Кальциевый канал, управляемый напряжением - Voltage-gated calcium channel

Двухпористый канал
Идентификаторы
Условное обозначение TPC
Pfam PF08473
OPM суперсемейство 8
Белок OPM 6c96
Мембранома 214

Управляемые напряжением кальциевые каналы ( VGCC ), также известные как потенциал-зависимые кальциевые каналы ( VDCC ), представляют собой группу потенциал-управляемых ионных каналов, обнаруженных в мембране возбудимых клеток ( например , в мышцах , глиальных клетках , нейронах и т. Д.) с проницаемостью для иона кальция Ca 2+ . Эти каналы слабо проницаемы для ионов натрия , поэтому их также называют Ca 2+ -Na + каналами, но их проницаемость для кальция примерно в 1000 раз больше, чем для натрия при нормальных физиологических условиях.

При физиологическом мембранном потенциале или потенциале покоя VGCC обычно закрыты. Они активируются ( т . Е. Открываются ) при деполяризованных мембранных потенциалах, и это является источником эпитета «потенциал-зависимый» . Концентрация кальция ( ионов Ca 2+ ) вне клетки обычно в несколько тысяч раз выше, чем внутри. Активация определенных VGCC обеспечивает приток Ca 2+ в клетку, что, в зависимости от типа клетки, приводит к активации кальций-чувствительных калиевых каналов , мышечному сокращению , возбуждению нейронов, усилению экспрессии генов или высвобождению гормонов. или нейротрансмиттеры .

VGCCs были immunolocalized в клубочковом нормальном и гиперпластических человека надпочечника , а также в альдостероне -продуцирующих аденом (АП), а в последнем VGCCs Т-типа коррелированного с уровнем альдостерона в плазме пациентов. Чрезмерная активация VGCC является основным компонентом эксайтотоксичности , поскольку сильно повышенные уровни внутриклеточного кальция активируют ферменты, которые при достаточно высоких уровнях могут разрушать важные клеточные структуры.

Состав

Управляемые напряжением кальциевые каналы образуются как комплекс из нескольких различных субъединиц: α 1 , α 2, δ, β 1-4 и γ. Субъединица α 1 образует ионопроводящую пору, в то время как связанные субъединицы выполняют несколько функций, включая модуляцию стробирования.

Субблоки канала

Существует несколько различных типов кальциевых каналов, управляемых высоким напряжением (HVGCC). Они структурно гомологичны среди различных типов; все они похожи, но структурно не идентичны. В лаборатории их можно отличить друг от друга, изучая их физиологические роли и / или подавление специфическими токсинами . Высоковольтные-кальциевые каналы включают в себя нейронную канал N-типа заблокирована & omega конотоксина GVIA, Р-типе канал (R обозначает R esistant с другими блокаторами и токсинами, за исключением SNX-482 ) , участвующая в плохо определенных процессах в мозга , тесно связанный с каналом P / Q-типа заблокирован ю- agatoxins , а каналы дигидропиридина чувствительного к L-типа , ответственные за возбуждение-сжатие сцепления скелета , гладкого и сердечной мышцы и секрецию гормонов в эндокринных клетках.

Текущий тип Чувствительность к 1,4-дигидропиридину (DHP) ω- чувствительность к конотоксинам (ω-CTX) чувствительность к ω-агатоксину (ω-AGA)
L-образный блоки стойкий стойкий
N-тип стойкий блоки стойкий
P / Q-тип стойкий стойкий блоки
R-тип стойкий стойкий стойкий

Ссылку на таблицу можно найти у Dunlap, Luebke and Turner (1995).

α 1 субъединица

Пора субъединицы α 1 (молекулярная масса ~ 190 кДа) является первичной субъединицей, необходимой для функционирования канала в HVGCC, и состоит из характерных четырех гомологичных доменов I – IV, содержащих шесть трансмембранных α-спиралей каждый. Субъединица α 1 образует поры, селективные для Ca 2+ , которые содержат механизмы измерения напряжения и сайты связывания лекарств / токсинов. В общей сложности десять α 1 субъединиц , которые были определены в организме человека: α 1 субъединица содержит 4 гомологичные домены (меченного I-IV), каждая из которых содержит 6 трансмембранных спиралей (S1-S6). Это устройство аналогично гомотетрамеру, образованному однодоменными субъединицами потенциалзависимых калиевых каналов (каждый из которых также содержит 6 TM спиралей). Архитектура с 4 доменами (и несколько ключевых регуляторных сайтов, таких как EF hand и IQ домен на C-конце) также разделяется потенциалозависимыми натриевыми каналами, которые, как полагают, эволюционно связаны с VGCC. Трансмембранные спирали из 4 доменов выстраиваются в линию, образуя собственно канал; Считается, что спирали S5 и S6 выстилают внутреннюю поверхность пор, в то время как спирали S1-4 играют роль в стробировании и измерении напряжения (в частности, S4). VGCCs подвержены быстрой инактивации, которая, как считается, состоит из двух компонентов: потенциал-зависимый (VGI) и кальций-зависимый (CGI). Их отличает использование Ba 2+ или Ca 2+ в качестве носителя заряда во внешнем записывающем растворе ( in vitro ). Компонент CGI приписывается связыванию Ca 2+ -связывающего сигнального белка кальмодулина (CaM) по крайней мере с 1 сайтом на канале, поскольку мутанты Ca 2+ -нуля CaM отменяют CGI в каналах L-типа. Не все каналы обладают одинаковыми регуляторными свойствами, и конкретные детали этих механизмов все еще в значительной степени неизвестны.

Тип Напряжение субъединица α 1 (название гена) Ассоциированные субъединицы Чаще всего встречается в
Кальциевый канал L-типа («Долговременный» он же «рецептор DHP») HVA (активировано высокое напряжение) Ca v 1.1 ( CACNA1S )
Ca v 1.2 ( CACNA1C ) Ca v 1.3 ( CACNA1D )
Ca v 1.4 ( CACNA1F )		 α 2 δ, β, γ Скелетные мышцы, гладкие мышцы, кости (остеобласты), миоциты желудочков ** (ответственные за продленный потенциал действия в сердечной клетке; также называемые рецепторами DHP), дендриты и дендритные шипы корковых нейронов
Кальциевый канал P-типа («Пуркинье») / Кальциевый канал Q-типа HVA (активировано высокое напряжение) Ca v 2.1 ( CACNA1A ) α 2 δ, β, возможно, γ Пуркинье нейроны в мозжечке / мозжечковых зернистых клеток
Кальциевый канал N-типа («Neural» / «Non-L») HVA (активировано высокое напряжение) Ca v 2.2 ( CACNA1B ) α 2 δ / β 1 , β 3 , β 4 , возможно, γ Повсюду в головном мозге и периферической нервной системе.
Кальциевый канал R-типа («Остаточный») промежуточное напряжение активировано Ca v 2.3 ( CACNA1E ) α 2 δ, β, возможно, γ Гранулярные клетки мозжечка , другие нейроны
Кальциевый канал Т-типа («Переходный») низкое напряжение активировано Ca v 3,1 ( CACNA1G )
Ca v 3,2 ( CACNA1H )
Ca v 3,3 ( CACNA1I )		 нейроны, клетки, у которых есть кардиостимулятор , кость ( остеоциты )

субъединица α 2 δ

Ген α 2 δ образует две субъединицы: α 2 и δ (которые являются продуктами одного и того же гена). Они связаны друг с другом дисульфидной связью и имеют общую молекулярную массу 170 кДа. Α 2 - внеклеточная гликозилированная субъединица, которая больше всего взаимодействует с субъединицей α 1 . Субъединица δ имеет одну трансмембранную область с короткой внутриклеточной частью, которая служит для закрепления белка в плазматической мембране. Есть 4 α 2 δ гена:

Совместная экспрессия α 2 δ увеличивает уровень экспрессии субъединицы α 1 и вызывает увеличение амплитуды тока, более быструю кинетику активации и инактивации и гиперполяризационный сдвиг в зависимости инактивации от напряжения. Некоторые из этих эффектов наблюдаются в отсутствие субъединицы бета, тогда как в других случаях требуется совместная экспрессия бета.

Субъединицы α 2 δ-1 и α 2 δ-2 являются сайтом связывания для габапентиноидов . Этот класс препаратов включает два противосудорожных препарата, габапентин (нейронтин) и прегабалин (Lyrica), которые также находят применение при лечении хронической невропатической боли. Субъединица α 2 δ также является сайтом связывания центрального депрессанта и анксиолитического фенибута в дополнение к действию на другие мишени.

β-субъединица

Внутриклеточная β-субъединица (55 кДа) представляет собой внутриклеточный MAGUK-подобный белок (мембранно-ассоциированную гуанилаткиназу), содержащий домен гуанилаткиназы (GK) и домен SH3 (src homology 3). Гуанилат - киназы доменом бета субъединиц связывается с α 1 субъединицы I-II цитоплазматической петли и регулирует активность HVGCC. Существует четыре известных гена субъединицы β:

Предполагается , что цитозольного β - субъединица играет важную роль в стабилизации окончательного α 1 субъединицу конформацию и доставки его к клеточной мембране его способностью маскировать эндоплазматический ретикулум сигнал удержания в α 1 субъединицы. Тормоз эндоплазматического удерживания содержится в петле I – II в субъединице α 1, которая маскируется, когда субъединица β связывается. Следовательно, субъединица β функционирует изначально, чтобы регулировать плотность тока, контролируя количество субъединицы α 1, экспрессируемой на клеточной мембране.

В дополнение к этой транспортной роли субъединица β имеет дополнительные важные функции по регулированию кинетики активации и инактивации и гиперполяризации зависимости от напряжения для активации поры субъединицы α 1 , так что больше тока проходит для меньшей деполяризации . Субъединица β влияет на кинетику сердечного α 1 C в ооцитах Xenopus laevis, коэкспрессируемых с субъединицами β. Субъединица β действует как важный модулятор электрофизиологических свойств канала.

До недавнего времени взаимодействие между высококонсервативной областью из 18 аминокислот на внутриклеточном линкере субъединицы α1 между доменами I и II (домен альфа-взаимодействия, AID) и областью в домене GK субъединицы β (связывание домена альфа-взаимодействия) Pocket), как полагали, несет единоличную ответственность за регуляторные эффекты β-субъединицы. Недавно было обнаружено, что домен SH3 субъединицы β также оказывает дополнительные регуляторные эффекты на функцию канала, открывая возможность того, что субъединица β имеет множественные регуляторные взаимодействия с порами субъединицы α 1 . Более того, последовательность AID, по-видимому, не содержит сигнал удерживания в эндоплазматическом ретикулуме, и он может быть локализован в других областях линкера I – II α 1 субъединицы.

субъединица γ

Субъединица γ1, как известно, связана с комплексами VGCC скелетных мышц, но доказательства неубедительны в отношении других подтипов кальциевых каналов. Гликопротеин субъединицы γ1 (33 кДа) состоит из четырех трансмембранных спиралей. Субъединица γ1 не влияет на трафик и, по большей части, не требуется для регуляции комплекса каналов. Однако γ 2 , γ 3 , γ 4 и γ 8 также связаны с рецепторами глутамата AMPA.

Всего существует 8 генов гамма-субъединиц:

Физиология мышц

Когда гладкомышечная клетка деполяризуется, это вызывает открытие потенциалозависимых кальциевых каналов (L-типа). Деполяризация может быть вызвана растяжением клетки, связыванием агонистом ее рецептора, сопряженного с G-белком ( GPCR ), или стимуляцией вегетативной нервной системы . Открытие кальциевого канала L-типа вызывает приток внеклеточного Ca 2+ , который затем связывает кальмодулин . Активированная молекула кальмодулина активирует киназу легкой цепи миозина (КЛЦМ), которая фосфорилирует миозин в толстых филаментах . Фосфорилированный миозин способен образовывать поперечные мостики с тонкими нитями актина , а гладкие мышечные волокна (т.е. клетки) сокращаются посредством механизма скользящих нитей . (См. Ссылку для иллюстрации сигнального каскада с участием кальциевых каналов L-типа в гладких мышцах).

Кальциевые каналы L-типа также обогащены в т-трубочках из поперечно - полосатых мышечных клеток, то есть, скелетных и сердечных мышечных волокон . Когда эти клетки деполяризованы, кальциевые каналы L-типа открываются, как в гладких мышцах. В скелетных мышцах фактическое открытие канала, который механически связан с каналом высвобождения кальция (он же рианодиновый рецептор , или RYR) в саркоплазматическом ретикулуме (SR), вызывает открытие RYR. В сердечной мышце открытие кальциевого канала L-типа обеспечивает приток кальция в клетку. Кальций связывается с каналами высвобождения кальция (RYR) в SR, открывая их; это явление называется « кальциево-индуцированным высвобождением кальция » или CICR. Однако RYR открываются либо посредством механического стробирования, либо посредством CICR, Ca 2+ высвобождается из SR и может связываться с тропонином C на актиновых филаментах. Затем мышцы сокращаются через механизм скользящей нити, вызывая укорачивание саркомеров и сокращение мышц.

Изменения в экспрессии в процессе развития

На ранних этапах развития наблюдается высокая экспрессия кальциевых каналов Т-типа . Во время созревания нервной системы выражение токов N или L-типа становится более заметным. В результате зрелые нейроны экспрессируют больше кальциевых каналов, которые активируются только тогда, когда клетка значительно деполяризована . Различные уровни экспрессии низковольтных активированных (LVA) и высоковольтных (HVA) каналов также могут играть важную роль в дифференцировке нейронов . В развивающихся спинномозговых нейронах Xenopus кальциевые каналы LVA несут спонтанный переходный кальций, который может быть необходим нейрону для принятия ГАМКергического фенотипа, а также для роста процесса .

Клиническое значение

Антитела к кальциевым каналам, управляемым напряжением, связаны с миастеническим синдромом Ламберта-Итона, а также вовлечены в паранеопластическую дегенерацию мозжечка .

Кальциевые каналы, управляемые напряжением, также связаны со злокачественной гипертермией и синдромом Тимоти .

Мутации гена CACNA1C с однонуклеотидным полиморфизмом в третьем интроне гена Cav1.2 связаны с вариантом синдрома удлиненного интервала QT, называемым синдромом Тимоти, а также с синдромом Бругада . Крупномасштабный генетический анализ показал возможность того, что CACNA1C связан с биполярным расстройством, а затем и с шизофренией . Кроме того, аллель риска CACNA1C был связан с нарушением связи между мозгом у пациентов с биполярным расстройством, но не или только в незначительной степени, у их здоровых родственников или здоровых людей из контрольной группы.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки