Рецептор сигма-1 - Sigma-1 receptor

SIGMAR1
Доступные конструкции PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 5HK1 , 5HK2
Идентификаторы
Псевдонимы	SIGMAR1 , ALS16, OPRS1, SIG-1R, SR-BP, SR-BP1, SRBP, hSigmaR1, sigma1R, DSMA2, сигма неопиоидный внутриклеточный рецептор 1
Внешние идентификаторы	OMIM : 601978 MGI : 1195268 HomoloGene : 39965 GeneCards : SIGMAR1
Расположение гена ( человек ) Chr. Хромосома 9 (человек) Группа 9п13.3 Начинать 34 634 722 п.н. Конец 34 637 844 п.н.
Расположение гена ( Мышь ) Chr. Хромосома 4 (мышь) Группа 4 | 4 A5 Начинать 41 738 493 п.н. Конец 41 756 157 п.н.
Онтология генов Молекулярная функция • Активность опиоидного рецептора, связанного с G-белком • Связывание с лекарством • Идентичное связывание с белком • Активность сигнального рецептора Сотовый компонент • постсинаптическая мембрана • проекция клетки • мембрана эндоплазматического ретикулума • мембрана • конус роста • липидная капля • плазматическая мембрана • синапс • неотъемлемый компонент плазматической мембраны • соединение клеток • внутренняя ядерная мембрана • внешняя ядерная мембрана • ядро • ядерная оболочка • эндоплазматический ретикулум • интегральный компонент мембраны • GO: 0016023 цитоплазматическая везикула • GO: 0097483, GO: 0097481 постсинаптическая плотность Биологический процесс • транспорт липидов • регуляция процесса апоптоза нейронов • развитие нервной системы • сигнальный путь опиоидного рецептора, связанный с G-белком • гомотримеризация белков • передача сигнала • гибель клеток в ответ на перекись водорода Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	10280	18391
Ансамбль	ENSG00000147955	ENSMUSG00000036078
UniProt	Q99720	O55242
RefSeq (мРНК)	NM_001282205 NM_001282206 NM_001282207 NM_001282208 NM_001282209 NM_005866 NM_147157 NM_147158 NM_147159 NM_147160	NM_011014 NM_001286538 NM_001286539 NM_001286540 NM_001286541 NM_001286542 NM_001286551 NM_001286605
RefSeq (белок)	NP_001269134 NP_001269135 NP_001269136 NP_001269137 NP_001269138 NP_005857 NP_671513	NP_001273467 NP_001273468 NP_001273469 NP_001273470 NP_001273471 NP_001273480 NP_001273534 NP_035144
Расположение (UCSC)	Chr 9: 34,63 - 34,64 Мб	Chr 4: 41.74 - 41.76 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Сигма-1 рецепторов ( σ ₁ R ), один из двух сигма - рецепторов подтипов, является шаперона белка в эндоплазматический ретикулум (ER) , который модулирует сигнализации кальция через рецептор IP3 . У людей, σ ₁ рецептор кодируется SIGMAR1 геном .

Рецептор σ ₁ представляет собой трансмембранный белок, экспрессирующийся во многих различных типах тканей. Он особенно сконцентрирован в определенных областях центральной нервной системы. Это связано с несколькими явлениями, включая сердечно-сосудистую функцию, шизофрению , клиническую депрессию , последствия злоупотребления кокаином и рак. Многое известно о сродстве связывания сотен синтетических соединений с рецептором σ ₁ .

Эндогенный лиганд для рецептора σ ₁ еще предстоит окончательно идентифицировать, но было обнаружено, что триптаминергические следовые амины и нейроактивные стероиды активируют рецептор. В особенности прогестерон , а также тестостерон , прегненолон сульфат и дегидроэпиандростерон сульфат (DHEA-S) связываются с рецептором σ ₁ .

Характеристики

Рецептор σ ₁ определяется его уникальным фармакологическим профилем. В 1976 году Мартин сообщил, что эффекты N-аллилнорметазоцина (SKF-10047) не могут быть связаны с активностью μ- и κ-рецепторов (названных по первой букве их селективных лигандов морфина и кетазоцина соответственно) и нового типа опиоидов. рецептор был предложен; σ (из первой буквы СКФ-10 047). От классификации опиоидов в конечном итоге отказались, однако из-за того, что они не обладали канонической структурой рецепторов, связанных с опиоидными G-белками, и этот рецептор позже стал называться просто рецептором σ ₁ . Было обнаружено, что он обладает сродством к (+) - стереоизомерам нескольких бензоморфных соединений ( например , (+) - пентазоцин и (+) - циклазоцин ), а также к различным структурно и фармакологически отличным психоактивным химическим веществам, таким как галоперидол и кокаин , и нейроактивным веществам. стероиды, такие как прогестерон .

Состав

Рецептор σ ₁ млекопитающих представляет собой интегральный мембранный белок с 223 аминокислотами . Это не показывает гомологии с другими белками млекопитающих , но поразительно доля 30% идентичность последовательности и 69% сходство с геном ERG2 продуктом дрожжей, который представляет собой C 8 -C 7 стерол - изомеразу в эргостероле пути биосинтеза. Анализ гидропатии рецептора σ ₁ указывает на три гидрофобные области. Кристаллическая структура рецептора σ ₁ была опубликована в 2016 году.

Функции

Разнообразие специфических физиологических функций, были отнесены к σ ₁ рецептор. Главными из них являются модуляция высвобождения Са ²⁺ , модуляция сократимости сердечных миоцитов и ингибирование потенциалзависимых K ⁺ каналов . Причины этих эффектов не совсем понятны, даже несмотря на то, что рецепторы σ ₁ косвенно связаны с широким спектром путей передачи сигнала. Были предложены связи между рецепторами σ ₁ и G-белками, такими как антагонисты рецепторов σ _1, демонстрирующие GTP-чувствительное связывание с высоким сродством; Однако есть также некоторые доказательства против гипотезы, связанной с G-белком. Было показано, что рецептор σ ₁ появляется в комплексе с потенциалозависимыми K ⁺ каналами (K _v 1,4 и K _v 1,5), что позволяет предположить, что рецепторы σ ₁ являются вспомогательными субъединицами. Рецепторы σ _1, по-видимому, локализуются вместе с рецепторами IP ₃ на эндоплазматическом ретикулуме, где они могут участвовать в предотвращении стресса эндоплазматического ретикулума при нейродегенеративных заболеваниях. Также было показано, что рецепторы σ ₁ появляются в обогащенных галактоцерамидом доменах в эндоплазматическом ретикулуме зрелых олигодендроцитов . Широкий спектр и влияние связывания лиганда на рецепторы σ ₁ привели некоторых к мнению, что рецепторы σ ₁ являются усилителями внутриклеточной передачи сигнала.

Нокаут-мыши

σ ₁ рецептор мышей нокаута были созданы в 2009 году для изучения влияния эндогенного ДМТ . Как ни странно, у мышей не было явного фенотипа. Однако, как и ожидалось, у них действительно отсутствовал локомоторный ответ на σ-лиганд (+) - SKF-10 047, и они показали сниженный ответ на боль, вызванную формалином. Предположения были сосредоточены на способности других рецепторов в семействе σ ( например , σ ₂ , с аналогичными связывающими свойствами) компенсировать отсутствие рецептора σ ₁ .

Клиническое значение

Мутации рецептора сигма-1 были связаны с дистальной спинной мышечной атрофией 2 типа .

Лиганды

Следующие лиганды обладают высоким сродством к рецептору σ ₁ и обладают высокой селективностью связывания по сравнению с подтипом σ ₂ :

Существуют агенты, которые имеют высокое сродство к σ _1, но либо лишены селективности по подтипу, либо обладают высоким сродством к другим сайтам связывания, таким образом, будучи более или менее грязными / многофункциональными, как галоперидол . Кроме того, существует широкий спектр агентов с по крайней мере умеренным участием σ ₁ в их профиле связывания.

Смотрите также

• Сигма-2 рецептор

использованная литература

внешние ссылки

• рецептор сигма-1 + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• Расположение человеческого гена SIGMAR1 в браузере генома UCSC .
• Подробная информация о человеческом гене SIGMAR1 в браузере генома UCSC .