Кортизол - Cortisol

Кортизол
Кортизол3.svg
Кортизол-3D-шары.png
Имена
Название ИЮПАК
11β, 17α, 21-тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
Предпочтительное название IUPAC
(1 R , 3a S , 3b S , 9a R , 9b S , 11a S ) -1,10-дигидрокси-1- (гидроксиацетил) -9a, 11a-диметил-1,2,3,3a, 3b, 4, 5,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-тетрадекагидро-7 H -циклопента [ a ] фенантен-7-он
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard 100.000.019 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C21H30O5 / c1-19-7-5-13 (23) 9-12 (19) 3-4-14-15-6-8-21 (26,17 (25) 11-22) 20 ( 15,2) 10-16 (24) 18 (14) 19 / ч 9,14-16,18,22,24,26H, 3-8,10-11H2,1-2H3 / t14-, 15-, 16- , 18 +, 19-, 20-, 21- / м0 / с1
    Ключ: JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N
  • O = C4 \ C = C2 / [C @] ([C @ H] 1 [C @@ H] (O) C [C @@] 3 ([C @@] (O) (C (= O) CO) CC [C @ H] 3 [C @@ H] 1CC2) C) (C) CC4
Характеристики
С 21 Н 30 О 5
Молярная масса 362,460 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Кортизол - это стероидный гормон , относящийся к классу гормонов глюкокортикоидов . При использовании в качестве лекарства он известен как гидрокортизон .

Он вырабатывается у многих животных, главным образом в фасцикулярной зоне коры надпочечников в надпочечнике . Он вырабатывается в других тканях в меньших количествах. Он высвобождается с дневным циклом, и его высвобождение увеличивается в ответ на стресс и низкую концентрацию глюкозы в крови . Она служит для повышения уровня сахара в крови через глюконеогенез , чтобы подавить систему иммунитета , а также помочь в обмене веществ из жира , белка и углеводов . Это также уменьшает образование костей.

Воздействие на здоровье

Метаболический ответ

Метаболизм глюкозы

В целом кортизол стимулирует глюконеогенез (синтез «новой» глюкозы из неуглеводных источников, который происходит в основном в печени , но также при определенных обстоятельствах в почках и тонком кишечнике ). Чистый эффект заключается в повышении концентрации глюкозы в крови, дополнительно дополняемом снижением чувствительности периферической ткани к инсулину , что препятствует тому, чтобы эта ткань забирала глюкозу из крови. Кортизол оказывает разрешающее влияние на действие гормонов, которые увеличивают выработку глюкозы, таких как глюкагон и адреналин .

Кортизол также играет важную, но косвенную роль в гликогенолизе печени и мышц (расщепление гликогена на глюкозо-1-фосфат и глюкозу), который происходит в результате действия глюкагона и адреналина. Кроме того, кортизол способствует активации гликогенфосфорилазы , которая необходима адреналину для воздействия на гликогенолиз.

Как ни парадоксально, кортизол способствует не только глюконеогенезу в печени, но и гликогенезу. Таким образом, кортизол лучше рассматривать как стимулятор обмена глюкозы / гликогена в печени. Это контрастирует с действием кортизола в скелетных мышцах, где гликогенолиз косвенно стимулируется катехоламинами .

Метаболизм белков и липидов

Повышенные уровни кортизола, если они продолжаются, могут привести к протеолизу (расщеплению белков) и истощению мышц. Причина протеолиза заключается в обеспечении соответствующей ткани «строительными блоками» для глюконеогенеза; см. глюкогенные аминокислоты . Влияние кортизола на метаболизм липидов более сложное, поскольку липогенез наблюдается у пациентов с хроническим повышенным уровнем циркулирующих глюкокортикоидов (т. Е. Кортизола), хотя резкое увеличение циркулирующего кортизола способствует липолизу . Обычное объяснение этого очевидного несоответствия состоит в том, что повышенная концентрация глюкозы в крови (за счет действия кортизола) будет стимулировать высвобождение инсулина . Инсулин стимулирует липогенез, поэтому это косвенное следствие повышенной концентрации кортизола в крови, но это будет происходить только в течение более длительного периода времени.

Иммунная реакция

Кортизол предотвращает выброс в организм веществ, вызывающих воспаление . Он используется для лечения состояний, вызванных повышенной активностью опосредованного В-клетками ответа антител. Примеры включают воспалительные и ревматоидные заболевания, а также аллергии . Гидрокортизон низкой активности, доступный в некоторых странах без рецепта, используется для лечения кожных проблем, таких как сыпь и экзема .

Кортизол подавляет выработку интерлейкина 12 (IL-12), интерферона гамма (IFN-гамма), IFN-альфа и фактора некроза опухоли альфа (TNF-альфа) антигенпрезентирующими клетками (APC) и Т-хелперами (Th1-клетки) , но активирует интерлейкин 4 , интерлейкин 10 и интерлейкин 13 клетками Th2. Это приводит к сдвигу в сторону иммунного ответа Th2, а не к общей иммуносупрессии. Активация стрессовой системы (и, как следствие, увеличение кортизола и сдвига Th2), наблюдаемая во время инфекции, считается защитным механизмом, который предотвращает чрезмерную активацию воспалительной реакции.

Кортизол может ослабить активность иммунной системы . Это предотвращает пролиферацию Т-клеток путем оказания на интерлейкин-2 производитель Т-клетки не реагируют на интерлейкина-1 , а не в состоянии производить фактор роста Т-клеток IL-2. Кортизол подавляет экспрессию рецептора IL2 IL-2R на поверхности Т-хелперных клеток, что необходимо для индукции «клеточного» иммунного ответа Th1, тем самым способствуя сдвигу в сторону доминирования Th2 и высвобождению перечисленных выше цитокинов, что приводит к при преобладании Th2 и способствует «гуморальному» иммунному ответу антител, опосредованному В-клетками). Кортизол также оказывает негативное влияние на IL-1.

Хотя ИЛ-1 полезен в борьбе с некоторыми заболеваниями, эндотоксические бактерии получили преимущество, заставляя гипоталамус повышать уровень кортизола (вызывая секрецию высвобождающего кортикотропин гормона , тем самым противодействуя ИЛ-1). На клетки-супрессоры не влияет фактор, изменяющий ответ глюкостероидов, поэтому эффективная уставка для иммунных клеток может быть даже выше, чем уставка для физиологических процессов (отражающая перераспределение лейкоцитов в лимфатические узлы , костный мозг и кожу ). Быстрое введение кортикостерона (эндогенного агониста рецепторов I и II типа) или RU28362 (специфического агониста рецепторов II типа) адреналэктомированным животным вызывало изменения в распределении лейкоцитов. На естественные клетки-киллеры влияет кортизол.

Кортизол стимулирует многие ферменты меди (часто до 50% от их общего потенциала), включая лизилоксидазу , фермент, связывающий коллаген и эластин . Особенно ценным для иммунного ответа является стимуляция кортизолом супероксиддисмутазы , поскольку этот фермент меди почти наверняка используется организмом, чтобы позволить супероксидам отравлять бактерии.

Прочие эффекты

Метаболизм

Глюкоза

Кортизол противодействует инсулину , способствует гипергликемии , стимулируя глюконеогенез, и подавляет периферическое использование глюкозы ( инсулинорезистентность ), уменьшая транслокацию переносчиков глюкозы (особенно GLUT4 ) к клеточной мембране. Кортизол также увеличивает синтез гликогена (гликогенез) в печени, сохраняя глюкозу в легко доступной форме. Разрешающий эффект кортизола на действие инсулина на гликогенез печени наблюдается в культуре гепатоцитов в лабораторных условиях, хотя механизм этого неизвестен.

Кость и коллаген

Кортизол снижает костеобразование, способствуя долгосрочному развитию остеопороза (прогрессирующего заболевания костей). Механизм позади этого состоит в два раза: кортизол стимулирует выработку RANKL с помощью остеобластов , который стимулирует, считали связываются с RANK рецепторов, активность остеокластов - клеток , ответственных за резорбцию кальция из кости - а также ингибирует продукцию Остеопротегерин (OPG) , который действует как рецептор-ловушка и захватывает некоторое количество RANKL, прежде чем он сможет активировать остеокласты через RANK. Другими словами, когда RANKL связывается с OPG, ответа не происходит, в отличие от связывания с RANK, которое приводит к активации остеокластов.

Он переносит калий из клеток в обмен на такое же количество ионов натрия (см. Выше). Это может привести к гиперкалиемии от метаболического шока от хирургического вмешательства. Кортизол также снижает всасывание кальция в кишечнике. Кортизол подавляет синтез коллагена .

Аминокислота

Кортизол увеличивает количество свободных аминокислот в сыворотке за счет ингибирования образования коллагена, уменьшения поглощения аминокислот мышцами и ингибирования синтеза белка. Кортизол (как оптикортинол) может обратно ингибировать клетки-предшественники IgA в кишечнике телят. Кортизол также подавляет IgA в сыворотке, как и IgM ; однако не показано, что он ингибирует IgE .

Электролитный баланс

Кортизол снижает скорость клубочковой фильтрации и поток почечной плазмы из почек, тем самым увеличивая выведение фосфатов, а также увеличивая задержку натрия и воды и выведение калия, воздействуя на минералокортикоидные рецепторы (кортизол может метаболизироваться в кортизон, который действует на рецептор, имитируя эффект из альдостерона ). Он также увеличивает всасывание натрия и воды и выведение калия в кишечнике.

Натрий

Кортизол способствует всасыванию натрия в тонком кишечнике млекопитающих. Однако истощение запасов натрия не влияет на уровень кортизола, поэтому кортизол нельзя использовать для регулирования уровня натрия в сыворотке. Первоначальной целью кортизола мог быть транспорт натрия. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что пресноводные рыбы используют кортизол для стимуляции поступления натрия внутрь, в то время как морские рыбы имеют основанную на кортизоле систему для удаления избыточного натрия.

Калий

Нагрузка натрия увеличивает интенсивное выведение калия кортизолом. Кортикостерон в этом случае сопоставим с кортизолом. Чтобы калий вышел из клетки, кортизол перемещает в клетку такое же количество ионов натрия. Это должно значительно упростить регулирование pH (в отличие от нормальной ситуации дефицита калия, в которой два иона натрия перемещаются на каждые три уходящих иона калия - что ближе к эффекту дезоксикортикостерона ).

Желудок и почки

Кортизол стимулирует секрецию желудочного сока. Единственное прямое воздействие кортизола на выведение ионов водорода почками - это стимуляция выведения ионов аммония путем дезактивации почечного фермента глутаминазы.

объем памяти

Кортизол работает с адреналином (адреналином), чтобы создать воспоминания о краткосрочных эмоциональных событиях; это предлагаемый механизм для хранения памяти импульсных ламп , и он может возникать как средство запоминания того, чего следует избегать в будущем. Однако длительное воздействие кортизола повреждает клетки гиппокампа ; это повреждение приводит к нарушению обучения.

Суточные циклы

Изменение цикла кортизола в плазме (мкг / дл) за 24 часа

Суточные циклы уровня кортизола обнаружены у людей.

Стресс и настроение

Продолжительный стресс может привести к высокому уровню циркулирующего кортизола (который считается одним из наиболее важных из нескольких «гормонов стресса»). Такие уровни могут привести к аллостатической нагрузке , которая может привести к различным физическим изменениям в регулирующих сетях организма.

Эффекты при беременности

Во время беременности у человека повышенная выработка кортизола плодом между 30 и 32 неделями инициирует выработку легочного сурфактанта плода, способствующего созреванию легких. У плодов ягнят уровень глюкокортикоидов (в основном кортизола) увеличивается примерно через 130 дней, при этом сурфактант в легких значительно увеличивается в ответ примерно к 135 дням, и хотя кортизол плода ягненка в основном имеет материнское происхождение в течение первых 122 дней, 88% или более составляет плода к 136-му дню беременности. Хотя время повышения концентрации кортизола в плоде у овец может несколько отличаться, в среднем оно составляет около 11,8 дней до начала родов. У некоторых видов домашнего скота (например, крупного рогатого скота, овец, коз и свиней) всплеск уровня кортизола у плода на поздних сроках беременности вызывает начало родов за счет снятия прогестеронового блока расширения шейки матки и сокращения миометрия . Механизмы, вызывающие этот эффект на прогестерон, различаются у разных видов. У овец, у которых плацентой вырабатывается прогестерон, достаточный для поддержания беременности, примерно на 70-й день беременности, предродовой выброс кортизола у плода вызывает ферментативное превращение прогестерона в эстроген в плаценте. (Повышенный уровень эстрогена стимулирует секрецию простагландина и развитие рецепторов окситоцина .)

Воздействие кортизола на плод во время беременности может иметь различные последствия для развития, включая изменения в пренатальных и постнатальных моделях роста. У мартышек , разновидности приматов Нового Света, беременные самки имеют разный уровень кортизола во время беременности, как внутри, так и между самками. Младенцы, рожденные от матерей с высоким гестационным кортизолом в течение первого триместра беременности, имели более низкие темпы роста индексов массы тела, чем младенцы, рожденные от матерей с низким гестационным кортизолом (примерно на 20% ниже). Тем не менее, постнатальные темпы роста у этих детей с высоким уровнем кортизола были более высокими, чем у детей с низким уровнем кортизола, позже, в послеродовой период, и полное отставание в росте произошло к 540-дневному возрасту. Эти результаты предполагают, что гестационное воздействие кортизола у плода имеет важные потенциальные эффекты программирования плода как на пре-, так и на постнатальный рост приматов.

Синтез и выпуск

Кортизол вырабатывается в организме человека надпочечниками в зоне фасцикулята, втором из трех слоев коры надпочечников . Кора головного мозга образует внешнюю «кору» каждого надпочечника, расположенного над почками. Высвобождение кортизола контролируется гипоталамусом, частью мозга. Секреция кортикотропин-рилизинг гормона гипоталамусом заставляет клетки соседнего переднего гипофиза выделять другой гормон, адренокортикотропный гормон (АКТГ), в сосудистую систему, по которой кровь переносит его в кору надпочечников. АКТГ стимулирует синтез кортизола и других глюкокортикоидов, минералокортикоидов альдостерона и дегидроэпиандростерона .

Тестирование лиц

Нормальные значения, указанные в следующих таблицах, относятся к людям (нормальные уровни варьируются в зависимости от вида). Измеренные уровни кортизола и, следовательно, контрольные диапазоны зависят от типа образца (кровь или моча), используемого аналитического метода и таких факторов, как возраст и пол. Следовательно, результаты теста всегда следует интерпретировать с использованием эталонного диапазона из лаборатории, представившей результат.

Референсные диапазоны содержания свободного кортизола в плазме крови
Время Нижний предел Верхний предел Ед. изм
09:00 утра 140 700 нмоль / л
5 25 мкг / дл
Полночь 80 350 нмоль / л
2,9 13 мкг / дл

Используя молекулярную массу 362,460 г / моль, коэффициент пересчета из мкг / дл в нмоль / л составляет приблизительно 27,6; таким образом, 10 мкг / дл составляет около 276 нмоль / л.

Референсные диапазоны для анализа мочи на свободный кортизол (свободный кортизол в моче или UFC)
Нижний предел Верхний предел Ед. изм
28 или 30 280 или 490 нмоль / 24 ч
10 или 11 100 или 176 мкг / 24 ч

Кортизол следует циркадному ритму , и для точного измерения уровня кортизола лучше всего проводить тест четыре раза в день через слюну. У человека может быть нормальный общий кортизол, но его уровень ниже нормы в течение определенного периода дня и выше, чем нормальный уровень в другой период. Поэтому некоторые ученые ставят под сомнение клиническую полезность измерения кортизола.

Кортизол является липофильным и транспортируется связанным с транскортином (также известным как кортикостероид-связывающий глобулин) и альбумином , в то время как только небольшая часть общего кортизола сыворотки не связана и обладает биологической активностью. Анализ сывороточного кортизола измеряет общий кортизол, и его результаты могут вводить в заблуждение пациентов с измененной концентрацией сывороточного белка. Автоматические иммуноанализы не обладают специфичностью и демонстрируют значительную перекрестную реактивность из-за взаимодействий со структурными аналогами кортизола, а также показывают различия между анализами. Жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия (ЖХ-МС / МС) может улучшить специфичность и чувствительность.

Нарушения выработки кортизола

Некоторые медицинские расстройства связаны с нарушением выработки кортизола, например:

Регулирование

Первичный контроль кортизола - это пептид гипофиза , АКТГ, который, вероятно, контролирует кортизол, контролируя движение кальция в секретирующие кортизол клетки-мишени. АКТГ, в свою очередь, контролируется гипоталамическим пептидом кортикотропин-рилизинг-гормоном (CRH), который находится под нервным контролем. CRH действует синергетически с аргининовым вазопрессином , ангиотензином II и адреналином . (У свиней, которые не продуцируют аргинин вазопрессин, лизин вазопрессин действует синергетически с CRH.)

Когда активированные макрофаги начинают секретировать ИЛ-1, который синергетически с КРГ увеличивает АКТГ, Т-клетки также секретируют фактор модификации глюкостероидного ответа (GRMF), а также ИЛ-1; оба увеличивают количество кортизола, необходимого для подавления почти всех иммунных клеток. Затем иммунные клетки принимают на себя собственную регуляцию, но с более высоким заданным значением кортизола. Однако повышение уровня кортизола у телят с диареей минимально, чем у здоровых телят, и со временем снижается. Клетки не теряют своей способности «бороться или бегать» из-за синергизма интерлейкина-1 с CRH. Кортизол даже оказывает негативное влияние на интерлейкин-1 - особенно полезно для лечения заболеваний, которые заставляют гипоталамус секретировать слишком много CRH, например, вызванных эндотоксическими бактериями. GRMF не влияет на иммунные клетки-супрессоры, поэтому эффективная уставка иммунных клеток может быть даже выше, чем уставка для физиологических процессов. GRMF влияет в первую очередь на печень (а не на почки) из-за некоторых физиологических процессов.

Среды с высоким содержанием калия (которые стимулируют секрецию альдостерона in vitro ) также стимулируют секрецию кортизола из фасцикулярной зоны надпочечников собак - в отличие от кортикостерона, на который калий не действует.

Нагрузка калием также увеличивает уровень АКТГ и кортизола у людей. Вероятно, это причина того, что дефицит калия вызывает снижение уровня кортизола (как уже упоминалось) и вызывает снижение конверсии 11-дезоксикортизола в кортизол. Это также может иметь значение при боли при ревматоидном артрите; клеточный калий всегда низкий при РА.

Также было показано, что присутствие аскорбиновой кислоты, особенно в высоких дозах, опосредует реакцию на психологический стресс и ускоряет снижение уровней циркулирующего кортизола в организме после стресса. Об этом может свидетельствовать снижение систолического и диастолического артериального давления и снижение уровня кортизола в слюне после лечения аскорбиновой кислотой.

Факторы, повышающие уровень кортизола

  • Вирусные инфекции повышают уровень кортизола за счет активации оси HPA цитокинами.
  • Интенсивные (высокий VO 2 max ) или продолжительные аэробные упражнения временно повышают уровень кортизола, чтобы увеличить глюконеогенез и поддерживать уровень глюкозы в крови; однако после еды уровень кортизола снижается до нормального (т.е. восстанавливается нейтральный энергетический баланс ).
  • Тяжелая травма или стрессовые события могут на длительное время повышать уровень кортизола в крови.

Биохимия

Биосинтез

Стероидогенез , справа кортизол.

Кортизол синтезируется из холестерина . Синтез происходит в фасцикулярной зоне коры надпочечников. (Название кортизол происходит от коры головного мозга.) Хотя кора надпочечников также производит альдостерон (в клубочковой зоне) и некоторые половые гормоны (в ретикулярной зоне), кортизол является его основной секрецией у людей и некоторых других видов. (Однако у крупного рогатого скота уровень кортикостерона может приближаться к уровню кортизола или превышать его.) Мозговое вещество надпочечника находится под корой и в основном секретирует катехоламины адреналин (адреналин) и норадреналин (норадреналин) при симпатической стимуляции.

Синтез кортизола в надпочечниках стимулируются передней долей части гипофиза с АКТГ; Производство АКТГ, в свою очередь, стимулируется CRH, которая выделяется гипоталамусом. АКТГ увеличивает концентрацию холестерина во внутренней митохондриальной мембране за счет регуляции стероидогенного острого регуляторного белка. Он также стимулирует основной лимитирующий этап синтеза кортизола, на котором холестерин превращается в прегненолон и катализируется цитохромом P450SCC ( ферментом расщепления боковой цепи ).

Метаболизм

Кортизол метаболизируется системой 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (11-бета HSD), которая состоит из двух ферментов: 11-бета HSD1 и 11-бета HSD2 .

  • 11-бета HSD1 использует кофактор НАДФН для преобразования биологически инертного кортизона в биологически активный кортизол.
  • 11-бета HSD2 использует кофактор NAD + для преобразования кортизола в кортизон

В целом, чистый эффект состоит в том, что 11-бета HSD1 служит для увеличения локальной концентрации биологически активного кортизола в данной ткани; 11-бета HSD2 служит для снижения локальной концентрации биологически активного кортизола.

Кортизол также метаболизируется в 5-альфа-тетрагидрокортизол (5-альфа-ТГФ) и 5-бета-тетрагидрокортизол (5-бета-ТГФ) - реакции, для которых 5-альфа-редуктаза и 5-бета-редуктаза являются факторами , ограничивающими скорость , соответственно. 5-Бета-редуктаза также является фактором, ограничивающим скорость превращения кортизона в тетрагидрокортизон .

Изменение в 11-бета - HSD1 было предложено , чтобы играть роль в патогенезе от ожирения , гипертензии , и резистентность к инсулину , известного как метаболический синдром .

Изменение 11-бета HSD2 связано с эссенциальной гипертензией и, как известно, приводит к синдрому очевидного избытка минералокортикоидов (SAME).

Химия

Кортизол - это встречающийся в природе кортикостероид прегнана , также известный как 11β, 17α, 21-тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион .

Животные

У животных кортизол часто используется в качестве индикатора стресса и может быть измерен в крови, слюне, моче, волосах и фекалиях.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки