использованная литература