Селективный ингибитор обратного захвата серотонина - Selective serotonin reuptake inhibitor

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина
Класс препарата
Серотонин-2D-skeletal.svg
Серотонин , нейромедиатор, который участвует в механизме действия СИОЗС.
Идентификаторы класса
Синонимы Серотонин-специфические ингибиторы обратного захвата, серотонинергические антидепрессанты
Использовать Большое депрессивное расстройство , тревожные расстройства
Код УВД N06AB
Биологическая мишень Переносчик серотонина
Клинические данные
Drugs.com Классы наркотиков
Потребительские отчеты Лучшая покупка лекарств
внешние ссылки
MeSH D017367
В Викиданных

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ( СИОЗС ) представляют собой класс препаратов , которые обычно используются в качестве антидепрессантов при лечении большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств и других психологических состояний.

СИОЗС увеличивают внеклеточный уровень нейромедиатора серотонина , ограничивая его реабсорбцию (обратный захват) пресинаптической клеткой . Они обладают различной степенью селективности в отношении других переносчиков моноаминов , при этом чистые СИОЗС обладают сильным сродством к переносчику серотонина и только слабым сродством к переносчикам норэпинефрина и дофамина .

СИОЗС - это наиболее широко назначаемые антидепрессанты во многих странах. Эффективность СИОЗС при легкой или умеренной депрессии оспаривается и может быть перевешена побочными эффектами, особенно у подростков.

Медицинское использование

Основным показанием к применению СИОЗС является большое депрессивное расстройство ; однако их часто назначают при тревожных расстройствах , таких как социальное тревожное расстройство , генерализованное тревожное расстройство , паническое расстройство , обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), расстройства пищевого поведения , хроническая боль и, в некоторых случаях, при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР). . Они также часто используются для лечения расстройства деперсонализации , хотя и с разными результатами.

Депрессия

Антидепрессанты рекомендованы Национальным институтом здравоохранения и медицинского обслуживания Великобритании (NICE) в качестве лечения первой линии тяжелой депрессии и для лечения депрессии легкой и средней степени тяжести, которая сохраняется после консервативных мер, таких как когнитивная терапия . Они не рекомендуют их регулярное использование тем, у кого есть хронические проблемы со здоровьем и легкая депрессия.

Существуют разногласия относительно эффективности СИОЗС при лечении депрессии в зависимости от ее тяжести и продолжительности.

  • Два метаанализа, опубликованные в 2008 г. (Кирш) и 2010 г. (Фурнье), показали, что при легкой и умеренной депрессии эффект СИОЗС невелик или отсутствует по сравнению с плацебо, тогда как при очень тяжелой депрессии эффект СИОЗС находится между «относительно небольшим». и «существенный». Метаанализ 2008 года объединил 35 клинических испытаний, представленных Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) перед лицензированием четырех новых антидепрессантов (включая СИОЗС пароксетин и флуоксетин , антидепрессант нефазодон , не относящийся к СИОЗС , и ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН). венлафаксин ). Авторы объясняют взаимосвязь между степенью тяжести и эффективностью уменьшением эффекта плацебо у пациентов с тяжелой депрессией, а не усилением эффекта лекарства. Некоторые исследователи подвергли сомнению статистическую основу этого исследования, предполагая, что оно недооценивает размер эффекта антидепрессантов.
  • В метаанализе флуоксетина и венлафаксина в 2012 году был сделан вывод о том, что статистически и клинически значимые эффекты лечения наблюдались для каждого препарата по сравнению с плацебо, независимо от исходной тяжести депрессии; некоторые из авторов, однако, раскрыли существенные связи с фармацевтической промышленностью.
  • Систематический обзор 2017 года показал, что «СИОЗС по сравнению с плацебо, по-видимому, имеют статистически значимое влияние на симптомы депрессии, но клиническое значение этих эффектов кажется сомнительным, и все испытания имели высокий риск систематической ошибки. Более того, СИОЗС по сравнению с плацебо значительно увеличивают риск обоих. серьезные и несерьезные побочные эффекты. Наши результаты показывают, что вредные эффекты СИОЗС по сравнению с плацебо при большом депрессивном расстройстве, по-видимому, перевешивают любые потенциально небольшие положительные эффекты ». Фредрик Иеронимус и др. критиковали обзор как неточный и вводящий в заблуждение, но они также раскрыли множественные связи с фармацевтической промышленностью.

В 2018 году систематический обзор и сетевой метаанализ, сравнивающий эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта, показали, что эсциталопрам является одним из самых эффективных.

У детей есть опасения по поводу качества доказательств значимости наблюдаемых преимуществ. Если используется лекарство, флуоксетин оказывается первой линией.

Социальное тревожное расстройство

Некоторые СИОЗС эффективны при социальном тревожном расстройстве, хотя их влияние на симптомы не всегда устойчиво, и их использование иногда отвергается в пользу психологической терапии. Пароксетин был первым лекарством, одобренным для лечения социального тревожного расстройства, и он считается эффективным при этом расстройстве, сертралин и флувоксамин были позже одобрены и для него, эсциталопрам и циталопрам используются не по назначению с приемлемой эффективностью, в то время как флуоксетин считается неприемлемым. эффективен при этом расстройстве.

Пост-травматическое стрессовое растройство

Посттравматическое стрессовое расстройство относительно сложно лечить, и, как правило, лечение не очень эффективно; СИОЗС - не исключение. Они не очень эффективны при этом заболевании, и только два СИОЗС одобрены FDA для этого состояния, пароксетин и сертралин. Пароксетин имеет несколько более высокий ответ и частоту ремиссии при посттравматическом стрессовом стрессе, чем сертралин, но оба они не полностью эффективны для многих пациентов. Флуоксетин используется не по назначению, но с неоднозначными результатами венлафаксин, SNRI, считается в некоторой степени эффективным, хотя и используется не по назначению. Флувоксамин, эсциталопрам и циталопрам плохо протестированы при этом заболевании. На данный момент пароксетин остается наиболее подходящим лекарством от посттравматического стресса, но с ограниченными преимуществами.

Генерализованное тревожное расстройство

СИОЗС рекомендованы Национальным институтом здравоохранения и передового опыта (NICE) для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР), которое не подействовало на консервативные меры, такие как образование и самопомощь. ГТР - это распространенное заболевание, центральной чертой которого является чрезмерное беспокойство по поводу ряда различных событий. Ключевые симптомы включают чрезмерную тревогу по поводу множества событий и проблем, а также трудности с контролем тревожных мыслей, которые сохраняются не менее 6 месяцев.

Антидепрессанты обеспечивают умеренное или умеренное снижение тревожности при ГТР и превосходят плацебо при лечении ГТР. Эффективность разных антидепрессантов схожа.

Обсессивно-компульсивное расстройство

В Канаде СИОЗС являются препаратами первой линии для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) у взрослых . В Великобритании они относятся к лечению первой линии только при умеренных и тяжелых функциональных нарушениях и в качестве лечения второй линии для лиц с легкими нарушениями, хотя по состоянию на начало 2019 года эта рекомендация пересматривается. У детей СИОЗС можно рассматривать как терапию второй линии для лиц с нарушениями средней и тяжелой степени с тщательным мониторингом неблагоприятных психических эффектов. СИОЗС, особенно флувоксамин , который первым был одобрен FDA для лечения ОКР, эффективны в его лечении; у пациентов, получавших СИОЗС, вероятность ответа на лечение примерно в два раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Эффективность была продемонстрирована как в краткосрочных испытаниях лечения продолжительностью от 6 до 24 недель, так и в исследованиях прекращения лечения продолжительностью от 28 до 52 недель.

Паническое расстройство

Пароксетин CR превосходил плацебо по критерию первичного исхода. В 10-недельном рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании эсциталопрам оказался более эффективным, чем плацебо. Флувоксамин , другой СИОЗС, показал положительные результаты. Однако доказательства их эффективности и приемлемости неясны.

Расстройства пищевого поведения

Антидепрессанты рекомендуются в качестве альтернативы или дополнительного первого шага к программам самопомощи при лечении нервной булимии . СИОЗС (в частности, флуоксетин) предпочтительнее других антидепрессантов из-за их приемлемости, переносимости и лучшего уменьшения симптомов в краткосрочных испытаниях. Долгосрочная эффективность остается плохо охарактеризованной.

Подобные рекомендации применимы и к компульсивному перееданию . СИОЗС обеспечивают кратковременное снижение переедания, но не приводят к значительной потере веса.

Клинические испытания показали в основном отрицательные результаты использования СИОЗС для лечения нервной анорексии . Руководства по лечению Национального института здоровья и клинического совершенства не рекомендуют использовать СИОЗС при этом заболевании. Представители Американской психиатрической ассоциации отмечают, что СИОЗС не дают никаких преимуществ в отношении увеличения веса, но могут использоваться для лечения сопутствующей депрессии, тревожности или ОКР.

Восстановление после инсульта

СИОЗС использовались не по назначению при лечении пациентов с инсультом , в том числе с симптомами депрессии и без них. Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований 2019 года обнаружил статистически значимое влияние СИОЗС на зависимость, неврологический дефицит, депрессию и тревогу, но исследования имели высокий риск систематической ошибки. Нет надежных доказательств того, что они регулярно используются для восстановления после инсульта. Риск тромбоза снижается, поскольку СИОЗС ограничивают доступность серотонина для тромбоцитов, поэтому такие преимущества, как восстановление после инсульта, от снижения свертываемости крови при приеме СИОЗС повышаются.

Преждевременная эякуляция

СИОЗС эффективны для лечения преждевременной эякуляции. Постоянный ежедневный прием СИОЗС более эффективен, чем их прием перед половым актом. Повышенная эффективность лечения при ежедневном приеме СИОЗС согласуется с клиническими наблюдениями о том, что терапевтические эффекты СИОЗС обычно проявляются через несколько недель. Сексуальная дисфункция, варьирующаяся от снижения либидо до аноргазмии , обычно считается серьезным неприятным побочным эффектом, который может привести к несоблюдению режима приема у пациентов, получающих СИОЗС. Однако для страдающих преждевременной эякуляцией этот же побочный эффект становится желаемым .

Другое использование

Было обнаружено, что такие СИОЗС, как сертралин, эффективны в уменьшении гнева .

