Тианептин - Tianeptine

Тианептин

Клинические данные
Торговые наименования	Стаблон, Коаксил, другие
Другие имена	С-1574; JNJ-39823277; ТПИ-1062
AHFS / Drugs.com	Международные названия лекарств
Пути администрирования	Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	99%
Связывание с белками	95%
Метаболизм	Печеночный
Ликвидация Период полураспада	2,5–3 часа 4–9 часов ( пожилые )
Экскреция	Моча : 65% Кал : 15%
Идентификаторы
Название ИЮПАК 7 - [(3-хлор-6-метил-5,5-диоксо-11 Н - бензо [ с ] [2,1] бензотиазепин-11-ил) амино] гептановой кислоты
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.131.750 100.069.844, 100.131.750
Химические и физические данные
Формула	C 21 H 25 Cl N 2 O 4 S
Молярная масса	436,95  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки Clc1cc2c (cc1) C (c3c (N (C) S2 (= O) = O) cccc3) NCCCCCCC (= O) O
ИнЧИ InChI = 1S / C21H24ClN2NaO4S / c1-24-18-9-6-5-8-16 (18) 21 (23-13-7-3-2-4-10-20 (25) 26) 17-12- 11-15 (22) 14-19 (17) 29 (24,27) 28 / ч 5-6,8-9,11-12,14,21,23H, 2-4,7,10,13H2,1H3, (H, 25,26) Y Ключ: JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N Y
NY (что это?) (проверить)

Тианептин , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Stablon и Coaxil , является атипичным антидепрессантом, который используется в основном для лечения большого депрессивного расстройства , хотя его также можно использовать для лечения тревоги , астмы и синдрома раздраженного кишечника .

Тианептин обладает антидепрессивным и анксиолитическим действием с относительным отсутствием седативных , антихолинергических и сердечно-сосудистых побочных эффектов . Было обнаружено , выступать в качестве атипичного агониста по ц-опиоидных рецепторов с клинически незначительным воздействием на Д- и каппа-опиоидных рецепторов .

Тианептин был открыт и запатентован Французским обществом медицинских исследований в 1960-х годах. В настоящее время тианептин одобрен во Франции, его производит и продает Laboratories Servier SA; он также продается в ряде других европейских стран под торговым названием Coaxil, а также в Азии (включая Сингапур ) и Латинской Америке как Stablon и Tatinol, но не доступен в Австралии , Канаде , Новой Зеландии , Великобритании и других странах. США .

Медицинское использование

Депрессия и тревога

Тианептин показывает эффективность против серьезных депрессивных эпизодов ( большой депрессии ), сравнимую с амитриптилином , имипрамином и флуоксетином , но со значительно меньшим количеством побочных эффектов. Было показано, что он более эффективен, чем мапротилин, в группе людей с сосуществующими депрессией и тревогой. Тианептин также проявляет значительные анксиолитические свойства и полезен при лечении ряда тревожных расстройств, включая паническое расстройство , о чем свидетельствует исследование, в котором пациенты, которым вводили 35% газ CO ₂ ( карбоген ) в сочетании с пароксетином или тианептином, показали эквивалентные паникоблокирующие эффекты. Как и многие антидепрессанты ( в том числе бупропион , на селективных ингибиторов обратного захвата серотонина , то ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина , моклобемид и многих других) также может оказывать благоприятное воздействие на когнитивные у людей с депрессией , вызванной когнитивной дисфункции . Исследование 2005 года в Египте показало, что тианептин эффективен у мужчин с депрессией и эректильной дисфункцией .

Было обнаружено, что тианептин эффективен при депрессии, у людей с болезнью Паркинсона и с посттравматическим стрессовым расстройством, при которых он так же безопасен и эффективен, как флуоксетин и моклобемид .

Другое использование

Клиническое испытание, сравнивающее его эффективность и переносимость с амитриптилином при лечении синдрома раздраженного кишечника, показало, что тианептин был по крайней мере так же эффективен, как амитриптилин, и вызывал меньше выраженных побочных эффектов, таких как сухость во рту и запоры.

Сообщается, что тианептин очень эффективен при астме . В августе 1998 года д-р Фуад Лечин и его коллеги из Института экспериментальной медицины Центрального университета Венесуэлы в Каракасе опубликовали результаты 52-недельного рандомизированного контролируемого исследования детей-астматиков; у детей групп, получавших тианептин, резко снизилась клиническая оценка и повысилась функция легких. Двумя годами ранее они обнаружили тесную положительную связь между свободным серотонином в плазме и тяжестью астмы у лиц с симптомами. Поскольку тианептин был единственным известным средством, снижающим уровень свободного серотонина в плазме и повышающим его захват тромбоцитами, они решили использовать его, чтобы посмотреть, поможет ли снижение уровня свободного серотонина в плазме. К ноябрю 2004 г. было проведено два двойных слепых плацебо-контролируемых перекрестных испытания и открытое исследование с участием младше 25 000 человек, продолжавшееся более семи лет, и оба показали эффективность.

