Транспортер норэпинефрина - Norepinephrine transporter
Норэпинефрин транспортер ( NET ), также известный как норадреналина транспортер ( NAT ) и растворенного вещества - носителя семейства 6 членов 2 ( SLC6A2 ), представляет собой белок , который у человека кодируется SLC6A2 гена .
NET является переносчиком моноаминов и отвечает за зависимый от хлорида натрия (Na + / Cl - ) обратный захват внеклеточного норадреналина (NE), который также известен как норадреналин. NET также может повторно захватывать внеклеточный дофамин (DA). Повторный захват этих двух нейромедиаторов важен для регулирования концентраций в синаптической щели . NET, наряду с другими переносчиками моноаминов, являются мишенями для многих антидепрессантов и рекреационных наркотиков. Кроме того, переизбыток NET ассоциируется с СДВГ . Имеются данные о том, что однонуклеотидный полиморфизм в гене NET ( SLC6A2 ) может быть основным фактором некоторых из этих заболеваний.
Ген
Ген транспортера норэпинефрина, SLC6A2, расположен в локусе 16q12.2 хромосомы человека 16 . Этот ген кодируется 14 экзонами . Основываясь на нуклеотидной и аминокислотной последовательности, транспортер NET состоит из 617 аминокислот с 12 доменами, пронизывающими мембрану. Структурная организация NET очень гомологична другим членам натрий / хлорид-зависимого семейства переносчиков нейромедиаторов, включая переносчики дофамина, адреналина, серотонина и ГАМК .
Однонуклеотидные полиморфизмы
Одного нуклеотидного полиморфизма (SNP) , представляет собой генетическую изменчивость , в которой последовательность генома изменяется с помощью одного нуклеотида ( , T , C или G ). NET-белки с измененной аминокислотной последовательностью (точнее, миссенс-мутация ) потенциально могут быть связаны с различными заболеваниями, которые связаны с аномально высокими или низкими уровнями норадреналина в плазме из- за измененной функции NET. NET SNP и возможные ассоциации с различными заболеваниями являются предметом внимания многих исследовательских проектов. Имеются данные, указывающие на связь между NET SNP и различными расстройствами, такими как психические расстройства с СДВГ, постуральная тахикардия и ортостатическая непереносимость . SNP rs3785143 и rs11568324 были связаны с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью . Однако до сих пор единственная подтвержденная прямая связь между SNP и клиническим состоянием - это SNP, Ala457Pro и ортостатическая непереносимость . К настоящему времени обнаружено тринадцать миссенс-мутаций NET.
Место нахождения | Аминокислотный вариант | TMD (если известно) | Связанное заболевание |
---|---|---|---|
Экзон 2 | Val69Ile | TMD 1 | Никто |
Экзон 3 | Thr99Ile | TMD 2 | Никто |
Экзон 5 | Val245Ile | TMD 4 | Никто |
Экзон 6 | Asn292Thr | н / д | Никто |
Экзон 8 | Val356Leu | н / д | Никто |
Экзон 8 | Ala369Pro | н / д | Никто |
Экзон 8 | Asn375Ser | н / д | Никто |
Экзон 10 | Val449Ile | TMD 9 | Никто |
Экзон 10 | Ala457Pro | TMD 9 | Ортостатическая непереносимость |
Экзон 10 | Lys463Arg | н / д | Никто |
Экзон 11 | Gly478Ser | TMD 10 | Никто |
Экзон 12 | Phe528Cys | н / д | Никто |
Экзон 13 | Tyr548 Его | н / д | Никто |
Для приведенной выше таблицы обратитесь к этой таблице стандартных сокращений аминокислот . Это обозначение
миссенс-мутаций, например, Val69Ile, указывает на то, что аминокислота Val69 была изменена на Ile.
Генетические вариации
Эпигенетический механизм (гиперметилирование CpG острова в NET гена промоторной области) , что приводит к снижению экспрессии норадреналина (норэпинефрина) переносчик и , следовательно , к фенотипу нарушенного нейронального обратному захвата норадреналина было вовлечено в обеих постуральном синдроме ортостатической тахикардии и паническое расстройство .
Состав
Транспортер норадреналина состоит из 12 трансмембранных доменов (TMD). Внутриклеточная часть содержит амино (- NH
2) группа и карбоксильная (-COOH) группа. Кроме того, существует большая внеклеточная петля, расположенная между TMD 3 и 4. Белок состоит из 617 аминокислот .
Функция
NET функционирует, чтобы транспортировать синаптически высвобожденный норэпинефрин обратно в пресинаптический нейрон. До 90% высвободившегося норадреналина будет возвращено в клетку с помощью NET. NET функционирует, связывая приток натрия и хлорида (Na + / Cl - ) с транспортом норадреналина. Это происходит при фиксированном соотношении 1: 1: 1. И NET, и переносчик дофамина (DAT) могут транспортировать норадреналин и дофамин. Обратный захват норадреналина и дофамина необходим для регулирования концентрации нейромедиаторов моноаминов в синаптической щели. Транспортер также помогает поддерживать гомеостатический баланс пресинаптического нейрона.
Норэпинефрин (NE) высвобождается из норадренергических нейронов, которые иннервируют как ЦНС, так и ПНС . NE, также известный как норадреналин (NA), играет важную роль в контроле настроения, возбуждения, памяти, обучения и восприятия боли. NE является частью симпатической нервной системы . Нарушение регуляции выведения норадреналина с помощью NET связано со многими психоневрологическими заболеваниями, обсуждаемыми ниже. Кроме того, многие антидепрессанты и рекреационные препараты конкурируют за связывание NET с NE.
Транспортные механизмы
Транспорт норадреналина обратно в пресинаптическую клетку становится возможным благодаря котранспорту с Na + и Cl - . Последовательное связывание ионов приводит к возможному обратному захвату норадреналина. Градиенты ионов Na + и Cl - делают этот обратный захват энергетически выгодным. Градиент создается Na + / K + -АТФазой, которая транспортирует три иона натрия и два иона калия в клетку. Сети имеют проводимость, аналогичную проводимости лиганд-управляемых ионных каналов . Выражение NET приводит к активности канала утечки.
Расположение в нервной системе
NET ограничены норадренергическими нейронами и не присутствуют на нейронах, которые выделяют дофамин или адреналин. Транспортеры можно найти вдоль тела клетки, аксонов и дендритов нейрона. Сети расположены далеко от синапса, где выделяется норадреналин. Они находятся ближе к плазматической мембране клетки. Для этого требуется, чтобы норэпинефрин диффундировал от места его высвобождения к транспортеру для обратного захвата. Транспортеры норэпинефрина ограничены нейронами симпатической системы, а также нейронами, иннервирующими мозговое вещество надпочечников, легкие и плаценту.
Регулирование
Регулирование функции NET сложное и находится в центре внимания текущих исследований. NET регулируются как на клеточном, так и на молекулярном уровне после трансляции. Наиболее понятные механизмы включают фосфорилирование второй мессенджерной протеинкиназой C (PKC). Было показано, что PKC ингибирует функцию NET за счет секвестрации переносчика из плазматической мембраны. Аминокислотная последовательность NET имеет несколько сайтов, связанных с фосфорилированием протеинкиназы. Посттрансляционные модификации могут иметь широкий спектр эффектов на функцию NET, включая скорость слияния NET-содержащих пузырьков с плазматической мембраной и оборот транспортера.
Клиническое значение
Ортостатическая непереносимость
Ортостатическая непереносимость (ОИ) - это заболевание вегетативной нервной системы (подкатегория дизавтономии ), симптомы которого проявляются в положении стоя. Симптомы включают усталость, головокружение, головную боль, слабость, учащенное сердцебиение / учащенное сердцебиение , беспокойство и нарушение зрения. Часто у пациентов наблюдаются высокие концентрации норадреналина (NE) в плазме (не менее 600 пг / мл) по сравнению с симпатическим оттоком при стоянии, что позволяет предположить, что НО является гиперадренергическим состоянием. Обнаружение однояйцевых сестер-близнецов, страдающих НО, предположило генетическую основу заболевания. Была обнаружена миссенс-мутация гена NET (SLC6A2), в которой остаток аланина был заменен остатком пролина (Ala457Pro) в высококонсервативной области переносчика. Дефектная NET пациентов имела только 2% активности версии гена дикого типа . Генетический дефект в белке NET приводит к снижению активности NET, что может объяснять аномально высокие уровни NE в плазме при OI. Однако у 40 других пациентов с ОИ не было той же миссенс-мутации, что указывает на другие факторы, влияющие на фенотип однояйцевых близнецов. Это открытие связи с мутациями NET, которое приводит к снижению активности обратного захвата норэпинефрина и ортостатической непереносимости, предполагает, что неправильные механизмы захвата NE могут способствовать сердечно-сосудистым заболеваниям.
Терапевтическое использование
Ингибирование транспортера норэпинефрина (NET) имеет потенциальные терапевтические применения при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), злоупотребления психоактивными веществами , нейродегенеративных расстройств (например, болезни Альцгеймера (AD) и болезни Паркинсона (PD)) и клинической депрессии .
Большое депрессивное расстройство
Некоторые антидепрессанты повышают уровень норадреналина, такие как ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRIs), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI), ингибиторы обратного захвата норадреналина (NRIs или NERIs) и трициклические антидепрессанты (TCAs). Механизм действия этих препаратов заключается в том, что ингибиторы обратного захвата предотвращают обратный захват серотонина и норадреналина пресинаптическим нейроном , парализуя нормальную функцию СЕТИ. В то же время более высокие уровни 5-HT поддерживаются в синапсе, увеличивая концентрацию последних нейромедиаторов. Поскольку переносчик норадреналина отвечает за большую часть клиренса дофамина в префронтальной коре, SNRIs также блокируют обратный захват дофамина, накапливая дофамин в синапсе. Однако DAT, основной путь транспортировки дофамина из клетки, может снижать концентрацию дофамина в синапсе, когда сеть NET заблокирована. В течение многих лет выбором номер один в лечении расстройств настроения, таких как депрессия, было введение ТЦА, таких как дезипрамин (норпрамин), нортриптилин (арентил, памелор), протриптилин (вивактил) и амоксапин (азендин). СИОЗС, которые в основном регулируют серотонин, впоследствии заменили трициклические препараты в качестве основного варианта лечения депрессии из-за их лучшей переносимости и меньшей частоты побочных эффектов.
СДВГ
Для лечения СДВГ существует множество лекарств. Декстроамфетамин (Dexedrine, Dextrostat), Adderall , метилфенидат (Ritalin, Metadate, Concerta, Daytrana) и lisdexamfetamine (Vyvanse) блокируют реабсорбцию катехоламинов, допамина и норэпинефрина через переносчики моноаминов (включая эти нейротрансмиттеры в головном мозге ), тем самым повышая уровни переносчиков моноаминов в нейротрансмиттерах в головном мозге. . Сильный селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI), атомоксетин (Strattera), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения СДВГ у взрослых. Роль СЕТИ при СДВГ аналогична тому, как она работает для облегчения симптомов депрессии. NET блокируется атомоксетином и увеличивает уровни NE в головном мозге. Это может помочь повысить способность сосредотачиваться, снизить импульсивность и уменьшить гиперактивность как у детей, так и у взрослых, страдающих СДВГ.
Психостимуляторы
Кокаин
Кокаин является мощным психостимулятором и известен как одно из самых распространенных веществ, которым злоупотребляют. Кокаин является неселективным, ингибитор обратного захвата из норэпинефрина , серотонина и допамина транспортеров. Это препятствует абсорбции этих химических веществ в пресинаптическом окончании и позволяет высокой концентрации дофамина, серотонина и норэпинефрина накапливаться в синаптической щели. Считается, что вероятность кокаиновой зависимости является результатом его воздействия на переносчики дофамина в ЦНС, в то время как было высказано предположение, что опасные для жизни сердечно-сосудистые эффекты кокаина могут включать ингибирование NET в симпатических и автономных синапсах ЦНС.
Амфетамины
Амфетамины влияют на уровни норадреналина, аналогичные эффекту кокаина, поскольку они оба повышают уровни NE в головном мозге. Амфетаминоподобные препараты являются субстратами для переносчиков моноаминов , включая NET, которые вызывают изменение направления транспорта нейротрансмиттеров. Амфетамины вызывают большое скопление внеклеточного NE. Высокие уровни NE в головном мозге являются причиной большинства глубоких эффектов амфетаминов, включая бдительность и аноректические, двигательные и симпатомиметические эффекты. Однако эффекты, которые амфетамины оказывают на мозг, медленнее, но длятся дольше, чем эффекты кокаина на мозг. МДМА (3,4-метилендиоксиметамфетамин или «экстази») - амфетамин, широко используемый в рекреационных целях. В исследовании сообщается, что ингибитор NET ребоксетин снижает стимулирующие эффекты MDMA у людей, демонстрируя решающую роль NET в сердечно-сосудистых и подобных стимуляторам эффектах MDMA.
Дальнейшие исследования
Роль NET во многих заболеваниях головного мозга лежит в основе важности понимания (дис) регуляции переносчика. Полная модель белков, которые связываются с переносчиком, будет полезна при разработке лекарств для лечения таких заболеваний, как шизофрения , аффективное расстройство и вегетативные расстройства. Недавно обнаруженные механизмы NET, включая способность действовать обратимо и как ионный канал, открывают другие области исследований.
Шизофрения
Роль NE при шизофрении до конца не изучена, но стимулировала исследования по этой теме. Единственная связь, которая была понята между исследователями, заключается в том, что существует положительная корреляция между повышенными уровнями NE в головном мозге и спинномозговой жидкости (CSF) и активностью шизофрении. В одном исследовании было показано , что клонидин , препарат, используемый для лечения таких заболеваний, как СДВГ и высокое кровяное давление, вызывает значительное снижение уровня MHPG в плазме (3-метокси-4-гидроксифенилгликоль), метаболита NE, в нормальных условиях. контрольная группа, но не в группе больных шизофренией. Это говорит о том, что при шизофрении альфа-2-адренергический рецептор , пресинаптический ингибирующий рецептор, может быть менее чувствительным по сравнению с нормально функционирующими альфа-2-рецепторами и, таким образом, иметь отношение к повышенным уровням NE при заболевании. Помимо повышенных уровней NE в головном мозге и спинномозговой жидкости, повышенные уровни MHPG также связаны с диагнозом шизофрении. Нарушение регуляции NE при шизофрении было областью интереса для исследователей, и исследования по этой теме все еще продолжаются.
Визуализация
С помощью метода позитронно-эмиссионной томографии выборочно исследовали NET. 11C ME @ HAPTHI и 18F-MeNER - это два селективных радиоиндикатора NET для получения изображений с помощью ПЭТ. Флуоресцентные субстраты для переносчика также можно использовать для мониторинга скорости переносчика в изолированных органах или тканях, хотя они не подходят для клинической визуализации.
Смотрите также
- Транспортер нейротрансмиттера
- Натрий: симпортер нейромедиатора
- Семейство носителей растворенных веществ
- Норэпинефрин
- Транспортер моноаминов
- Ортостатическая непереносимость
- Однонуклеотидные полиморфизмы
использованная литература
внешние ссылки
- Транспортер норэпинефрина + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)