Побочные эффекты

Побочные эффекты различаются между отдельными препаратами этого класса и могут включать:

Сексуальная дисфункция

СИОЗС могут вызывать различные типы сексуальной дисфункции, такие как аноргазмия , эректильная дисфункция , снижение либидо , онемение гениталий и сексуальная ангедония (оргазм без удовольствия). При приеме СИОЗС часто возникают сексуальные проблемы. В то время как первоначальные испытания показали побочные эффекты у 5-15% пользователей (на основе спонтанных сообщений пользователей), более поздние исследования (основанные на непосредственном опросе пациентов) показали частоту побочных эффектов от 36% до 98%. Плохая сексуальная функция также является одной из наиболее частых причин прекращения приема лекарств.

В некоторых случаях симптомы сексуальной дисфункции могут сохраняться после прекращения приема СИОЗС. Эту комбинацию симптомов иногда называют сексуальной дисфункцией после приема СИОЗС (PSSD). 11 июня 2019 года Комитет по оценке рисков фармаконадзора Европейского агентства по лекарственным средствам пришел к выводу, что существует возможная связь между использованием СИОЗС и стойкой сексуальной дисфункцией после прекращения использования. Комитет пришел к выводу, что следует добавить предупреждение об этом возможном риске на этикетку СИОЗС и ИОЗСН .

Механизм, с помощью которого СИОЗС могут вызывать побочные эффекты сексуального характера, еще недостаточно изучен по состоянию на 2021 год. Диапазон возможных механизмов включает (1) неспецифические неврологические эффекты (например, седативный эффект), которые глобально ухудшают поведение, включая сексуальную функцию; (2) специфические эффекты на системы мозга, опосредующие сексуальную функцию; (3) специфические эффекты на периферические ткани и органы, такие как половой член, которые опосредуют половую функцию; и (4) прямое или косвенное воздействие на гормоны, опосредующие половую функцию. Стратегии лечения включают: при эректильной дисфункции добавление ингибитора ФДЭ5, такого как силденафил ; при снижении либидо возможно добавление или переход на бупропион ; а при общей сексуальной дисфункции - переход на нефазодон .

Некоторые препараты, не относящиеся к СИОЗС, не вызывают побочных эффектов сексуального характера (например, бупропион , миртазапин , тианептин , агомелатин и моклобемид ).

Несколько исследований показали, что СИОЗС могут отрицательно влиять на качество спермы.

Хотя тразодон (антидепрессант с блокадой альфа-адренорецепторов ) является печально известной причиной приапизма , также сообщалось о случаях приапизма при приеме некоторых СИОЗС (например, флуоксетина, циталопрама).

Насилие

Исследователь Дэвид Хили и другие проанализировали имеющиеся данные и пришли к выводу, что СИОЗС усиливают насильственные действия у взрослых и детей как на терапии, так и во время отмены. Эту точку зрения разделяют и некоторые группы активистов-пациентов.

Зрение

Острая узкоугольная глаукома является наиболее распространенным и важным побочным эффектом для глаз при приеме СИОЗС, и его часто неправильно диагностируют.

Сердечный

СИОЗС, по-видимому, не влияют на риск ишемической болезни сердца (ИБС) у тех, кто ранее не диагностировал ИБС. Крупное когортное исследование показало, что существенного увеличения риска сердечных пороков, связанных с использованием СИОЗС в первом триместре беременности, не произошло. В ряде крупных исследований людей без известных ранее существовавших сердечных заболеваний не сообщалось об изменениях на ЭКГ, связанных с использованием СИОЗС. Рекомендуемая максимальная суточная доза циталопрама и эсциталопрама была снижена из-за опасений по поводу удлинения интервала QT . Сообщалось, что при передозировке флуоксетин вызывает синусовую тахикардию , инфаркт миокарда , узловые ритмы и тригеминию . Некоторые авторы предлагают проводить электрокардиографический мониторинг пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих СИОЗС.

Кровотечение

СИОЗС напрямую увеличивают риск аномального кровотечения за счет снижения уровня серотонина тромбоцитов, который необходим для гемостаза, управляемого тромбоцитами. СИОЗС взаимодействуют с антикоагулянтами , такими как варфарин , и антиагрегантами , такими как аспирин . Это включает повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения и послеоперационного кровотечения. Относительный риск внутричерепного кровотечения повышен, но абсолютный риск очень низок. Известно, что СИОЗС вызывают дисфункцию тромбоцитов. Этот риск выше у тех, кто также принимает антикоагулянты, антиагреганты и НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), а также при сосуществовании основных заболеваний, таких как цирроз печени или печеночная недостаточность.

Риск перелома

Данные продольных, поперечных и проспективных когортных исследований предполагают связь между использованием СИОЗС в терапевтических дозах и снижением минеральной плотности костной ткани, а также повышенным риском переломов, взаимосвязь, которая сохраняется даже при адъювантной терапии бисфосфонатами . Однако, поскольку связь между СИОЗС и переломами основана на данных наблюдений, а не на проспективных исследованиях, этот феномен не является однозначно причинным. Также, по-видимому, увеличивается количество падений, вызывающих переломы, при применении СИОЗС, что предполагает необходимость повышенного внимания к риску падений у пожилых пациентов, принимающих это лекарство. У молодых пациентов, принимающих СИОЗС, потери плотности костей не наблюдается.

Бруксизм

Антидепрессанты СИОЗС и СИОЗСН могут вызывать обратимый синдром челюстной боли / спазма челюсти (хотя это нечасто ). Буспирон оказался успешным при лечении бруксизма при сжатии челюстей, вызванном СИОЗС / СИОЗСН.

Синдром отмены

Ингибиторы обратного захвата серотонина не следует резко отменять после продолжительной терапии, и, когда это возможно, их следует постепенно снижать в течение нескольких недель, чтобы свести к минимуму симптомы, связанные с прекращением приема, которые могут включать тошноту, головную боль, головокружение, озноб, ломоту в теле, парестезии, бессонницу и мозговые нарушения . Пароксетин может вызывать симптомы, связанные с прекращением приема, с большей частотой, чем другие СИОЗС, хотя качественно аналогичные эффекты были зарегистрированы для всех СИОЗС. Эффект отмены флуоксетина, по-видимому, меньше, возможно, из-за его длительного периода полувыведения и естественного эффекта постепенного уменьшения дозы, связанного с его медленным выведением из организма. Одна из стратегий минимизации симптомов отмены СИОЗС заключается в переводе пациента на флуоксетин, а затем постепенном снижении дозы и прекращении приема флуоксетина.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром обычно вызывается приемом двух или более серотонинергических препаратов, включая СИОЗС. Серотониновый синдром - это состояние, которое может варьироваться от легкого (наиболее распространенного) до смертельного. Легкие симптомы могут включать учащенное сердцебиение , дрожь, потливость , расширение зрачков , миоклонус (периодические подергивания или подергивания), а также гиперрефлексы . Одновременный прием СИОЗС или селективного ингибитора обратного захвата норадреналина при депрессии с триптаном при мигрени , по-видимому, не увеличивает риск серотонинового синдрома. Прогноз в условиях больницы, как правило, благоприятный, если поставить правильный диагноз. Лечение состоит из прекращения приема любых серотонинергических препаратов, а также поддерживающей терапии для контроля возбуждения и гипертермии , обычно с применением бензодиазепинов .

Риск самоубийства

Дети и подростки

Мета-анализ краткосрочных рандомизированных клинических исследований показал, что использование СИОЗС связано с более высоким риском суицидального поведения у детей и подростков. Например, анализ клинических испытаний , проведенный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2004 году на детях с большим депрессивным расстройством, выявил статистически значимое увеличение риска «возможных суицидальных мыслей и суицидального поведения» примерно на 80%, а также возбуждения и враждебности со стороны около 130%. По данным FDA, повышенный риск суицидальности наблюдается в течение первых одного-двух месяцев лечения. Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) относит повышенный риск к «ранним стадиям лечения». Европейская психиатрическая ассоциация определяет повышенный риск в первые две недели лечения и, основываясь на комбинации эпидемиологических, проспективных когортных, медицинских утверждений и данных рандомизированных клинических исследований, делает вывод о том, что защитный эффект преобладает после этого раннего периода. Кокрановский обзор 2014 года показал, что через шесть-девять месяцев суицидальные мысли оставались выше у детей, получавших антидепрессанты, по сравнению с детьми, получавшими психологическую терапию.

Недавнее сравнение агрессии и враждебности, возникающих во время лечения флуоксетином и плацебо у детей и подростков, показало, что нет существенной разницы между группой флуоксетина и группой плацебо. Есть также свидетельства того, что более высокие показатели назначения СИОЗС связаны с более низким уровнем самоубийств у детей, хотя, поскольку данные корреляционные , истинный характер этой связи неясен.

В 2004 году Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) в Соединенном Королевстве сочло флуоксетин (прозак) единственным антидепрессантом, который предлагал благоприятное соотношение риска и пользы у детей с депрессией, хотя он также был связан с небольшим увеличением риск членовредительства и суицидальных мыслей. Только два СИОЗС разрешены для использования у детей в Великобритании, сертралин (Золофт) и флувоксамин (Лувокс), и только для лечения обсессивно-компульсивного расстройства . Флуоксетин не лицензирован для этого использования.

Взрослые

Неясно, влияют ли СИОЗС на риск суицидного поведения у взрослых.

  • Мета-анализ данных фармацевтических компаний, проведенный в 2005 году, не обнаружил доказательств того, что СИОЗС повышают риск самоубийства; однако нельзя исключать важные защитные или опасные эффекты.
  • Обзор 2005 года показал, что количество попыток суицида увеличивается у тех, кто принимает СИОЗС, по сравнению с плацебо и по сравнению с терапевтическими вмешательствами, отличными от трициклических антидепрессантов . Не было обнаружено различий в риске суицидальных попыток между СИОЗС и трициклическими антидепрессантами.
  • С другой стороны, обзор 2006 года предполагает, что широкое использование антидепрессантов в новую «эру СИОЗС», по-видимому, привело к очень значительному снижению уровня самоубийств в большинстве стран с традиционно высокими исходными уровнями самоубийств. Это снижение особенно заметно для женщин, которые по сравнению с мужчинами больше обращаются за помощью при депрессии. Недавние клинические данные о больших выборках в США также показали защитный эффект антидепрессанта от суицида.
  • Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований 2006 г. показывает, что СИОЗС усиливают суицидальные мысли по сравнению с плацебо. Однако обсервационные исследования показывают, что СИОЗС не увеличивают риск суицида больше, чем старые антидепрессанты. Исследователи заявили, что если СИОЗС увеличивают риск самоубийства у некоторых пациентов, количество дополнительных смертей очень мало, потому что экологические исследования в целом показали, что смертность от самоубийств снизилась (или, по крайней мере, не увеличилась) по мере увеличения использования СИОЗС.
  • Дополнительный метаанализ, проведенный FDA в 2006 году, обнаружил возрастной эффект СИОЗС. Результаты показали, что среди взрослых моложе 25 лет существует более высокий риск суицидального поведения. Для взрослых в возрасте от 25 до 64 лет эффект кажется нейтральным в отношении суицидального поведения, но, возможно, защищает от суицидального поведения у взрослых в возрасте от 25 до 64 лет. Для взрослых старше 64 лет СИОЗС, по-видимому, снижают риск суицидального поведения.
  • В 2016 году исследование подвергло критике последствия включения предупреждения о самоубийстве FDA в рецепт. Авторы обсуждали, что уровень самоубийств может увеличиться также вследствие предупреждения.

Беременность и кормление грудью

Использование СИОЗС во время беременности связано с множеством рисков с разной степенью доказательства причинно-следственной связи. Поскольку депрессия независимо связана с отрицательными исходами беременности, определение степени, в которой наблюдаемая связь между употреблением антидепрессантов и конкретными неблагоприятными исходами отражает причинную связь, в некоторых случаях было трудным. В других случаях связь неблагоприятных исходов с воздействием антидепрессантов кажется довольно ясной.

Использование СИОЗС во время беременности связано с повышенным риском самопроизвольного аборта примерно в 1,7 раза. Использование также связано с преждевременными родами .

Систематический обзор риска серьезных врожденных дефектов у беременных, подвергавшихся воздействию антидепрессантов, обнаружил небольшое увеличение (от 3% до 24%) риска серьезных пороков развития и риска сердечно-сосудистых врожденных дефектов, которые не отличались от беременностей, не подвергавшихся воздействию антидепрессантов. Другие исследования выявили повышенный риск сердечно-сосудистых врожденных дефектов у матерей с депрессией, не проходящих лечение СИОЗС, что указывает на возможность предвзятости установления, например, что обеспокоенные матери могут проводить более агрессивное тестирование своих младенцев. Другое исследование не обнаружило увеличения сердечно-сосудистых врожденных дефектов и увеличения риска серьезных пороков развития на 27% при беременностях, подвергшихся воздействию СИОЗС.

19 июля 2006 г. FDA опубликовало заявление, в котором говорилось, что кормящие матери, принимающие СИОЗС, должны обсуждать лечение со своими врачами. Однако в медицинской литературе по безопасности СИОЗС установлено, что некоторые СИОЗС, такие как сертралин и пароксетин, считаются безопасными для грудного вскармливания.

Неонатальный абстинентный синдром

Несколько исследований документально подтвердили неонатальный абстинентный синдром , синдром неврологических, желудочно-кишечных, вегетативных, эндокринных и / или респираторных симптомов у значительного меньшинства младенцев с внутриутробным воздействием. Эти синдромы непродолжительны, но доступных долгосрочных данных недостаточно, чтобы определить, есть ли долгосрочные эффекты.

Стойкая легочная гипертензия

Стойкая легочная гипертензия (PPHN) - серьезное и опасное для жизни, но очень редкое заболевание легких, которое возникает вскоре после рождения новорожденного. Новорожденные дети с PPHN имеют высокое давление в кровеносных сосудах легких и не могут получать достаточное количество кислорода в кровоток. Приблизительно у 1-2 младенцев на 1000 новорожденных в США развивается PPHN вскоре после рождения, и часто они нуждаются в интенсивной медицинской помощи . Это связано с примерно 25% -ным риском значительных долговременных неврологических нарушений. Мета-анализ 2014 года не выявил повышенного риска стойкой легочной гипертензии, связанного с воздействием СИОЗС на ранних сроках беременности, и небольшого увеличения риска, связанного с воздействием на поздних сроках беременности; «По оценкам, от 286 до 351 женщина нуждаются в лечении СИОЗС на поздних сроках беременности, чтобы в среднем у новорожденного был один дополнительный случай стойкой легочной гипертензии». В обзоре, опубликованном в 2012 году, были сделаны выводы, очень похожие на выводы исследования 2014 года.

Психоневрологические эффекты у потомства

Согласно обзору 2015 года, имеющиеся данные показали, что «существует некоторый сигнал, свидетельствующий о том, что антенатальное воздействие СИОЗС может увеличить риск РАС ( расстройства аутистического спектра )», даже несмотря на то, что большое когортное исследование, опубликованное в 2013 году, и когортное исследование с использованием данных из национального реестра Финляндии между 1996 и 2010 годами и опубликованными в 2016 году, не было обнаружено значительной связи между использованием СИОЗС и аутизмом у потомства. Исследование, проведенное в Финляндии в 2016 году, также не обнаружило связи с СДВГ , но обнаружило связь с повышенным уровнем диагностики депрессии в раннем подростковом возрасте.

Передозировка

СИОЗС кажутся более безопасными при передозировке по сравнению с традиционными антидепрессантами, такими как трициклические антидепрессанты. Эта относительная безопасность подтверждается как сериями случаев, так и исследованиями смертности по количеству выписанных рецептов. Однако сообщения о случаях отравления СИОЗС показали, что может иметь место серьезная токсичность и сообщаться о смерти после массивного однократного приема внутрь, хотя это чрезвычайно редко по сравнению с трициклическими антидепрессантами.

Из-за широкого терапевтического индекса СИОЗС у большинства пациентов после умеренной передозировки симптомы будут легкими или отсутствовать. Наиболее частым серьезным эффектом после передозировки СИОЗС является серотониновый синдром ; Токсичность серотонина обычно связана с очень высокими передозировками или приемом нескольких препаратов. Другие зарегистрированные значительные эффекты включают кому , судороги и сердечную токсичность .

Биполярный переключатель

У взрослых и детей, страдающих биполярным расстройством , СИОЗС могут вызывать биполярный переход от депрессии к гипомании / мании . При приеме со стабилизаторами настроения риск перехода не увеличивается, однако при приеме СИОЗС в качестве монотерапии риск перехода может быть в два или три раза выше среднего. Изменения часто нелегко обнаружить и требуют наблюдения со стороны семейных специалистов и специалистов в области психического здоровья. Это переключение может произойти даже при отсутствии предшествующих (гипо) маниакальных эпизодов и, следовательно, не может быть предвидено психиатром.

Взаимодействия

Следующие препараты могут вызвать серотониновый синдром у людей, принимающих СИОЗС:

Обезболивающие из семейства НПВП могут влиять на эффективность СИОЗС и снижать их эффективность, а также могут усугублять повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений, вызванных применением СИОЗС. НПВП включают:

Существует ряд потенциальных фармакокинетических взаимодействий между отдельными СИОЗС и другими лекарствами. Большинство из них возникает из-за того, что каждый СИОЗС обладает способностью ингибировать определенные цитохромы P450 .

Название препарата CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 CYP2B6
Циталопрам + 0 0 + 0 0
Эсциталопрам 0 0 0 + 0 0
Флуоксетин + ++ + / ++ +++ + +
Флувоксамин +++ ++ +++ + + +
Пароксетин + + + +++ + +++
Сертралин + + + / ++ + + +

Обозначения:
0 - нет ингибирования
+ - слабое ингибирование
++ - умеренное ингибирование
+++ - сильное ингибирование

Фермент CYP2D6 полностью отвечает за метаболизм гидрокодона , кодеина и дигидрокодеина до их активных метаболитов ( гидроморфона , морфина и дигидроморфина соответственно), которые, в свою очередь, подвергаются глюкуронизации во второй фазе . Эти опиоиды (и в меньшей степени оксикодон , трамадол и метадон ) обладают потенциалом взаимодействия с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Одновременный прием некоторых СИОЗС ( пароксетина и флуоксетина ) с кодеином может снизить плазменную концентрацию активного метаболита морфина, что может привести к снижению анальгетической эффективности.

Другое важное взаимодействие некоторых СИОЗС включает пароксетин, мощный ингибитор CYP2D6, и тамоксифен, средство, обычно используемое для лечения и профилактики рака груди. Тамоксифен является пролекарством, которое метаболизируется ферментной системой цитохрома P450 печени, особенно CYP2D6, до его активных метаболитов. Одновременный прием пароксетина и тамоксифена женщинами с раком груди связан с более высоким риском смерти, до 91 процента у женщин, которые использовали его дольше всего.

Список СИОЗС

Проданный

Ингибиторы переносчиков нейротрансмиттеров
  Ингибиторы переносчика серотонина

Антидепрессанты

Другие

Структуры

Снято с производства

Антидепрессанты

Никогда не продавался

Антидепрессанты

Сопутствующие препараты

Несмотря на то, как описано SNRIs , дулоксетина (Cymbalta), венлафаксин (Effexor), и Desvenlafaxine (Pristiq), на самом деле относительно селективным в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина (ИЗС). Они примерно в 10 раз селективны в отношении ингибирования обратного захвата серотонина по сравнению с обратным захватом норадреналина. Коэффициенты селективности составляют приблизительно 1:30 для венлафаксина, 1:10 для дулоксетина и 1:14 для десвенлафаксина. При низких дозах эти СИОЗСНО действуют в основном как СИОЗС; только в более высоких дозах они заметно ингибируют обратный захват норадреналина. Милнаципран (Иксел, Савелла) и его стереоизомер левомилнаципран (Фетцима) являются единственными широко продаваемыми ИОЗСН, которые в одинаковой степени ингибируют серотонин и норадреналин, оба с соотношением, близким к 1: 1.

Vilazodone (Viibryd) и vortioxetine (Trintellix) является ИЗСОМ , которые также выступают в качестве модуляторов на рецепторы серотонина и описаны , как серотонин модуляторы и стимуляторы (SMS). Vilazodone представляет собой 5-НТ рецептора частичным агонистом , а vortioxetine представляет собой 5-НТ агонист рецептора и 5-НТ 3 и 5-НТ 7 рецепторов антагонист . Литоксетин (SL 81-0385) и любазодон (YM-992, YM-35995) - аналогичные препараты, которые никогда не продавались. Они являются SRI, и литоксетин также является антагонистом рецептора 5-HT 3, в то время как любазодон также является антагонистом рецептора 5-HT 2A .

Механизм действия

Ингибирование обратного захвата серотонина

В мозгу сообщения передаются от нервной клетки к другой через химический синапс , небольшой промежуток между клетками. Пресинаптическая клетка , которая передает информационные выпуски нейротрансмиттеров , включая серотонин в этот промежуток. Затем нейротрансмиттеры распознаются рецепторами на поверхности постсинаптической клетки-реципиента, которая при этой стимуляции, в свою очередь, передает сигнал. При этом теряется около 10% нейромедиаторов; остальные 90% высвобождаются рецепторами и снова поглощаются транспортерами моноаминов в отправляющую пресинаптическую клетку; этот процесс называется обратным захватом .

СИОЗС подавляют обратный захват серотонина. В результате серотонин остается в синаптической щели дольше, чем обычно, и может многократно стимулировать рецепторы клетки-реципиента. В краткосрочной перспективе это приводит к усилению передачи сигналов через синапсы, в которых серотонин служит основным нейромедиатором. При хроническом дозировании повышенная занятость постсинаптических рецепторов серотонина дает сигнал пресинаптическому нейрону синтезировать и выделять меньше серотонина. Уровни серотонина в синапсе падают, а затем снова повышаются, что в конечном итоге приводит к подавлению постсинаптических рецепторов серотонина. Другие косвенные эффекты могут включать повышенный выход норэпинефрина, повышенные уровни нейронального циклического АМФ и повышенные уровни регуляторных факторов, таких как BDNF и CREB . Из-за отсутствия широко принятой всеобъемлющей теории биологии аффективных расстройств не существует общепринятой теории о том, как эти изменения приводят к повышению настроения и снижению тревожности СИОЗС. Любые прямые эффекты СИОЗС ограничиваются их неспособность преодолевать гематоэнцефалический барьер ; их влияние на уровень серотонина в крови, которое проявляется в течение нескольких недель, по-видимому, в значительной степени ответственны за их медленные психиатрические эффекты.

Лиганды сигма-рецепторов

СИОЗС на человеческом SERT и сигма-рецепторах крысы
Медикамент SERT σ 1 σ 2 σ 1 / SERT
Циталопрам 1,16 292–404 Агонист 5 410 252–348
Эсциталопрам 2,5 288 Агонист ND ND
Флуоксетин 0,81 191–240 Агонист 16 100 296–365
Флувоксамин 2.2 17–36 Агонист 8 439 7,7–16,4
Пароксетин 0,13 ≥1 893 ND 22 870 ≥14 562
Сертралин 0,29 32–57 Антагонист 5 297 110–197
Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее
лекарство связывается с участком.

В дополнении к их действиям в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина, некоторый СИОЗС также, по совпадению, лиганды из сигма - рецепторов . Флувоксамин является агонистом из σ 1 рецептор , в то время как сертралин является антагонистом в σ 1 рецептор, и пароксетин не взаимодействуют в значительной степени с σ 1 рецептор. Ни один из СИОЗС не обладает значительным сродством к рецептору σ 2 , а СИОЗС , в отличие от СИОЗС, не взаимодействуют ни с одним из сигма-рецепторов. Флувоксамин, безусловно, обладает самой сильной активностью среди СИОЗС в отношении рецептора σ 1 . В исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в мозге человека наблюдалась высокая степень занятости рецептора σ 1 клиническими дозами флувоксамина . Считается, что агонизм рецептора σ 1 флувоксамином может иметь положительное влияние на познавательные способности . В отличие от флувоксамина, значение рецептора σ 1 в действиях других СИОЗС является неопределенным и сомнительным из-за их очень низкого сродства к рецептору по сравнению с SERT.

Противовоспалительное действие

Роль воспаления и иммунной системы при депрессии широко изучена. Доказательства, подтверждающие эту связь, были продемонстрированы в многочисленных исследованиях за последние десять лет. Общенациональные исследования и метаанализ небольших когортных исследований выявили корреляцию между ранее существовавшими воспалительными состояниями, такими как диабет 1 типа , ревматоидный артрит (РА) или гепатит , и повышенным риском депрессии. Данные также показывают, что использование провоспалительных агентов при лечении таких заболеваний, как меланома, может привести к депрессии. Несколько метааналитических исследований обнаружили повышенные уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов у пациентов с депрессией. Эта ссылка побудила ученых исследовать влияние антидепрессантов на иммунную систему.

Изначально СИОЗС были изобретены с целью повышения уровня доступного серотонина во внеклеточных пространствах. Однако отсроченная реакция между моментом, когда пациенты впервые начинают лечение СИОЗС, и моментом, когда они видят эффекты, заставила ученых поверить в то, что другие молекулы участвуют в эффективности этих препаратов. Чтобы исследовать очевидные противовоспалительные эффекты СИОЗС, Kohler et al. и Więdłocha et al. провели метаанализы, которые показали, что после лечения антидепрессантами уровни цитокинов, связанных с воспалением, снижаются. В большом когортном исследовании, проведенном учеными из Нидерландов, изучалась связь между депрессивными расстройствами, симптомами и антидепрессантами с воспалением. Исследование показало снижение уровня интерлейкина (ИЛ) -6 , цитокина, обладающего провоспалительным действием, у пациентов, принимающих СИОЗС, по сравнению с пациентами, не принимающими лекарства.

Лечение СИОЗС показало снижение выработки воспалительных цитокинов, таких как IL-1β , фактор некроза опухоли (TNF) -α , IL-6 и интерферон (IFN) -γ , что приводит к снижению уровня воспаления и, как следствие, снижению уровень активации иммунного ответа. Было показано, что эти воспалительные цитокины активируют микроглию, которая представляет собой специализированные макрофаги, находящиеся в головном мозге. Макрофаги - это подмножество иммунных клеток, ответственных за защиту хозяина в системе врожденного иммунитета. Макрофаги могут выделять цитокины и другие химические вещества, вызывая воспалительную реакцию. Периферическое воспаление может вызвать воспалительную реакцию микроглии и вызвать нейровоспаление. СИОЗС подавляют выработку провоспалительных цитокинов, что приводит к меньшей активации микроглии и периферических макрофагов. СИОЗС не только подавляют выработку этих провоспалительных цитокинов, но также, как было показано, повышают регуляцию противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10. В совокупности это снижает общий воспалительный иммунный ответ.

Помимо влияния на выработку цитокинов, есть доказательства того, что лечение СИОЗС оказывает влияние на пролиферацию и жизнеспособность клеток иммунной системы, участвующих как в врожденном, так и в адаптивном иммунитете. Данные показывают, что СИОЗС могут подавлять пролиферацию Т-клеток , которые являются важными клетками для адаптивного иммунитета и могут вызывать воспаление. СИОЗС могут также вызывать апоптоз , запрограммированную гибель Т-клеток. Полный механизм противовоспалительного действия СИОЗС полностью не известен. Однако есть свидетельства того, что к этому механизму приложили руку различные пути. Одним из таких возможных механизмов является повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в результате вмешательства в активацию протеинкиназы А (ПКА), цАМФ-зависимого белка. Другие возможные пути включают вмешательство в каналы ионов кальция или индуцирование путей гибели клеток, таких как путь передачи сигналов MAPK и Notch.

Противовоспалительные эффекты СИОЗС побудили исследовать эффективность СИОЗС при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз , РА, воспалительные заболевания кишечника и септический шок . Эти исследования проводились на животных моделях, но показали устойчивые иммунорегулирующие эффекты. Флуоксетин , СИОЗС, также показал эффективность на животных моделях болезни трансплантат против хозяина. СИОЗС также успешно использовались в качестве болеутоляющих у пациентов, проходящих лечение онкологии. Было выдвинуто предположение, что эффективность этого, по крайней мере частично, обусловлена ​​противовоспалительным действием СИОЗС.

Фармакогенетика

Большое количество исследований посвящено использованию генетических маркеров для прогнозирования реакции пациентов на СИОЗС или побочных эффектов, которые вызовут их прекращение, хотя эти тесты еще не готовы для широкого клинического использования.

По сравнению с TCA

СИОЗС описываются как « селективные », потому что они влияют только на насосы обратного захвата, ответственные за серотонин, в отличие от более ранних антидепрессантов, которые также влияют на другие нейротрансмиттеры моноаминов, и, как следствие, СИОЗС имеют меньше побочных эффектов.

По-видимому, нет существенной разницы в эффективности между СИОЗС и трициклическими антидепрессантами , которые были наиболее часто используемым классом антидепрессантов до разработки СИОЗС. Тем не менее, СИОЗС имеют важное преимущество в том, что их токсическая доза высока, и, следовательно, их гораздо труднее использовать в качестве средства для совершения самоубийства . Кроме того, у них меньше побочных эффектов и они менее выражены . Трициклические антидепрессанты также имеют более высокий риск серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, которых нет в СИОЗС.

СИОЗС действуют на сигнальные пути, такие как циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), на постсинаптические нейрональные клетки, что приводит к высвобождению нейротрофического фактора головного мозга (BDNF). BDNF увеличивает рост и выживаемость корковых нейронов и синапсов.

История

Флуоксетин был представлен в 1987 году и стал первым выпускаемым на рынок основным СИОЗС.

Полемика

Исследование, посвященное публикации результатов антидепрессантов, оцененных FDA, пришло к выводу, что те, у которых были положительные результаты, были опубликованы с гораздо большей вероятностью, чем те, у которых были отрицательные результаты. Кроме того, исследование 185 метаанализов антидепрессантов показало, что у 79% из них авторы каким-либо образом связаны с фармацевтическими компаниями, и что они неохотно сообщают об оговорках в отношении антидепрессантов.

Дэвид Хили утверждал, что предупреждающие знаки были доступны в течение многих лет до того, как регулирующие органы начали помещать на этикетках антидепрессантов предупреждения о том, что они могут вызывать суицидальные мысли. Когда были добавлены эти предупреждения, другие утверждали, что доказательства причинения вреда оставались неубедительными, а другие продолжали делать это после добавления предупреждений.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки