Дофаминовый рецептор D 1 -Dopamine receptor D1
Рецептор допамина D 1 , также известный как DRD1. Это один из двух типов семейства D1-подобных рецепторов - рецепторы D1 и D5. Это белок, который у человека кодируется геном DRD1.
Распределение тканей
Рецепторы D1 являются наиболее распространенным видом рецепторов дофамина в центральной нервной системе .
Нозерн-блоттинг и гибридизация in situ показывают, что экспрессия мРНК DRD1 наиболее высока в дорсальном полосатом теле ( хвостатое и скорлупа ) и вентральном полосатом теле ( прилежащее ядро и обонятельный бугорок ).
Более низкие уровни встречаются в базолатеральной миндалине , коре головного мозга , перегородке , таламусе и гипоталамусе .
Функция
Рецепторы D1 регулируют память , обучение и рост нейронов , также используются в системе вознаграждения и двигательной активности, опосредуя некоторые виды поведения и модулируя события , опосредованные D2 рецептором дофамина .
Они играют роль в развитии зависимости , способствуя изменениям экспрессии генов, которые происходят в прилежащем ядре во время зависимости.
Они связаны с Gs / a и могут стимулировать нейроны путем косвенной активации циклической АМФ-зависимой протеинкиназы .
Производство
Ген DRD1 экспрессируется в основном в хвостатой скорлупе у людей и в хвостатой скорлупе , прилежащем ядре и обонятельном бугорке у мышей. Паттерны экспрессии генов из Атласов мозга Аллена у мышей и людей можно найти здесь .
Лиганды
Существует ряд лигандов, селективных в отношении рецепторов D 1 . На сегодняшний день большинство известных лигандов основано на дигидрексидине или прототипном частичном агонисте бензазепина SKF-38393 (одним из производных является прототипный антагонист SCH-23390 ). Рецептор D 1 имеет высокую степень структурной гомологии с другим рецептором дофамина, D 5 , и оба они связывают аналогичные лекарственные средства. В результате ни один из известных ортостерических лигандов не является селективным в отношении рецептора D 1 по сравнению с рецептором D 5 , но бензазепины обычно более селективны в отношении рецепторов D 1 и D 5 по сравнению с D 2- подобным семейством. Некоторые бензазепины обладают высокой внутренней активностью, тогда как другие нет. В 2015 году первая положительная аллостерическая модулятор для человеческого D 1 рецептора была обнаружена высокопроизводительным скрининг .
Агонисты
Некоторые агонисты рецептора D 1 используются в клинической практике. К ним относятся апоморфин , перголид , ротиготин и тергурид . Все эти препараты предпочтительно являются агонистами D 2 -подобных рецепторов . Фенолдопам является селективным частичным агонистом рецептора D 1 , который не проникает через гематоэнцефалический барьер и используется внутривенно при лечении гипертонии . Дигидрексидин и adrogolide (ABT-431) (а пролекарство из A-86929 с улучшенной биодоступностью ) являются единственным селективными, центрально действующими D 1 -подобных рецепторы агонистов , которые были изучены клинический в организме человека. Селективные агонисты D 1 оказывают сильное противопаркинсоническое действие на моделях БП у людей и приматов и улучшают когнитивные функции на многих доклинических моделях и в нескольких клинических испытаниях. Наиболее ограничивающим дозу признаком является выраженная гипотензия , но клиническому развитию в значительной степени препятствовали отсутствие пероральной биодоступности и короткая продолжительность действия. В 2017 году компания Pfizer обнародовала информацию о фармацевтически приемлемых некатехол-селективных агонистах D 1 , которые находятся в стадии клинической разработки.
Список агонистов рецептора D 1
- Производные дигидрексидина
- A-86929 - полный агонист с 14-кратной селективностью к D 1 -подобным рецепторам по сравнению с D 2
- Дигидрексидин - полный агонист с 10-кратной селективностью к D 1- подобным рецепторам по сравнению с D 2 , который проходил клинические испытания фазы IIa как усилитель когнитивных функций. Он также показал сильные противопаркинсонические эффекты у приматов, получавших МФТП, но вызывал сильную гипотензию в одном раннем клиническом испытании болезни Паркинсона . Хотя дигидрексидин обладает значительными свойствами D 2 , он сильно смещен в отношении рецепторов D 2 и был использован для первой демонстрации функциональной селективности в отношении рецепторов дофамина.
- Динапсолин - полный агонист с 5-кратной селективностью к D 1 -подобным рецепторам по сравнению с D 2
- Диноксилин - полный агонист с примерно равным сродством к D 1 -подобным и D 2 рецепторам.
- Доксантрин - полный агонист со 168-кратной селективностью к D 1 -подобным рецепторам по сравнению с D 2
- Производные бензазепина
- SKF-81297 - 200-кратная селективность для D 1 по сравнению с любым другим рецептором
- SKF-82958 - 57-кратная селективность для D 1 по D 2
- SKF-38393 - очень высокая селективность к D 1 при незначительном сродстве к любому другому рецептору
- Клозапин - частичный агонист D 1 -подобных рецепторов
- Фенолдопам - высокоселективный частичный агонист периферических рецепторов D 1, используемый в клинических условиях в качестве гипотензивного средства.
- 6-Br-APB - 90-кратная селективность для D 1 по D 2
- Другие
- Стефолидин - алкалоид со свойствами агониста D1 и антагониста D2, проявляющий антипсихотический эффект.
- A-68930
- A-77636
- CY-208,243 - частичный агонист с высокой собственной активностью и умеренной селективностью в отношении D 1- подобных рецепторов по сравнению с D 2 -подобными рецепторами, член семейства эрголиновых лигандов, таких как перголид и бромокриптин .
- SKF-89145
- SKF-89626
- 7,8-Дигидрокси-5-фенил-октагидробензо [ h ] изохинолин: чрезвычайно мощный, высокоаффинный полный агонист
- Каберголин - слабый агонизм D 1 , высокоселективный в отношении D 2 и различных рецепторов серотонина.
- Перголид - (аналог каберголина) слабый агонизм D 1 , высокоселективный в отношении D 2 и различных рецепторов серотонина.
Антагонисты
Многие типичные и атипичные нейролептики являются антагонистами рецептора D 1 в дополнение к антагонистам рецептора D 2 . Никакие другие антагонисты рецептора D 1 не были одобрены для клинического использования. Экопипам является селективным антагонистом D 1 -подобных рецепторов, который был клинически изучен на людях при лечении различных состояний, включая шизофрению , злоупотребление кокаином , ожирение , патологические азартные игры и синдром Туретта , с эффективностью при некоторых из этих состояний. Однако в клинических исследованиях препарат вызывал обратимую депрессию и тревогу от легкой до умеренной степени тяжести, и его разработка по каким-либо показаниям еще не завершена.
Список антагонистов рецептора D 1
- Производные бензазепина
- SCH-23,390 - 100-кратная селективность для D 1 по D 5
- Экопипам (SCH-39,166) - селективный антагонист D 1 / D 5 , который разрабатывался как лекарство от ожирения, но был прекращен.
Модуляторы
- DETQ - PAM
- LY-3154207 - мощный и селективный подтип PAM, в фазе 2 исследований деменции с тельцами Леви.
Белковые взаимодействия
Было показано, что дофаминовый рецептор D 1 взаимодействует с:
Рецепторные олигомеры
Д 1 формы рецептора гетеромеров со следующими рецепторами: допамина D 2 рецепторов , допамина D 3 рецепторов , гистаминовых Н 3 рецептора , μ опиоидных рецепторов , рецептора NMDA , и аденозин 1 рецепторов .
- Рецепторный комплекс D 1 –D 2
- D 1 - H 3 - рецепторный комплекс NMDAR - мишень для предотвращения нейродегенерации
- D 1 - D3 рецепторный комплекс
- D 1 - рецепторный комплекс NMDAR
- D 1 - рецепторный комплекс A 1
Состав
Были определены несколько структур CryoEM агонистов, связанных с рецептором допамина D1 в комплексе со стимулирующим гетеротримерным белком Gs. Агонисты взаимодействуют с внеклеточной петлей 2 и внеклеточными областями трансмембранных спиралей 2, 3, 6 и 7. Взаимодействия между агонистами на основе катехолов и тремя трансмембранными сериновыми остатками, включая функцию S1985.42, S1995.43 и S2025.46. как микропереключатели, необходимые для активации рецепторов.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- «Дофаминовые рецепторы: D 1 » . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Рецепторы, + дофамин + D1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .