Трициклический антидепрессант - Tricyclic antidepressant

Трициклический антидепрессант
Класс препарата
Imipramine.svg
Химическая структура прототипа и первого поступившего на рынок трициклического антидепрессанта имипрамина . Обратите внимание на три кольца .
Идентификаторы класса
Химический класс Трициклический
внешние ссылки
MeSH D000929
В Викиданных

Трициклические антидепрессанты ( ТЦА ) - это класс лекарств, которые используются в основном в качестве антидепрессантов , что важно для лечения депрессии. Это препараты второго ряда после СИОЗС. ТЦА были открыты в начале 1950-х годов и поступили на рынок позже в этом десятилетии. Они названы в честь их химической структуры , которая содержит три кольца атомов . Тетрациклические антидепрессанты (TeCAs), которые содержат четыре кольца атомов, являются тесно связанной группой антидепрессивных соединений.

Хотя ТЦА иногда назначают при депрессивных расстройствах, они в значительной степени заменены в клинической практике в большинстве регионов мира новыми антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) и ингибиторы обратного захвата норадреналина (NRI). ). Было обнаружено, что уровень побочных эффектов у ТЦА и СИОЗС примерно одинаков.

История

ТЦА были разработаны на фоне «взрывного зарождения» психофармакологии в начале 1950-х годов. История начинается с синтеза хлорпромазина в декабре 1950 года главным химиком Роны-Пуленк Полем Шарпантье из синтетических антигистаминных препаратов, разработанных Рон-Пуленк в 1940-х годах. Его психиатрические эффекты были впервые замечены в одной из парижских больниц в 1952 году. Это первый широко используемый психиатрический препарат, который к 1955 году уже приносил значительный доход как антипсихотическое средство . Химики-исследователи быстро начали изучать другие производные хлорпромазина.

Первым ТЦА для лечения депрессии был имипрамин , дибензазепиновый аналог хлорпромазина под кодовым названием G22355. Первоначально он не был предназначен для лечения депрессии. Склонность препарата вызывать маниакальные эффекты «позже была описана как« для некоторых пациентов весьма пагубная »». Парадоксальное наблюдение мании, вызывающей седативное действие, привело к тестированию на пациентах с депрессией. Первое испытание имипрамина состоялось в 1955 году, а первое сообщение об антидепрессивных эффектах было опубликовано швейцарским психиатром Роландом Куном в 1957 году. Некоторые испытания имипрамина Гейги, известного тогда как тофранил, проводились в больнице Мюнстерлинген недалеко от Констанца. Позже Гейги стал Ciba-Geigy и, в конечном итоге, Novartis .

Производные дибензазепина описаны в патенте США 3074931, выданном 1963-01-22 по переуступке Smith Kline & French Laboratories . Описанные соединения имеют трициклический остов, отличный от остова амитриптилина TCA .

В 1961 году компания Merck представила второй член семейства TCA, амитриптилин (Elavil). Это соединение имеет трехкольцевую структуру, отличную от имипрамина.

Медицинское использование

ТЦА используются в основном в клиническом лечении от расстройства настроения , такие как большое депрессивное расстройство (БДР), дистимии и лечения резистентных вариантов. Они также используются при лечении ряда других заболеваний , включая тревожные расстройства, такие как генерализованное тревожное расстройство (GAD), социальная фобия (SP), также известная как социальное тревожное расстройство (SAD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), и паническое расстройство (PD), посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), дисморфическое расстройство тела (BDD), расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия и нервная булимия , некоторые расстройства личности, такие как пограничное расстройство личности (BPD), неврологические расстройства, такие как внимание- синдром дефицита гиперактивности (СДВГ), болезнь Паркинсона, а также хроническая боль , невралгия или невропатическая боль , фибромиалгия , головная боль или мигрень , отказ от курения , синдром Туретта , трихотилломания , синдром раздраженного кишечника (СРК), интерстициальный цистит (ИК), ночной образ жизни энурез (NE), нарколепсия , бессонница , патологический плач и / или смех , хроническая икота , отравление сигуатерой и как вспомогательное средство при шизофрении .

Клиническая депрессия

В течение многих лет ТЕЦ был первым выбором для фармакологического лечения от клинической депрессии . Несмотря на то, что они по - прежнему считается весьма эффективными , они были заменены на более антидепрессанты с улучшенной безопасностью и профилем побочных эффектов, такие как СИОЗС и другими новыми антидепрессанты , такими как новый обратимым ИМАО моклобемид . Однако трициклические антидепрессанты, возможно, более эффективны при лечении меланхолической депрессии, чем другие классы антидепрессантов. Считается, что новые антидепрессанты имеют меньше и менее серьезные побочные эффекты, а также менее вероятно, что они приведут к травмам или смерти при использовании в попытке самоубийства , поскольку дозы, необходимые для клинического лечения и потенциально смертельной передозировки (см. Терапевтический индекс ), равны намного шире по сравнению.

Тем не менее, ТЦА обычно назначают при устойчивой к лечению депрессии , которая не реагирует на терапию новыми антидепрессантами, они также имеют меньше эмоциональных притуплений и сексуальных побочных эффектов, чем антидепрессанты СИОЗС. Они не вызывают привыкания и в некоторой степени предпочтительнее ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО). Побочные эффекты ТЦА обычно проявляются раньше, чем терапевтические преимущества против депрессии и / или тревожности, и по этой причине они могут быть потенциально опасными, так как волевое действие может быть увеличено, что может вызвать у пациента большее желание попытаться или совершить самоубийство .

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

В прошлом ТЦА использовались в клиническом лечении СДВГ, хотя они, как правило, больше не используются, поскольку были заменены более эффективными агентами с меньшим количеством побочных эффектов, такими как атомоксетин (Strattera, Tomoxetin) и стимуляторы, такие как метилфенидат (риталин, фокалин, Concerta) и амфетамин (Аддерал, Аттентин, Декседрин, Виванс). СДВГ , как полагают, вызвано недостаточностью допамина и норадреналина активности в префронтальной коре головного мозга в мозг . Большинство ТЦА ингибирует на обратный захват норадреналина, хотя и не допамин, и , как результат, они показывают некоторую эффективность в устранении расстройства. Примечательно, что ТЦА более эффективны в лечении поведенческих аспектов СДВГ, чем когнитивные дефициты , поскольку они помогают ограничить гиперактивность и импульсивность , но практически не влияют на внимание .

Хроническая боль

ТЦА демонстрируют эффективность в клиническом лечении ряда различных типов хронической боли , особенно невралгии или нейропатической боли и фибромиалгии . Точный механизм действия, объясняющий их анальгетическую эффективность, неясен, но считается, что они косвенно модулируют опиоидную систему в нижнем мозге посредством серотонинергической и норадренергической нейромодуляции , среди других свойств. Они также эффективны при профилактике мигрени , но не при мгновенном облегчении острого приступа мигрени. Они также могут быть эффективны для предотвращения хронических головных болей напряжения.

Побочные эффекты

Многие побочные эффекты могут быть связаны с антимускариновыми свойствами ТЦА. Такие побочные эффекты относительно распространены и могут включать сухость во рту, сухость в носу, нечеткое зрение, снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта или запор, задержку мочи, когнитивные нарушения и / или ухудшение памяти и повышение температуры тела.

Другие побочные эффекты могут включать сонливость, беспокойство, эмоциональное притупление (апатия / ангедония ), спутанность сознания, беспокойство, головокружение, акатизия , гиперчувствительность , изменения аппетита и веса, потливость, мышечные подергивания, слабость, тошнота и рвота, гипотония , тахикардия и в редких случаях. , нарушение сердечного ритма . Подергивание, галлюцинации, делирий и кома также являются одними из токсических эффектов, вызванных передозировкой. О рабдомиолизе или разрушении мышц также редко сообщалось при применении этого класса препаратов.

