Альфа-2 адренорецепторы - Alpha-2 adrenergic receptor

Альфа-2 ( α ₂ ) адренергические рецепторы (или адренорецептор) являются G-белок рецепторов (GPCR) , связанные с G _я гетеротримерный G-белок . Он состоит из трех высоко гомологичных подтипов, включая α _2A - , α _2B - и α _2C -адренергический . Некоторые виды, кроме человека, также экспрессируют четвертый α _2D -адренергический рецептор. Катехоламины, такие как норадреналин (норадреналин) и адреналин (адреналин), передают сигнал через α ₂ -адренергический рецептор в центральной и периферической нервной системе .

Сотовая локализация

Α _2A адренергический рецептор локализован в следующей центральной нервной системе (ЦНС) структуры:

• Ствол головного мозга (особенно голубое пятно )
• Средний мозг
• Гипоталамус
• Гиппокамп
• Спинной мозг
• Кора головного мозга
• Мозжечок
• Перегородка

Тогда как адренорецептор α _2B локализован в следующих структурах ЦНС:

• Обонятельная система
• Таламус
• Пирамидный слой гиппокампа
• Слой Пуркинье мозжечка

а адренорецептор α _2C локализован в структурах ЦНС:

• Средний мозг
• Таламус
• Миндалевидное тело
• Ганглии задних корешков
• Обонятельная система
• Гиппокамп
• Кора головного мозга
• Базальный ганглий
• Черная субстанция
• Вентральный покров

Эффекты

Α ₂ -адренергический рецептор обычно располагается на предсостоящих окончаниях сосудов, где он ингибирует высвобождение норадреналина (норадреналина) в форме отрицательной обратной связи. Он также расположен на гладкомышечных клетках сосудов некоторых кровеносных сосудов, например, в артериолах кожи или в венах, где он находится рядом с более многочисленным α ₁ -адренергическим рецептором. Α ₂ -адренергический рецептор связывает как норэпинефрин, высвобождаемый симпатическими постганглионарными волокнами, так и адреналин (адреналин), высвобождаемый мозговым веществом надпочечников , связывая норэпинефрин с немного более высоким сродством. Он выполняет несколько общих функций с α ₁ -адренергическим рецептором , но также обладает собственными специфическими эффектами. Агонисты (активаторы) α ₂ -адренергических рецепторов часто используются в ветеринарной анестезии, где они влияют на седативный эффект , расслабление мышц и обезболивание посредством воздействия на центральную нервную систему (ЦНС).

Общий

Общие эффекты включают:

• Подавление высвобождения норадреналина ( норадреналина ) по отрицательной обратной связи.
• Преходящая гипертензия (повышение артериального давления), за которой следует стойкая гипотензия (снижение артериального давления).
• Сужение сосудов некоторых артерий
• Сужение сосудов к сердцу ( коронарная артерия ); однако степень этого эффекта может быть ограничена и может быть сведена на нет сосудорасширяющим эффектом рецепторов β _2.
• Сужение гладкой мускулатуры сосудов
• Веноконстрикция вен
• Снижение моторики гладкой мускулатуры в желудочно - кишечном тракте
• Подавление липолиза
• Облегчение когнитивных функций, связанных с префронтальной корой ( префронтальная кора ; рабочая память, внимание, исполнительные функции и т. Д.)
• Седация
• Анальгезия

Физическое лицо

Индивидуальные действия рецептора α ₂ включают:

• Опосредует синаптическую передачу в пре- и постсинаптических нервных окончаниях
  • Уменьшает высвобождение ацетилхолина
  • Уменьшает высвобождение норадреналина
    • Подавляет систему норадреналина в головном мозге
• Подавление липолиза в жировой ткани
• Подавление высвобождения инсулина в поджелудочной железе
• Индукция высвобождения глюкагона из поджелудочной железы
• Скопление тромбоцитов
• Сужение сфинктеров в желудочно - кишечном тракте
• Снижение секреции слюнной железы
• Расслабление желудочно-кишечного тракта (пресинаптический эффект)
• Снижение продукции водянистой влаги цилиарным телом

Сигнальный каскад

Субъединица α ингибиторного G-белка - G _i отделяется от G-белка и связывается с аденилатциклазой . Это вызывает инактивацию аденилатциклазы, что приводит к снижению цАМФ, продуцируемого АТФ, что приводит к снижению внутриклеточного цАМФ. PKA не может активироваться с помощью цАМФ, поэтому белки, такие как киназа фосфорилазы, не могут фосфорилироваться с помощью PKA. В частности, киназа фосфорилазы отвечает за фосфорилирование и активацию гликогенфосфорилазы , фермента, необходимого для распада гликогена. Таким образом, в этом пути последующий эффект инактивации аденилатциклазы заключается в снижении распада гликогена.

Расслабление моторики желудочно-кишечного тракта происходит за счет пресинаптического ингибирования, при котором передатчики подавляют дальнейшее высвобождение за счет гомотропных эффектов.

Лиганды

Агонисты

Частичные агонисты

Антагонисты

Аффинность связывания (K _i в нМ) и клинические данные для ряда альфа-2 лигандов

Лекарство	α 1A	α 1B	α 1D	α 2A	α 2B	α 2C	Показания	Путь администрирования	Биодоступность	Период полувыведения	Ферменты метаболизма	Связывание с белками
Агонисты
Клонидин	316,23	316,23	125,89	42,92	106,31	233,1	Гипертония, СДВГ , обезболивание, седативный эффект	Пероральный, эпидуральный , трансдермальный	75-85% (ИК), 89% (XR)	12-16 часов	CYP2D6	20-40%
Дексмедетомидин	199,53	316,23	79,23	6,13	18,46	37,72	Процедурная седация и седация в отделении интенсивной терапии	IV	100%	6 минут		94%
Гуанфацин	?	?	?	71,81	1200,2	2505,2	Гипертония, СДВГ	Устный	80-100% (ИК), 58% (XR)	17 ч (ИК), 18 ч (XR)	CYP3A4	70%
Ксилазин	?	?	?	5754,4	3467,4	> 10000	Ветеринарная седация	?	?	?	?	?
Ксилометазолин	?	?	?	15,14	1047,13	128,8	Заложенность носа	Интраназальный	?	?	?	?
Антагонисты
Азенапин	1.2	?	?	1.2	0,32	1.2	Шизофрения, биполярное расстройство	Сублингвальный	35%	24 ч	CYP1A2 и UGT1A4	95%
Клозапин	1,62	7	?	37	25	6	Шизофрения, резистентная к лечению	Устный	50-60%	12 часов	CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D6	97%
Миансерин	74	?	?	4.8	27	3.8	Депрессия	Устный	20%	21-61 ч	CYP3A4	95%
Миртазапин	500	?	?	20	?	18	Депрессия	Устный	50%	20-40 часов	CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A4	85%

Агонисты

Норэпинефрин имеет более высокое сродство к рецептору α _2, чем адреналин , и поэтому меньше относится к функциям последнего. Неселективные агонисты α ₂ включают антигипертензивный препарат клонидин , который можно использовать для снижения артериального давления и уменьшения приливов, связанных с менопаузой. Клонидин также успешно использовался при показаниях, превышающих то, что можно было бы ожидать от простого препарата для снижения артериального давления: недавно он показал положительные результаты у детей с СДВГ , страдающих тиками, возникающими в результате лечения препаратом, стимулирующим ЦНС , таким как Аддерол. XR или метилфенидат ; клонидин также помогает облегчить симптомы отмены опиоидов . Гипотензивный эффект клонидина первоначально приписывался его агонистическому действию на пресинаптические α ₂ рецепторы, которые действуют как понижающий регулятор количества норадреналина, высвобождаемого в синаптической щели , например ауторецептора . Однако теперь известно, что клонидин связывается с имидазолиновыми рецепторами с гораздо большим сродством, чем рецепторы α ₂ , что объясняет его применение вне области только гипертонии. Рецепторы имидазолина встречаются в солитарном ядре, а также в центрально-латеральном мозговом веществе . Теперь считается, что клонидин снижает кровяное давление посредством этого центрального механизма. Другие неселективные агонисты включают дексмедетомидин , лофексидин (другие антигипертензивный), TDIQ (частичный агонист), тизанидин (в спазмах , судорога ) и ксилазин . Ксилазин используется в ветеринарии .

В Европейском союзе дексмедетомидин получил разрешение на продажу от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) 10 августа 2012 г. под торговой маркой Dexdor . Он показан для седации в отделении интенсивной терапии пациентам, нуждающимся в ИВЛ.

У других видов, кроме человека, это иммобилизирующий и анестезирующий препарат, предположительно также опосредованный α ₂ -адренергическими рецепторами, поскольку он отменяется йохимбином, антагонистом α ₂ .

Селективные агонисты α _2A включают гуанфацин (антигипертензивное средство) и бримонидин (UK 14 304).

( R ) -3-нитробифенилин является селективным агонистом α _2C, а также слабым антагонистом подтипов α _2A и α _2B .

Антагонисты

Неселективные альфа-блокаторы включают A-80426, атипамезол , феноксибензамин , эфароксан , идазоксан * (экспериментальный) и SB-269 970 .

Йохимбин * является относительно селективным блокатором альфа-2, который исследовался как средство лечения эректильной дисфункции.

Тетрациклические антидепрессанты миртазапин и миансерин также являются мощными антагонистами α, причем миртазапин более селективен в отношении подтипа α ₂ (примерно в 30 раз больше, чем у α ₁ ), чем миансерин (примерно в 17 раз).

Селективные блокаторы α _2A включают BRL-44408 и RX-821,002.

Селективные блокаторы α _2B включают ARC-239 и имилоксан .

Селективные блокаторы α _2C включают JP-1302 и спироксатрин , последний также является антагонистом серотонина 5-HT _1A .

Смотрите также

• Адренергический рецептор

Рекомендации

Внешние ссылки

• «Адренорецепторы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.