Тианептин также обладает противосудорожным и обезболивающим действием, а клинические испытания в Испании, завершившиеся в январе 2007 года, показали, что тианептин эффективен при лечении боли, вызванной фибромиалгией . Было показано, что тианептин обладает минимальными побочными эффектами при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью .

Противопоказания.

К известным противопоказаниям можно отнести следующее:

• Повышенная чувствительность к тианептину или любому из вспомогательных веществ таблетки.

Побочные эффекты

По сравнению с другими трициклическими антидепрессантами он оказывает значительно меньшее сердечно-сосудистое, антихолинергическое (например, сухость во рту или запор), седативное и стимулирующее аппетит эффекты. Недавний обзор показал, что он входит в число антидепрессантов, наиболее склонных к гепатотоксичности (повреждению печени), хотя доказательства, подтверждающие это опасение, были ограниченного качества. В отличие от других трициклических антидепрессантов, тианептин не влияет на работу сердца. Агонисты μ-опиоидных рецепторов могут иногда вызывать эйфорию , как и тианептин, иногда в высоких дозах, значительно превышающих нормальный терапевтический диапазон. Тианептин также может вызывать серьезные симптомы отмены после длительного приема в высоких дозах, что требует особой осторожности.

По частоте

Источники:

Часто (частота> 1%)

Нечасто (частота 0,1-1%)

Редко (частота <0,1%)

Фармакология

Фармакодинамика

Атипичный агонист μ-опиоидных рецепторов

В 2014 году было обнаружено, что тианептин является полным агонистом μ-опиоидного рецептора (MOR) с использованием белков человека. Было также обнаружено, что он действует как полный агонист δ-опиоидного рецептора (DOR), хотя его эффективность примерно в 200 раз ниже. Те же исследователи впоследствии обнаружили, что MOR требуется для острых и хронических поведенческих эффектов тианептина, подобных антидепрессанту, у мышей и что его первичный метаболит имел активность, аналогичную агонисту MOR, но с гораздо более длительным периодом полувыведения . Более того, хотя тианептин вызывает другие поведенческие эффекты, подобные опиоидам, такие как обезболивание и вознаграждение , он не приводит к толерантности или отмене . Авторы предположили, что тианептин может действовать как предвзятый агонист MOR и что это может быть причиной его атипичного профиля в качестве агониста MOR. Тем не менее, есть сообщения, которые предполагают, что эффекты отмены, сходные с эффектами других типичных опиоидных препаратов (включая, помимо прочего, депрессию, бессонницу и симптомы простуды / гриппа), действительно проявляются после длительного использования доз, выходящих далеко за пределы медицинского диапазона. В дополнение к его терапевтическим эффектам активация MOR, вероятно, также ответственна за потенциал злоупотребления тианептином в высоких дозах, которые намного превышают нормальный терапевтический диапазон и порог эффективности.

При совместном применении с морфином тианептин предотвращает вызванное морфином угнетение дыхания без ухудшения анальгезии.

Глутаматергическая, нейротрофическая и нейропластическая модуляция

Исследования показывают , что тианептин производит свои эффекты через антидепрессивные косвенное изменение и ингибирование глутамат активности рецептора (т.е. АМРА рецепторы и рецепторы NMDA ) и высвобождение BDNF , в свою очередь , затрагивающее нейронную пластичность . Некоторые исследователи предполагают, что тианептин обладает защитным действием против вызванного стрессом ремоделирования нейронов . Также действует на рецепторы NMDA и AMPA . В моделях на животных тианептин подавляет вызванные патологическим стрессом изменения глутаматергической нейротрансмиссии в миндалевидном теле и гиппокампе. Он также может способствовать передаче сигнала в комиссуральном ассоциативном синапсе CA3, изменяя состояние фосфорилирования глутаматных рецепторов. С открытием быстрого и нового антидепрессивного действия таких препаратов, как кетамин , многие полагают, что эффективность антидепрессантов связана с повышением синаптической пластичности . Это может быть достигнуто путем регулирования систем возбуждающих аминокислот, которые ответственны за изменения силы синаптических связей, а также за усиление экспрессии BDNF , хотя эти результаты в значительной степени основаны на доклинических исследованиях.

Усилитель обратного захвата серотонина

Тианептин больше не считается антидепрессантом, способствующим избирательному захвату серотонина (SSRE). Было обнаружено, что тианептин связывается с тем же аллостерическим сайтом на транспортере серотонина (SERT), что и обычные ТЦА. Однако, в то время как обычные ТЦА ингибируют обратный захват серотонина SERT, тианептин, по-видимому, усиливает его. Это , кажется, из-за уникального C3 аминокислоты гептановой кислоты боковой цепи тианептина, что, в отличие от других ТЦА, как полагают , чтобы зафиксировать SERT в конформации , что увеличивает сродство для обратного захвата и ( V _макс ) серотонина. Как таковой, тианептин действует как положительный аллостерический модулятор SERT или как « усилитель обратного захвата серотонина ».

Хотя первоначально было обнаружено, что тианептин не оказывает влияния in vitro на обратный захват, высвобождение или связывание моноаминов с рецепторами, при однократном и многократном применении тианептин снижает внеклеточные уровни серотонина в головном мозге крыс без снижения высвобождения серотонина, что приводит к теории тианептина. усиление обратного захвата серотонина. (-) - энантиомер более активен в этом смысле, чем (+) - энантиомер. Однако более поздние исследования показали, что длительное введение тианептина не вызывает каких-либо заметных изменений (ни увеличения, ни уменьшения) внеклеточных уровней серотонина у крыс. Однако совместное введение тианептина и селективного ингибитора обратного захвата серотонина Флуоксетин ингибирует эффект тианептина на длительной потенциации в гиппокампе области СА1 . Это считается аргументом в пользу противоположных эффектов тианептина и флуоксетина на поглощение серотонина, хотя в исследованиях на животных было показано, что флуоксетин может частично заменять тианептин. В любом случае коллективные исследования показывают, что прямая модуляция серотониновой системы вряд ли является механизмом действия, лежащим в основе антидепрессивных эффектов тианептина.

Другие действия

Тианептин умеренно усиливает мезолимбическое высвобождение дофамина и усиливает рецепторы D ₂ и D _{3 в} ЦНС . Тианептин не имеет сродства к переносчику дофамина или рецепторам дофамина . CREB -TF (CREB, белок, связывающий элемент ответа цАМФ) представляет собой фактор клеточной транскрипции . Он связывается с определенными ДНК последовательностей , называемых элементами ответа цАМФ (КРР), тем самым увеличивая или уменьшая транскрипцию из генов . CREB играет хорошо задокументированную роль в пластичности нейронов и формировании долговременной памяти в головном мозге. Кокаиновой и амфетамином транскрипт, также известный как CART , является нейропептида белок , который у человека кодируется CARTPT гена . CART, по-видимому, играет роль в вознаграждении, кормлении, стрессе и обладает функциональными свойствами эндогенного психостимулятора . Принимая во внимание, что производство CART регулируется CREB. Можно предположить, что из-за центральной роли тианептина в BDNF и пластичности нейронов этот CREB может быть каскадом транскрипции, посредством которого этот препарат усиливает мезолимбическое высвобождение дофамина.

Исследования указывают на возможную противосудорожную (противосудорожную) и анальгезирующую (обезболивающую) активность тианептина за счет последующей модуляции аденозиновых рецепторов A ₁ (поскольку эффекты могут быть экспериментально заблокированы антагонистами этого рецептора). Тианпетин также является слабым ингибитором гистондеацетилазы, и разработаны аналоги с повышенной эффективностью и селективностью.

Фармакокинетика.

Биодоступность тианептина составляет около 99%. Его связывание белков плазмы составляет около 95%. Метаболизм тианептина является печеночным . Его период полувыведения составляет 2,5 до 3 часов. Было обнаружено, что период полувыведения у пожилых людей увеличивается до 4-9 часов . Препарат имеет активный метаболит с гораздо более длительным периодом полувыведения - примерно 7,6 часа, что приводит к стабилизации состояния примерно через неделю. Тианептин выводится 65% с мочой и 15% с калом .

Химия

С точки зрения химической структуры он похож на трициклические антидепрессанты (ТЦА), но имеет существенно другую фармакологию и важные структурные различия, поэтому его обычно не группируют с ними.

Аналоги

Хотя в исходном патенте раскрыто несколько родственных соединений, данные об активности не представлены, и было неясно, обладают ли они уникальными фармакологическими эффектами тианептина. С тех пор были проведены более поздние исследования взаимосвязи между структурой и активностью , которые предоставили некоторые дополнительные сведения о μ-опиоиде, δ-опиоиде и фармакокинетической активности. Производные, в которых ароматический заместитель хлора заменен бромом, йодом или метилтио и / или хвост гептановой кислоты заменен другими группами, такими как 3-метоксипропил, проявляют аналогичную или повышенную активность опиоидного рецептора по сравнению с самим тианептином. Аминептин , наиболее близко изученный препарат, является ингибитором обратного захвата дофамина, не оказывающим существенного влияния на уровень серотонина и активность опиоидных агонистов. Тианептиналин , аналог тианептина, является заметным ингибитором HDAC I класса.

Общество и культура

Коробка Stablon и блистерная упаковка.

Утверждение и торговые марки

Торговые марки включают:

• Коаксил ( BG , CZ , EE , HU , LT , LV , PL , RO , RU , UA )
• Salymbra ( EE )
• Stablon ( AR , AT , BR , FR , IN , ID , MY , MX , PK , PT , SG , TH , TT , TR , VE )
• Татинол ( CN )
• Тианевракс ( Германия )
• Tynept (снято с производства) ( IN )
• Зиносал ( ES )

Разработка

Под кодовыми названиями JNJ-39823277 и TPI-1062 тианептин ранее разрабатывался для лечения большого депрессивного расстройства в США и Бельгии . Клинические испытания фазы I были завершены в Бельгии и США в мае и июне 2009 года, соответственно. По неясным причинам разработка тианептина была прекращена в обеих странах в январе 2012 года.

Данные Национальной системы данных о ядах США по тианептину показали, что в 2014–2017 годах по всей стране увеличилось количество звонков, связанных с воздействием тианептина, и звонков, связанных со злоупотреблением и неправильным использованием.

Рекреационное использование

В 2001 году Министерство здравоохранения Сингапура ограничило назначение тианептина психиатрам из-за его рекреационного потенциала. В 2003 году Бахрейн классифицировал его как контролируемое вещество из-за увеличения количества сообщений о злоупотреблениях и использовании в рекреационных целях.

В период с 1989 по 2004 год во Франции был выявлен 141 случай использования в рекреационных целях, что соответствует частоте от 1 до 3 случаев на 1000 человек, получавших тианептин, и 45 случаев в период с 2006 по 2011 год. Основной причиной использования в рекреационных целях является достижение анксиолитического эффекта. По словам Сервье, прекратить лечение тианептином сложно из-за возможности появления у человека абстинентного синдрома. Тяжесть отмены зависит от суточной дозы, при этом отказаться от приема высоких доз крайне сложно. В официальном заявлении DEA говорится, что симптомы отмены у людей обычно приводят к возбуждению, тошноте, рвоте, тахикардии, гипертонии, диарее, тремору и потоотделению. Кроме того, наблюдается заметное увеличение количества обращений в токсикологические центры, связанных с тианептином, наркотиком, подобным опиоидам, который вызывает крайнюю озабоченность в области общественного здравоохранения. Эти данные демонстрируют, что злоупотребление тианептином увеличивается, одновременно способствуя нынешней эпидемии опиоидов.

В 2007 году, по данным Французского агентства по безопасности продуктов для здоровья , производитель тианептина Сервье согласился изменить этикетку препарата из-за проблем с зависимостью.

Потребители наркотиков в России вводили тианептин внутривенно . Сообщается, что этот метод введения вызывает опиоидный эффект и иногда используется в попытке уменьшить симптомы отмены опиоидов . Таблетки Тианептина содержат кремнезем и не растворяются полностью. Часто раствор плохо фильтруется, поэтому частицы в вводимой жидкости блокируют капилляры , что приводит к тромбозу, а затем тяжелому некрозу . Таким образом, в России тианептин (продается под торговой маркой «Коаксил») является контролируемым веществом из списка III в том же списке, что и большинство бензодиазепинов и барбитуратов .

6 апреля 2018 года Мичиган стал первым штатом США, который запретил тианептин натрия, классифицировав его как контролируемое вещество из Списка II . График приема тианептина натрия вступает в силу 4 июля 2018 года. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выразили обеспокоенность по поводу того, что тианептин может быть «новым риском для здоровья населения», сославшись на увеличение количества обращений в токсикологические центры в области, связанных с воздействием препарата. Соединенные Штаты. Алабама собирается запретить его 15 марта 2021 года.

Обзор литературы, проведенный в 2018 году, обнаружил 25 статей с участием 65 пациентов со злоупотреблением или зависимостью от тианептина. Ограниченные данные показали, что большинство пациентов были мужчинами в возрасте от 19 до 67 лет. Способы приема включали пероральный, внутривенный и инсуффляционный. В 15 случаях передозировки в 8 случаях прием внутрь сочетался как минимум с одним другим веществом, 3 из которых привели к смерти. Сообщается о шести дополнительных случаях смерти, связанных с тианептином (всего 9). В этом отчете количество используемого тианептина варьировалось от 50 до 10 г / день перорально.

13 марта 2020 года постановлением, одобренным министром здравоохранения, Италия стала первой европейской страной, запретившей тианептин, считая его контролируемым веществом I класса.

Смотрите также

• Список антидепрессантов

• Список исследуемых анксиолитиков

использованная литература

внешние ссылки

• Тианептин - Дэвид Пирс - Хорошее руководство по лекарствам