При продолжении лечения часто развивается толерантность к этим побочным эффектам этих препаратов. Побочные эффекты также могут быть менее неприятными, если лечение начинается с низких доз, а затем постепенно увеличивается, хотя это также может отсрочить положительный эффект.

ТЦА могут вести себя как антиаритмические средства класса , как таковые, они теоретически могут прекращать фибрилляцию желудочков, снижать сократимость сердца и увеличивать коллатеральное кровообращение в ишемизированной сердечной мышце. Естественно, что при передозировке они могут быть кардиотоксичными, удлиняющими сердечные ритмы и повышающими раздражительность миокарда.

Новое исследование также выявило убедительные доказательства связи между длительным приемом холинолитиков, таких как ТЦА, и деменцией . Хотя многие исследования изучали эту связь, это было первое исследование, в котором использовался долгосрочный подход (более семи лет), чтобы обнаружить, что деменция, связанная с холинолитиками, может быть необратимой даже через годы после прекращения употребления наркотиков. Антихолинергические препараты блокируют действие ацетилхолина , который передает сообщения в нервной системе. В головном мозге ацетилхолин участвует в обучении и памяти.

Прекращение

Антидепрессанты в целом могут вызывать синдром отмены . Однако, поскольку термин «абстинентный синдром» был связан с зависимостью от рекреационных наркотиков, таких как опиоиды , медики и фармацевты предпочитают использовать другой термин, отсюда «синдром отмены». Симптомы отмены можно контролировать путем постепенного снижения дозировки в течение недель или месяцев, чтобы минимизировать симптомы. Симптомы синдрома отмены трицикликов включают беспокойство, бессонницу, головную боль, тошноту, недомогание или двигательные нарушения.

Передозировка

Передозировка TCA - серьезная причина смертельного отравления лекарствами . Тяжелая заболеваемость и смертность, связанные с этими препаратами, хорошо задокументированы из-за их сердечно-сосудистой и неврологической токсичности. Кроме того, это серьезная проблема для педиатрической популяции из-за присущей им токсичности и доступности их в домашних условиях, когда они прописаны при ночном недержании мочи и депрессии. В случае известной или предполагаемой передозировки следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Ряд методов лечения эффективен при передозировке TCA.

Передозировка TCA особенно фатальна, поскольку она быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта в щелочных условиях тонкого кишечника. В результате токсичность часто проявляется в первый час после передозировки. Однако симптомы могут проявиться через несколько часов, если смешанная передозировка вызвала задержку опорожнения желудка.

Многие из начальных признаков связаны с антихолинергическими эффектами ТЦА, такими как сухость во рту, помутнение зрения, задержка мочи, запор, головокружение и рвота (или рвота). Из-за расположения рецепторов норадреналина по всему телу многие физические признаки также связаны с передозировкой TCA:

  1. Антихолинергические эффекты: изменение психического статуса (например, возбуждение, спутанность сознания, летаргия и т. Д.), Синусовая тахикардия в покое , сухость во рту, мидриаз (расширение зрачков), лихорадка.
  2. Со стороны сердца: артериальная гипертензия (ранняя и преходящая, не требует лечения), тахикардия, ортостаз и гипотензия, аритмии (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, наиболее серьезные последствия) / изменения ЭКГ (удлинение интервалов QRS, QT и PR)
  3. Со стороны ЦНС: обморок, судороги, кома, миоклонус, гиперрефлексия.
  4. Легочные эффекты: гиповентиляция в результате угнетения ЦНС.
  5. Желудочно-кишечные эффекты: снижение или отсутствие кишечных шумов.

Лечение передозировки ТЦА зависит от тяжести симптомов:

Первоначально, желудка обеззараживание пациента достигается путем введения, либо перорально , либо через назогастральный зонд , активированный уголь предварительно смешивают с водой, который адсорбирует препарата в желудочно - кишечном тракте (наиболее полезным , если дан в течение 2 часов после приема препарата). Другие методы обеззараживания, такие как желудочные насосы, промывание желудка, промывание всего кишечника или (вызванная ипекакой) рвота, не   рекомендуются при отравлении ТЦА.

Если есть метаболический ацидоз, внутривенная инфузия из бикарбоната натрия рекомендована Toxbase.org, Великобритании и Ирландии ядов базы данных советы (ТЦА являются белок связан и становятся менее связанными в более кислых условиях, так что путем изменения ацидоз, связывание белка увеличивается и биодоступность таким образом уменьшается - нагрузка натрия может также помочь обратить вспять эффекты блокирования каналов Na + TCA).

Взаимодействия

ТЦА сильно метаболизируются печеночными ферментами цитохрома P450 (CYP). Лекарства, которые ингибируют цитохром P450 (например, циметидин , метилфенидат , флуоксетин , нейролептики и блокаторы кальциевых каналов ), могут вызывать снижение метаболизма ТЦА, что приводит к увеличению их концентрации в крови и сопутствующей токсичности. Основным фактором, который отличает СИОЗС друг от друга, является ингибирование некоторых ферментов CYP. Лекарства, удлиняющие интервал QT, включая антиаритмические средства, такие как хинидин , антигистаминные препараты астемизол и терфенадин , а также некоторые нейролептики, могут увеличивать вероятность желудочковых аритмий. ТЦА могут усиливать реакцию на алкоголь и действие барбитуратов и других депрессантов ЦНС. Побочные эффекты также могут усиливаться другими препаратами, обладающими антимускариновыми свойствами.

Фармакология

Большинство TCA действуют в первую очередь как SNRI, блокируя переносчик серотонина (SERT) и переносчик норэпинефрина (NET), что приводит к повышению синаптических концентраций этих нейромедиаторов и, следовательно, к усилению нейротрансмиссии . Примечательно, что за исключением аминептина , TCA имеют слабое сродство к переносчику дофамина (DAT) и, следовательно, имеют низкую эффективность в качестве ингибиторов обратного захвата дофамина (DRI). И серотонин, и норэпинефрин в значительной степени вовлечены в депрессию и тревогу , и было показано, что облегчение их активности оказывает благотворное влияние на эти психические расстройства .

Помимо ингибирования обратного захвата , многие ТЦА также обладают высокой аффинностью в качестве антагонистов в отношении 5-HT 2 ( 5-HT 2A и 5-HT 2C ), 5-HT 6 , 5-HT 7 , α 1 -адренергического действия и NMDA. рецепторы , и в качестве агонистов в то сигма - рецепторов ( сг 1 и сг 2 ), некоторые из которых могут способствовать их терапевтической эффективности , а также их побочных эффектов . TCA также имеют различное, но обычно высокое сродство к противодействию гистаминовым рецепторам H 1 и H 2 , а также мускариновым рецепторам ацетилхолина . В результате они также действуют как мощные антигистаминные и холинолитики . Эти свойства часто полезны для антидепрессантов, особенно при сопутствующей тревоге, поскольку они обеспечивают седативный эффект.

Большинство, если не все, ТЦА также эффективно ингибируют натриевые каналы и кальциевые каналы L- типа и, следовательно, действуют как блокаторы натриевых каналов и блокаторы кальциевых каналов соответственно. Первое свойство является причиной высокой смертности при передозировке ТЦА из-за кардиотоксичности . Однако он также может влиять на их эффективность в качестве анальгетиков.

Таким образом, трициклические антидепрессанты могут действовать через антагонизм NMDA, опиоидергические эффекты, блокировку натриевых, калиевых и кальциевых каналов, препятствуя обратному захвату серотонина и действуя как антагонисты SHAM (серотониновых, гистаминовых, альфа, мускариновых) рецепторов. Таким образом, их опасный профиль побочных эффектов ограничивает их использование в повседневной практике.

Связывание профилей

Профили связывания различных ТЦА и некоторых метаболитов с точки зрения их сродства ( K i , нМ ) к различным рецепторам и переносчикам следующие:

Сложный SERT СЕТЬ DAT 5-HT 1A 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 6 5-HT 7 α 1 α 2 D 2 H 1 H 2 МАЧ σ 1 σ 2
Аминептин > 100 000 10 000 1 000–1 400 > 100 000 74 000 ND ND ND > 100 000 > 100 000 > 100 000 ≥13 000 ND > 100 000 ND ND
Амитриптилин 2,8–4,3 19–35 3 250 ≥450 18–23 4.0 65–141 93–123 4,4–24 114–690 196–1 460 0,5–1,1 66 9,6 300 ND
Амоксапин 58 16 4 310 ND 0,5 2.0 6.0–50 41 год 50 2600 3,6–160 7,9–25 ND 1,000 ND ND
Бутриптилин ≥1 360 5 100 3 940 7 000 380 ND ND ND 570 4800 ND 1.1 ND 35 год ND ND
Кломипрамин 0,14–0,28 38–54 ≥2 190 ≥7,000 27–36 65 54 127 3,2–38 ≥535 78–190 13–31 209 37 546 ND
Дезипрамин 18–163 0,63–3,5 3 190 ≥6 400 115–350 244–748 ND > 1000 23–130 ≥1 379 3 400 60–110 1,550 66–198 ≥1,990 ≥1 610
Дибензепин ND ND > 10 000 > 10 000 ≥1 500 ND ND ND > 10 000 > 10 000 > 10 000 23 1,950 1,750 ND ND
Досулепин 8,6–78 46–70 5,310 4 000 152 ND ND ND 419 2400 ND 3,6–4,0 ND 25–26 ND ND
Доксепин 68–210 13–58 ≥4 600 276 11–27 8,8–200 136 ND 24 28–1 270 360 0,09–1,23 174 23–80 ND ND
Имипрамин 1,3–1,4 20–37 8 500 ≥5 800 80–150 120 190–209 > 1000 32 3 100 620–726 7,6–37 550 46 332–520 327–2 100
Иприндол ≥1 620 1,260 6 530 2 800 217–280 206 ND ND 2300 8 600 6 300 100–130 200–8 300 2100 > 10 000 ND
Лофепрамин 70 5,4 > 10 000 4600 200 ND ND ND 100 2 700 2 000 245–360 4270 67 2,520 ND
Мапротилин 5 800 11–12 1,000 ND 51 122 ND 50 90 9 400 350–665 0,79–2,0 776 570 ND ND
Норкломипрамин 40 0,45 2100 19 000 130 ND ND ND 190 1,800 1,200 450 ND 92 ND ND
Northiaden 192 25 2,539 2 623 141 ND ND ND 950 ND ND 25 ND 110 ND ND
Нортриптилин 15–18 1,8–4,4 1,140 294 5,0–41 8,5 148 ND 55 2,030 2,570 3,0–15 646 37 2 000 ND
Опипрамол ≥2 200 ≥700 ≥3,000 > 10 000 120 ND ND ND 200 6 100 120–300 6.0 4 470 3 300 0,2–50 110
Протриптилин 19,6 1,41 2100 3 800 70 ND ND ND 130 6 600 2300 7,2–25 398 25 ND ND
Тианептин > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000 > 10 000
Тримипрамин 149–2 110 ≥2,450 ≥3,780 8 000 32 537 ND ND 24 680 143–210 0,27–1,5 41 год 58 ND ND
Значения K i ( нМ ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. Для видов анализа и ссылок см. Отдельные статьи о лекарствах. Большинство, но не все значения относятся к человеческим белкам.

За исключением сигма-рецепторов , ТЦА действуют как антагонисты или обратные агонисты рецепторов и как ингибиторы переносчиков. Тианептин включен в этот список из-за того, что технически он является TCA, но с совершенно другой фармакологией.

Терапевтические уровни ТЦА обычно находятся в диапазоне примерно от 100 до 300 нг / мл или от 350 до 1100 нМ. Связывание с белками плазмы обычно составляет 90% или больше.

Химия

С точки зрения химической структуры , существует две основные группы TCA, в которые попадает большинство, но не все TCA. Группы основаны на трициклической кольцевой системе . Это дибензазепины ( имипрамин , дезипрамин , кломипрамин , тримипрамин , лофепрамин ) и дибензоциклогептадиены ( амитриптилин , нортриптилин , протриптилин , бутриптилин ). Минорные группы TCA, основанные на кольцевой системе, включают дибензоксепины ( доксепин ), дибензотиепины ( досулепин ) и дибензоксазепины ( амоксапин ). В дополнение к классификации, основанной на кольцевой системе, TCA также можно с успехом сгруппировать на основе числа замен в амине боковой цепи . Эти группы включают третичные амины (имипрамин, кломипрамин, тримипрамин, амитриптилин, бутриптилин, доксепин, досулепин) и вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин). Лофепрамин технически является третичным амином, но действует в основном как пролекарство дезипрамина, вторичного амина, и, следовательно, по профилю он больше похож на вторичные амины, чем на третичные амины. Амоксапин не имеет боковой цепи TCA и, следовательно, не является ни третичным, ни вторичным амином, хотя его часто группируют с вторичными аминами из-за того, что он имеет больше общего с ними. В 2021 году в Институте биоинженерии Каталонии был разработан новый метод создания фотохромных аналогов трициклических препаратов путем (1) изостерической замены двухатомного мостика между ароматическими системами на азогруппу и (2) открытия центральной звенеть. Авторы назвали стратегию «криптоазологизация».

Общество и культура

Рекреационное использование

За последние 30 лет было зарегистрировано очень небольшое количество случаев немедицинского использования антидепрессантов. В соответствии с классификацией психиатрических препаратов, принятой правительством США, ТЦА не являются предметом злоупотребления и, как правило, имеют низкий потенциал неправильного использования. Тем не менее, из-за их нетипичного механизма действия, аминептин и тианептин (ингибирование обратного захвата дофамина и агонизм μ-опиоидных рецепторов, соответственно) являются двумя ТЦА с наибольшим потенциалом зависимости и неправильного использования. Несмотря на рекреационную ценность тианептина, многие люди используют его в качестве ноотропа и следуют рекомендациям других стран, таких как Франция, как способ лечения депрессии, если другие антидепрессанты не работают. Их рекомендации по рецепту составляют 12,5 мг трижды в день и не должны превышать 50 мг в день. Тианептин не имеет рекреационной ценности при приеме в этой дозировке и ниже 50 мг в день. Многие люди сообщают, что тианептин вылечил их депрессию, в отличие от СИОЗС или СИОЗСН. Сообщалось о нескольких случаях неправильного использования амитриптилина отдельно или вместе с метадоном или у других наркозависимых пациентов, а также дозулепина с алкоголем или у пациентов с метадоном.

Список TCA

Те, которые преимущественно ингибируют обратный захват серотонина (по крайней мере в 10 раз по сравнению с норадреналином), включают:

  • Бутриптилин † (Эвадин) (относительно слабый ингибитор обратного захвата серотонина)
  • Кломипрамин (Анафранил)
  • Имипрамин (тофранил, джанимин, праминил)
  • Тримипрамин (Сурмонтил) (относительно слабый ингибитор обратного захвата серотонина)

Те, которые преимущественно ингибируют обратный захват норадреналина (как минимум в 10 раз по сравнению с серотонином), включают:

Принимая во внимание, что либо достаточно сбалансированные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, либо неуточненные ингибиторы включают:

И следующие ТЦА, которые действуют через основные механизмы, отличные от ингибирования обратного захвата серотонина или норадреналина:

Легенда:

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки