Транспортер норэпинефрина - Norepinephrine transporter

SLC6A2
Идентификаторы
Псевдонимы SLC6A2 , NAT1, NET, NET1, SLC6A5, член 2 семейства 6 переносчиков растворенных веществ, переносчик норадреналина, ген переносчика норадреналина
Внешние идентификаторы OMIM : 163970 MGI : 1270850 HomoloGene : 816 GeneCards : SLC6A2
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_001043
NM_001172501
NM_001172502
NM_001172504

NM_009209

RefSeq (белок)

NP_001034
NP_001165972
NP_001165973
NP_001165975

NP_033235

Расположение (UCSC) Chr 16: 55.66 - 55.71 Мб Chr 8: 92.96 - 93 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Норэпинефрин транспортер ( NET ), также известный как норадреналина транспортер ( NAT ) и растворенного вещества - носителя семейства 6 членов 2 ( SLC6A2 ), представляет собой белок , который у человека кодируется SLC6A2 гена .

NET является переносчиком моноаминов и отвечает за зависимый от хлорида натрия (Na + / Cl - ) обратный захват внеклеточного норадреналина (NE), который также известен как норадреналин. NET также может повторно захватывать внеклеточный дофамин (DA). Повторный захват этих двух нейромедиаторов важен для регулирования концентраций в синаптической щели . NET, наряду с другими переносчиками моноаминов, являются мишенями для многих антидепрессантов и рекреационных наркотиков. Кроме того, переизбыток NET ассоциируется с СДВГ . Имеются данные о том, что однонуклеотидный полиморфизм в гене NET ( SLC6A2 ) может быть основным фактором некоторых из этих заболеваний.

Ген

Ген транспортера норэпинефрина, SLC6A2, расположен в локусе 16q12.2 хромосомы человека 16 . Этот ген кодируется 14 экзонами . Основываясь на нуклеотидной и аминокислотной последовательности, транспортер NET состоит из 617 аминокислот с 12 доменами, пронизывающими мембрану. Структурная организация NET очень гомологична другим членам натрий / хлорид-зависимого семейства переносчиков нейромедиаторов, включая переносчики дофамина, адреналина, серотонина и ГАМК .

Однонуклеотидные полиморфизмы

Одного нуклеотидного полиморфизма (SNP) , представляет собой генетическую изменчивость , в которой последовательность генома изменяется с помощью одного нуклеотида ( , T , C или G ). NET-белки с измененной аминокислотной последовательностью (точнее, миссенс-мутация ) потенциально могут быть связаны с различными заболеваниями, которые связаны с аномально высокими или низкими уровнями норадреналина в плазме из- за измененной функции NET. NET SNP и возможные ассоциации с различными заболеваниями являются предметом внимания многих исследовательских проектов. Имеются данные, указывающие на связь между NET SNP и различными расстройствами, такими как психические расстройства с СДВГ, постуральная тахикардия и ортостатическая непереносимость . SNP rs3785143 и rs11568324 были связаны с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью . Однако до сих пор единственная подтвержденная прямая связь между SNP и клиническим состоянием - это SNP, Ala457Pro и ортостатическая непереносимость . К настоящему времени обнаружено тринадцать миссенс-мутаций NET.

Миссенс-мутации в гене NET
Место нахождения Аминокислотный вариант TMD (если известно) Связанное заболевание
Экзон 2 Val69Ile TMD 1 Никто
Экзон 3 Thr99Ile TMD 2 Никто
Экзон 5 Val245Ile TMD 4 Никто
Экзон 6 Asn292Thr н / д Никто
Экзон 8 Val356Leu н / д Никто
Экзон 8 Ala369Pro н / д Никто
Экзон 8 Asn375Ser н / д Никто
Экзон 10 Val449Ile TMD 9 Никто
Экзон 10 Ala457Pro TMD 9 Ортостатическая непереносимость
Экзон 10 Lys463Arg н / д Никто
Экзон 11 Gly478Ser TMD 10 Никто
Экзон 12 Phe528Cys н / д Никто
Экзон 13 Tyr548 Его н / д Никто
Сокращения: TMD, трансмембранный домен ; н / д, неприменимо.
Для приведенной выше таблицы обратитесь к этой таблице стандартных сокращений аминокислот . Это обозначение
миссенс-мутаций, например, Val69Ile, указывает на то, что аминокислота Val69 была изменена на Ile.

Генетические вариации

Эпигенетический механизм (гиперметилирование CpG острова в NET гена промоторной области) , что приводит к снижению экспрессии норадреналина (норэпинефрина) переносчик и , следовательно , к фенотипу нарушенного нейронального обратному захвата норадреналина было вовлечено в обеих постуральном синдроме ортостатической тахикардии и паническое расстройство .

Состав

Упрощенная структура белка-переносчика норадреналина.

Транспортер норадреналина состоит из 12 трансмембранных доменов (TMD). Внутриклеточная часть содержит амино (- NH
2
) группа и карбоксильная (-COOH) группа. Кроме того, существует большая внеклеточная петля, расположенная между TMD 3 и 4. Белок состоит из 617 аминокислот .

Функция

NET функционирует, чтобы транспортировать синаптически высвобожденный норэпинефрин обратно в пресинаптический нейрон. До 90% высвободившегося норадреналина будет возвращено в клетку с помощью NET. NET функционирует, связывая приток натрия и хлорида (Na + / Cl - ) с транспортом норадреналина. Это происходит при фиксированном соотношении 1: 1: 1. И NET, и переносчик дофамина (DAT) могут транспортировать норадреналин и дофамин. Обратный захват норадреналина и дофамина необходим для регулирования концентрации нейромедиаторов моноаминов в синаптической щели. Транспортер также помогает поддерживать гомеостатический баланс пресинаптического нейрона.

Состав норадреналина

Норэпинефрин (NE) высвобождается из норадренергических нейронов, которые иннервируют как ЦНС, так и ПНС . NE, также известный как норадреналин (NA), играет важную роль в контроле настроения, возбуждения, памяти, обучения и восприятия боли. NE является частью симпатической нервной системы . Нарушение регуляции выведения норадреналина с помощью NET связано со многими психоневрологическими заболеваниями, обсуждаемыми ниже. Кроме того, многие антидепрессанты и рекреационные препараты конкурируют за связывание NET с NE.

Транспортные механизмы

Транспорт норадреналина обратно в пресинаптическую клетку становится возможным благодаря котранспорту с Na + и Cl - . Последовательное связывание ионов приводит к возможному обратному захвату норадреналина. Градиенты ионов Na + и Cl - делают этот обратный захват энергетически выгодным. Градиент создается Na + / K + -АТФазой, которая транспортирует три иона натрия и два иона калия в клетку. Сети имеют проводимость, аналогичную проводимости лиганд-управляемых ионных каналов . Выражение NET приводит к активности канала утечки.

Расположение в нервной системе

NET ограничены норадренергическими нейронами и не присутствуют на нейронах, которые выделяют дофамин или адреналин. Транспортеры можно найти вдоль тела клетки, аксонов и дендритов нейрона. Сети расположены далеко от синапса, где выделяется норадреналин. Они находятся ближе к плазматической мембране клетки. Для этого требуется, чтобы норэпинефрин диффундировал от места его высвобождения к транспортеру для обратного захвата. Транспортеры норэпинефрина ограничены нейронами симпатической системы, а также нейронами, иннервирующими мозговое вещество надпочечников, легкие и плаценту.

Регулирование

Регулирование функции NET сложное и находится в центре внимания текущих исследований. NET регулируются как на клеточном, так и на молекулярном уровне после трансляции. Наиболее понятные механизмы включают фосфорилирование второй мессенджерной протеинкиназой C (PKC). Было показано, что PKC ингибирует функцию NET за счет секвестрации переносчика из плазматической мембраны. Аминокислотная последовательность NET имеет несколько сайтов, связанных с фосфорилированием протеинкиназы. Посттрансляционные модификации могут иметь широкий спектр эффектов на функцию NET, включая скорость слияния NET-содержащих пузырьков с плазматической мембраной и оборот транспортера.

Клиническое значение

Ортостатическая непереносимость

Ортостатическая непереносимость (ОИ) - это заболевание вегетативной нервной системы (подкатегория дизавтономии ), симптомы которого проявляются в положении стоя. Симптомы включают усталость, головокружение, головную боль, слабость, учащенное сердцебиение / учащенное сердцебиение , беспокойство и нарушение зрения. Часто у пациентов наблюдаются высокие концентрации норадреналина (NE) в плазме (не менее 600 пг / мл) по сравнению с симпатическим оттоком при стоянии, что позволяет предположить, что НО является гиперадренергическим состоянием. Обнаружение однояйцевых сестер-близнецов, страдающих НО, предположило генетическую основу заболевания. Была обнаружена миссенс-мутация гена NET (SLC6A2), в которой остаток аланина был заменен остатком пролина (Ala457Pro) в высококонсервативной области переносчика. Дефектная NET пациентов имела только 2% активности версии гена дикого типа . Генетический дефект в белке NET приводит к снижению активности NET, что может объяснять аномально высокие уровни NE в плазме при OI. Однако у 40 других пациентов с ОИ не было той же миссенс-мутации, что указывает на другие факторы, влияющие на фенотип однояйцевых близнецов. Это открытие связи с мутациями NET, которое приводит к снижению активности обратного захвата норэпинефрина и ортостатической непереносимости, предполагает, что неправильные механизмы захвата NE могут способствовать сердечно-сосудистым заболеваниям.

Терапевтическое использование

Ингибирование транспортера норэпинефрина (NET) имеет потенциальные терапевтические применения при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), злоупотребления психоактивными веществами , нейродегенеративных расстройств (например, болезни Альцгеймера (AD) и болезни Паркинсона (PD)) и клинической депрессии .

Большое депрессивное расстройство

Некоторые антидепрессанты повышают уровень норадреналина, такие как ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRIs), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI), ингибиторы обратного захвата норадреналина (NRIs или NERIs) и трициклические антидепрессанты (TCAs). Механизм действия этих препаратов заключается в том, что ингибиторы обратного захвата предотвращают обратный захват серотонина и норадреналина пресинаптическим нейроном , парализуя нормальную функцию СЕТИ. В то же время более высокие уровни 5-HT поддерживаются в синапсе, увеличивая концентрацию последних нейромедиаторов. Поскольку переносчик норадреналина отвечает за большую часть клиренса дофамина в префронтальной коре, SNRIs также блокируют обратный захват дофамина, накапливая дофамин в синапсе. Однако DAT, основной путь транспортировки дофамина из клетки, может снижать концентрацию дофамина в синапсе, когда сеть NET заблокирована. В течение многих лет выбором номер один в лечении расстройств настроения, таких как депрессия, было введение ТЦА, таких как дезипрамин (норпрамин), нортриптилин (арентил, памелор), протриптилин (вивактил) и амоксапин (азендин). СИОЗС, которые в основном регулируют серотонин, впоследствии заменили трициклические препараты в качестве основного варианта лечения депрессии из-за их лучшей переносимости и меньшей частоты побочных эффектов.

СДВГ

Атомоксетин , ингибитор NET, продаваемый как Strattera

Для лечения СДВГ существует множество лекарств. Декстроамфетамин (Dexedrine, Dextrostat), Adderall , метилфенидат (Ritalin, Metadate, Concerta, Daytrana) и lisdexamfetamine (Vyvanse) блокируют реабсорбцию катехоламинов, допамина и норэпинефрина через переносчики моноаминов (включая эти нейротрансмиттеры в головном мозге ), тем самым повышая уровни переносчиков моноаминов в нейротрансмиттерах в головном мозге. . Сильный селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI), атомоксетин (Strattera), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения СДВГ у взрослых. Роль СЕТИ при СДВГ аналогична тому, как она работает для облегчения симптомов депрессии. NET блокируется атомоксетином и увеличивает уровни NE в головном мозге. Это может помочь повысить способность сосредотачиваться, снизить импульсивность и уменьшить гиперактивность как у детей, так и у взрослых, страдающих СДВГ.

Психостимуляторы

Кокаин

Кокаин является мощным психостимулятором и известен как одно из самых распространенных веществ, которым злоупотребляют. Кокаин является неселективным, ингибитор обратного захвата из норэпинефрина , серотонина и допамина транспортеров. Это препятствует абсорбции этих химических веществ в пресинаптическом окончании и позволяет высокой концентрации дофамина, серотонина и норэпинефрина накапливаться в синаптической щели. Считается, что вероятность кокаиновой зависимости является результатом его воздействия на переносчики дофамина в ЦНС, в то время как было высказано предположение, что опасные для жизни сердечно-сосудистые эффекты кокаина могут включать ингибирование NET в симпатических и автономных синапсах ЦНС.

Амфетамины

Химическая структура МДМА или «экстази»

Амфетамины влияют на уровни норадреналина, аналогичные эффекту кокаина, поскольку они оба повышают уровни NE в головном мозге. Амфетаминоподобные препараты являются субстратами для переносчиков моноаминов , включая NET, которые вызывают изменение направления транспорта нейротрансмиттеров. Амфетамины вызывают большое скопление внеклеточного NE. Высокие уровни NE в головном мозге являются причиной большинства глубоких эффектов амфетаминов, включая бдительность и аноректические, двигательные и симпатомиметические эффекты. Однако эффекты, которые амфетамины оказывают на мозг, медленнее, но длятся дольше, чем эффекты кокаина на мозг. МДМА (3,4-метилендиоксиметамфетамин или «экстази») - амфетамин, широко используемый в рекреационных целях. В исследовании сообщается, что ингибитор NET ребоксетин снижает стимулирующие эффекты MDMA у людей, демонстрируя решающую роль NET в сердечно-сосудистых и подобных стимуляторам эффектах MDMA.

Дальнейшие исследования

Роль NET во многих заболеваниях головного мозга лежит в основе важности понимания (дис) регуляции переносчика. Полная модель белков, которые связываются с переносчиком, будет полезна при разработке лекарств для лечения таких заболеваний, как шизофрения , аффективное расстройство и вегетативные расстройства. Недавно обнаруженные механизмы NET, включая способность действовать обратимо и как ионный канал, открывают другие области исследований.

Шизофрения

Химическая структура 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (MHPG), метаболита NE . Аномально высокие уровни MHPG также указывают на нарушение регуляции NE.

Роль NE при шизофрении до конца не изучена, но стимулировала исследования по этой теме. Единственная связь, которая была понята между исследователями, заключается в том, что существует положительная корреляция между повышенными уровнями NE в головном мозге и спинномозговой жидкости (CSF) и активностью шизофрении. В одном исследовании было показано , что клонидин , препарат, используемый для лечения таких заболеваний, как СДВГ и высокое кровяное давление, вызывает значительное снижение уровня MHPG в плазме (3-метокси-4-гидроксифенилгликоль), метаболита NE, в нормальных условиях. контрольная группа, но не в группе больных шизофренией. Это говорит о том, что при шизофрении альфа-2-адренергический рецептор , пресинаптический ингибирующий рецептор, может быть менее чувствительным по сравнению с нормально функционирующими альфа-2-рецепторами и, таким образом, иметь отношение к повышенным уровням NE при заболевании. Помимо повышенных уровней NE в головном мозге и спинномозговой жидкости, повышенные уровни MHPG также связаны с диагнозом шизофрении. Нарушение регуляции NE при шизофрении было областью интереса для исследователей, и исследования по этой теме все еще продолжаются.

Визуализация

С помощью метода позитронно-эмиссионной томографии выборочно исследовали NET. 11C ME @ HAPTHI и 18F-MeNER - это два селективных радиоиндикатора NET для получения изображений с помощью ПЭТ. Флуоресцентные субстраты для переносчика также можно использовать для мониторинга скорости переносчика в изолированных органах или тканях, хотя они не подходят для клинической визуализации.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки