Гистаминовый H 3 рецептор -Histamine H3 receptor
Рецепторы гистамина H 3 экспрессируются в центральной нервной системе и, в меньшей степени, в периферической нервной системе , где они действуют как ауторецепторы в пресинаптических гистаминергических нейронах и контролируют обмен гистамина путем ингибирования синтеза и высвобождения гистамина по обратной связи. Также было показано, что рецептор H 3 пресинаптически ингибирует высвобождение ряда других нейротрансмиттеров (т.е. он действует как ингибирующий гетерорецептор), включая, но, вероятно, не ограничиваясь ими, дофамин , ГАМК , ацетилхолин , норадреналин , гистамин и серотонин .
Последовательность гена для рецепторов H 3 проявляет только около 22% и 20% гомологии с рецепторами H 1 и H 2 соответственно.
Гистаминовый H3-рецептор как потенциальная терапевтическая мишень вызывает большой интерес из-за его участия в нейронном механизме, лежащем в основе многих когнитивных расстройств, и особенно его местоположения в центральной нервной системе.
Распределение тканей
- Центральная нервная система
- Периферическая нервная система
- Сердце
- Легкие
- Желудочно-кишечный тракт
- Эндотелиальные клетки
Функция
Как и все гистаминовые рецепторы, рецептор H 3 представляет собой рецептор, связанный с G-белком . Рецептор H 3 связан с G i G-белком , поэтому он приводит к ингибированию образования цАМФ . Кроме того, субъединицы β и γ взаимодействуют с потенциалозависимыми кальциевыми каналами N-типа , чтобы уменьшить приток кальция, опосредованный потенциалом действия, и, следовательно, уменьшить высвобождение нейромедиаторов. Рецепторы H 3 действуют как пресинаптические ауторецепторы на гистамин-содержащих нейронах.
Разнообразная экспрессия рецепторов H 3 в коре и подкорке указывает на их способность модулировать высвобождение большого количества нейромедиаторов.
Считается, что рецепторы H 3 играют роль в контроле насыщения.
Изоформы
У человека существует по крайней мере шесть изоформ H 3 -рецептора , и к настоящему времени открыто более 20 изоформ . У крыс на данный момент идентифицировано шесть подтипов рецепторов H 3 . У мышей также есть три зарегистрированные изоформы. Все эти подтипы имеют тонкие различия в своей фармакологии (и, предположительно, в распределении, основываясь на исследованиях на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ до сих пор неясна.
Фармакология
Агонисты
В настоящее время нет терапевтических продуктов, действующих как селективные агонисты рецепторов H 3 , хотя есть несколько соединений, используемых в качестве инструментов исследования, которые являются достаточно селективными агонистами. Вот несколько примеров:
- ( R ) -α-метилгистамин
- Ципрализант (первоначально оцениваемый как антагонист H 3 , позже обнаруженный как агонист, проявляет функциональную селективность , активируя одни пути, связанные с G-белком, но не другие)
- Имбутамин (также агонист H4)
- Immepip
- Иметит
- Имметридин
- Метимепип
- Проксифан (комплексная функциональная селективность; эффекты частичного агониста на ингибирование цАМФ и активность MAPK, антагонист на высвобождение гистамина и обратный агонист на высвобождение арахидоновой кислоты)
Антагонисты
Это включает:
- A-304121 (без формирования толерантности, безмолвный антагонист)
- A-349 821
- ABT-239
- Бетагистин (также слабый агонист H 1 )
- Буримамид (также слабый антагонист H 2 )
- Ципроксифан
- Клобенпропит (также антагонист H 4 )
- Conessine
- Фаилпроксифан (без формирования толерантности)
- Импентамин
- Йодофенпропит
- Ирдабисант
- Питолизант
- Тиоперамид (также антагонист H 4 )
- VUF-5681 (4- [3- (1H-имидазол-4-ил) пропил] пиперидин)
Лечебный потенциал
H3-рецептор является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для многих (когнитивных) расстройств, которые вызваны гистаминергической дисфункцией H3R, поскольку он связан с центральной нервной системой и ее регуляцией других нейротрансмиттеров. Примерами таких расстройств являются: нарушения сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, Паркинсон, ОКР, СДВГ, АСС и наркозависимость.
Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения нарушений сна . Рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения невропатической боли .
Из-за своей способности модулировать другие нейротрансмиттеры лиганды рецептора H 3 исследуются для лечения множества неврологических состояний, включая ожирение (из-за взаимодействия гистаминовой / орексинергической системы), двигательные расстройства (из -за модуляции рецептора H 3 допамина и т. ГАМК в базальных ганглиях ), шизофрения и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина) и проводятся исследования, чтобы определить, могут ли лиганды рецептора H 3 быть полезными в модуляции бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин).
Есть также свидетельства того, что H3-рецептор играет важную роль в синдроме Туретта . Мышиные модели и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в H3R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело уменьшает симптомы. Взаимодействие между гистамином (H3-рецептор) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важным механизмом, лежащим в основе заболевания.
История
- 1983 Фармакологически идентифицирован рецептор H 3 .
- 1988 обнаружено, что рецептор H 3 опосредует ингибирование высвобождения серотонина в коре головного мозга крысы.
- 1997 H 3 рецепторы, как было показано, модулируют ишемическое высвобождение норэпинефрина у животных.
- 1999 клонирован рецептор H 3
- 2000 H 3 рецепторов называют «новым рубежом ишемии миокарда »
- 2002 H 3 (- / -) мыши (мыши, у которых нет этого рецептора)
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Hill SJ, Ganellin CR, Timmerman H, Schwartz JC, Shankley NP, Young JM, Schunack W., Levi R, Haas HL (сентябрь 1997 г.). «Международный союз фармакологии. XIII. Классификация гистаминовых рецепторов». Фармакологические обзоры . 49 (3): 253–78. PMID 9311023 .
- Малиновская Б., Годлевски Г., Шликер Е. (июнь 1998 г.). «Рецепторы гистамина H3 - общая характеристика и их функция в сердечно-сосудистой системе». Журнал физиологии и фармакологии . 49 (2): 191–211. PMID 9670104 .
- Леурс Р., Хоффманн М., Виланд К., Тиммерман Х. (январь 2000 г.). «Наконец-то клонирован ген рецептора H3». Направления фармакологических наук . 21 (1): 11–2. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (99) 01411-X . PMID 10637648 .
- Леурс Р., Баккер Р.А., Тиммерман Х., де Эш И.Дж. (февраль 2005 г.). «Рецептор гистамина H3: от клонирования гена до препаратов рецептора H3» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (2): 107–20. DOI : 10.1038 / nrd1631 . PMID 15665857 . S2CID 32781560 .
- Esbenshade TA, Fox GB, Cowart MD (апрель 2006 г.). «Антагонисты гистаминовых рецепторов H3: доклинические возможности для лечения ожирения и когнитивных расстройств». Молекулярные вмешательства . 6 (2): 77–88, 59. doi : 10.1124 / mi.6.2.5 . PMID 16565470 .
- Ловенберг Т.В., Роланд Б.Л., Уилсон С.Дж., Цзян X, Пяти Дж., Хувар А., Джексон М.Р., Эрландер М.Г. (июнь 1999 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия человеческого гистаминового рецептора H3». Молекулярная фармакология . 55 (6): 1101–7. DOI : 10,1124 / mol.55.6.1101 . PMID 10347254 .
- Накамура Т., Итадани Х., Хидака Ю., Охта М., Танака К. (декабрь 2000 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового рецептора гистамина человека, HH4R». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 279 (2): 615–20. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.4008 . PMID 11118334 .
- Cogé F, Guénin SP, Audinot V, Renouard-Try A, Beauverger P, Macia C, Ouvry C, Nagel N, Rique H, Boutin JA, Galizzi JP (апрель 2001 г.). «Геномная организация и характеристика вариантов сплайсинга человеческого гистаминового рецептора H3» . Биохимический журнал . 355 (Pt 2): 279–88. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3550279 . PMC 1221737 . PMID 11284713 .
- Серебряный РБ, Пунваси К.С., Сейеди Н., Уилсон С.Дж., Ловенберг Т.В., Леви Р. (январь 2002 г.). «Снижение внутриклеточного кальция опосредует индуцированное гистаминовым H3-рецептором ослабление экзоцитоза норэпинефрина от сердечных симпатических нервных окончаний» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (1): 501–6. Bibcode : 2002PNAS ... 99..501S . DOI : 10.1073 / pnas.012506099 . PMC 117589 . PMID 11752397 .
- Видеманн П., Бениш Х., Ортерс Ф., Брюсс М. (апрель 2002 г.). «Структура гена гистаминового рецептора H3 человека (HRH3) и идентификация встречающихся в природе вариаций». Журнал нейронной передачи . 109 (4): 443–53. DOI : 10.1007 / s007020200036 . PMID 11956964 . S2CID 32434148 .
- Веллендорф П., Гудман М.В., Бурштейн Е.С., Нэш Н.Р., Бранн М.Р., Вайнер Д.М. (июнь 2002 г.). «Молекулярное клонирование и фармакология функционально различных изоформ человеческого гистаминового рецептора H (3)». Нейрофармакология . 42 (7): 929–40. DOI : 10.1016 / S0028-3908 (02) 00041-2 . PMID 12069903 . S2CID 54326678 .
- Лозева В., Туомисто Л., Тарханен Дж., Баттерворт РФ (октябрь 2003 г.). «Повышенные концентрации гистамина и его метаболита, телеметилгистамина и подавление рецепторов гистамина H3 в ткани мозга, взятой на аутопсии у пациентов с циррозом, умерших в печеночной коме» . Журнал гепатологии . 39 (4): 522–7. DOI : 10.1016 / S0168-8278 (03) 00353-2 . PMID 12971961 .
- Липперт У., Артук М., Грюцкау А., Бабина М., Гуль С., Хаазе И., Блашке В., Захманн К., Кносалла М., Миддел П., Крюгер-Красагакис С., Хенц Б.М. (июль 2004 г.). «Тучные клетки кожи человека экспрессируют Н2 и Н4, но не Н3 рецепторы» . Журнал следственной дерматологии . 123 (1): 116–23. DOI : 10.1111 / j.0022-202X.2004.22721.x . PMID 15191551 .
внешние ссылки
- «Рецепторы гистамина: H 3 » . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- H3 + рецепторы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)