Norgestimate - Norgestimate

Norgestimate

Клинические данные
Торговые наименования	Цилест, Орто-Циклен, Префест, другие
Другие имена	NGM; ORF-10131; Оксим ацетата левоноргестрела; Левоноргестрела 17β-ацетат 3-оксим; 17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон 3-оксим 17β-ацетат; 17α-Этинил-18-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он 3-оксим 17β-ацетат
AHFS / Drugs.com	Факты о профессиональных наркотиках Факты о профессиональных наркотиках
MedlinePlus	a601050
Категория беременности
Пути администрирования	Устно
Класс препарата	Гестаген ; Прогестин ; Эфир прогестагена
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Неизвестный
Связывание с белками	• Норелгестромин: 99% (к альбумину ) • Левоноргестрел: 98% (к альбумину и ГСПГ ) • Ацетат левоноргестрела:? (в альбумин)
Метаболизм	Печень , кишечник ( деацетилирование , восстановление , гидроксилирование , конъюгация )
Метаболиты	• Норелгестромин • Левоноргестрел • Левоноргестрела ацетат
Ликвидация Период полураспада	• Норгестимат: очень короткий • Норелгестромин: 17–37 часов • Левоноргестрел: 24–32 часа
Экскреция	Моча : 47% Кал : 37%
Идентификаторы
Название ИЮПАК [(3 E , 8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -13-этил-17-этинил-3-гидроксиимино-1,2,6,7,8,9,10, 11,12,14,15,16-додекагидроциклопента [ а ] фенантрен-17-ил] ацетат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.167.085
Химические и физические данные
Формула	C 23 H 31 N O 3
Молярная масса	369,505  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления	От 214 до 218 ° C (от 417 до 424 ° F)
Улыбки O = C (O [C @@] 2 (C # C) CC [C @ H] 1 [C @ H] 4 [C @ H] (CC [C @@] 12CC) [C @@ H] 3 / С (= С \ С (= N \ O) CC3) CC4) С
ИнЧИ InChI = 1S / C23H31NO3 / c1-4-22-12-10-19-18-9-7-17 (24-26) 14-16 (18) 6-8-20 (19) 21 (22) 11- 13-23 (22,5-2) 27-15 (3) 25 / ч2,14,18-21,26H, 4,6-13H2,1,3H3 / b24-17 + / t18-, 19 +, 20 +, 21-, 22-, 23- / m0 / s1 Y Ключ: KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N Y
(проверять)

Norgestimate , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Ortho Tri-Cyclen и Previfem , представляет собой прогестиновый препарат, который используется в противозачаточных таблетках для женщин и в гормональной терапии менопаузы . Препарат доступен в сочетании с эстрогеном и недоступен отдельно. Принимается внутрь .

Побочные эффекты комбинации эстрогена и норгестимата включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , боль в животе , болезненность груди , изменения настроения и другие. Норгестимат является прогестин, или синтетический прогестаген , и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона , то биологическая мишень прогестагенов как прогестерон . Он имеет очень слабую андрогенную активность и никакой другой важной гормональной активности. Препарат является пролекарством из норелгестромина и в меньшей степени левоноргестрел в организме.

Norgestimate был запатентован в 1965 году и представлен для медицинского применения, особенно в противозачаточных таблетках, в 1986 году. Он был введен для использования в менопаузальной гормональной терапии в Соединенных Штатах в 1999 году. Norgestimate иногда называют прогестином «третьего поколения». Он широко продается в противозачаточных таблетках по всему миру, в то время как он доступен для использования в гормональной терапии менопаузы только в Соединенных Штатах и Бразилии . Norgestimate доступен в виде универсального лекарства . В 2019 году версия с этинилэстрадиолом была 70-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 10  миллионами рецептов.

Медицинское использование

Норгестимат используется в гормональной контрацепции и в гормональной терапии менопаузы для лечения симптомов менопаузы . Он используется в сочетании с этинилэстрадиолом в противозачаточных таблетках и в сочетании с эстрадиолом в гормональной терапии менопаузы.

Доступные формы

Norgestimate доступен только в сочетании с эстрогенами этинилэстрадиолом и эстрадиолом . Эти составы предназначены для приема внутрь и показаны специально для гормональной контрацепции и гормональной терапии менопаузы. Norgestimate недоступен отдельно (т. Е. Как отдельное лекарство).

Противопоказания.

Побочные эффекты

Норгестимат в основном изучался в сочетании с эстрогеном, поэтому побочные эффекты норгестимата конкретно или сами по себе не были четко определены.

Побочные эффекты, связанные с комбинацией этинилэстрадиола и норгестимата у женщин в пременопаузе, с частотой более или равной 2% в течение 24 менструальных циклов , включают головную боль / мигрень (33%), боль в животе / желудочно-кишечном тракте (7,8%), вагинальную инфекцию. (8,4%), выделения из влагалища (6,8%), проблемы с грудью (включая боль в груди , выделения и увеличение ) (6,3%), расстройства настроения (включая депрессию и изменения настроения) (5,0%), метеоризм (3,2%), нервозность (2,9%) и сыпь (2,6%).

Побочные эффекты, связанные с комбинацией эстрадиола и норгестимата у женщин в постменопаузе, с частотой более или равной 5% в течение одного года, включают головную боль (23%), инфекцию верхних дыхательных путей (21%), боль в груди (16%), боль в спине (12%), боль в животе (12%), симптомы гриппа (11%), артралгия (9%), вагинальное кровотечение (9%), дисменорея (8%), синусит (8%), вагинит ( 7%), фарингит (7%), усталость (6%), боль (6%), тошнота (6%), вирусная инфекция (6%), метеоризм (5%), заболевание зубов (5%), миалгия ( 5%), головокружение (5%), депрессия (5%) и кашель (5%).

Передозировка

Взаимодействия

Фармакология

Фармакодинамика

Норелгестромин , также известный как 17β-деацетилноргестимат, является основным активным метаболитом норгестимата.

Норгестимат является быстро и полностью превращающимся пролекарством , в основном норэлгестромина (17β-деацетилноргестимат или левоноргестрел-3-оксим), но также левоноргестрела (3-кето-17β-деацетилноргестимат) в меньшей степени (22 ± 6% введенной дозы или около 40–70 мкг) и ацетата левоноргестрела (17β-ацетат левоноргестрела) в очень небольших количествах. Через свои активные метаболиты норгестимат обладает прогестагенной активностью, антигонадотропным действием, очень слабой андрогенной активностью и не имеет другой важной гормональной активности.

Прогестагенная активность

Норгестимат является прогестагеном , или агонист из рецептора прогестерона . В относительные аффинности связывания норгестимата и его активных метаболитов для рецептора прогестерона по сравнению с промегестон (100%) 15% для норгестимат, 10% для норелгестромин, 150% для левоноргестрела, и 135% для левоноргестрела ацетата. Считается, что из-за их низких концентраций норгестимат и ацетат левоноргестрела не вносят значительного вклада в биологическую активность норгестимата. Кроме того, хотя левоноргестрел связывается с рецептором прогестерона с гораздо более высоким сродством, чем норэлгестромин, левоноргестрел имеет высокое сродство к глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ) (87% от такового тестостерона), что может ограничивать его активность, тогда как норэлгестромин не связывает в SHBG. Овуляции -inhibiting доза норгестимата составляет 200 мкг / день.

Андрогенная активность

Помимо прогестагенной активности, норгестимат обладает слабой андрогенной активностью. Однако препарат проявляет меньшую андрогенную активность, чем родственные 19-нортестостероновые прогестины, такие как левоноргестрел и норэтистерон . Норгестимат и норэлгестромин обладают незначительным сродством к рецептору андрогенов (оба 0% сродства метриболона ), в то время как левоноргестрел имеет значительное сродство к рецептору андрогенов (45% от сродства метриболона). Помимо отсутствия сродства к рецептору андрогенов, норгестимат и норэлгестромин практически не имеют сродства к SHBG и, следовательно, не вытесняют тестостерон из этого белка-носителя (хотя левоноргестрел все еще связывается с высоким сродством к SHBG и, следовательно, может повышать уровень свободного тестостерона. через оккупацию ГСПГ). В соответствии с этим, клинические испытания норгестимата выявили минимальные андрогенные побочные эффекты у женщин, получавших это лекарство. Например, клинические исследования показали, что норгестимат не оказывает заметного ингибирования на повышение уровней ГСПГ, продуцируемых этинилэстрадиолом . Это представляет интерес, потому что эстрогены увеличивают, а андрогены снижают продукцию SHBG в печени и, следовательно, увеличивают циркулирующие уровни SHBG.

Относительное сродство связывания норгестимата и его метаболита норэлгестромина с рецептором андрогенов простаты (AR) крысы составляет 0,3% и 1,3% от такового дигидротестостерона (DHT), соответственно, тогда как соответствующие значения для левоноргестрела и гестодена составляют 22% и 15%. На основании этих данных соотношение связывания AR и PR составляет 219 для норгестимата и 48 для норэлгестромина, тогда как отношения для прогестерона , левоноргестрела и гестодена составляют 93, 11 и 28 соответственно. Таким образом, норгестимат и норэлгестромин, по-видимому, обладают гораздо более низкой андрогенной активностью, чем другие прогестины 19-нортестостерона. Однако левоноргестрел является важным метаболитом как норгестимата, так и норэлгестромина, и он может в некоторой степени увеличивать их андрогенную активность.

Когда норгестимат сочетается с этинилэстрадиолом, который обладает сильным антиандрогенным действием, в целом наблюдается только антиандрогенный эффект, и комбинация подходит для лечения гиперандрогении .

Другие занятия

Норгестимат и его активные метаболиты не связываются с рецепторами других стероидных гормонов, кроме рецепторов прогестерона и андрогенов, и, следовательно, не обладают другой гормональной активностью, не связанной с мишенью . Это включает эстрогенную , глюкокортикоидную , антиминералокортикоидную и нейростероидную активность. Однако было обнаружено, что левоноргестрел в некоторой степени ингибирует 5α-редуктазу и ферменты печеночного цитохрома P450 in vitro .

Фармакокинетика.

Норгестимат быстро и почти полностью метаболизируется в его активные метаболиты , в основном норэлгестромин (первичный активный метаболит) и, в меньшей степени, левоноргестрел при пероральном приеме. В результате в кровотоке обнаруживаются только очень низкие концентрации (70 пг / мл) самого норгестимата и только в течение примерно 6 часов после перорального приема. Биодоступность норгестимата при приеме внутрь неизвестна. Это связано с быстрым и обширным метаболизмом норгестимата, что затрудняет определение общей биодоступности и требует для этого методов, отличных от площади под кривой (AUC). Пиковые уровни норэлгестромина (3500 пг / мл) достигаются примерно через 2 часа после приема норгестимата. Было обнаружено, что совместный прием норгестимата с пищей с высоким содержанием жиров значительно снижает пиковые уровни норэлгестромина, хотя уровни норэлгестромина, находящиеся под кривой , не изменяются значительно от еды. Статичная уровни норелгестромина и левоноргестрел достигается в течение 21 дней лечения с норгестиматом. При непрерывном приеме норгестимата наблюдается приблизительное 2-кратное накопление уровней норэлгестромина и нелинейное приблизительное 8-кратное накопление уровней левоноргестрела. Считается, что накопление левоноргестрела является результатом его высокого сродства к ГСПГ, что ограничивает его биологическую активность . Связывание белков плазмы из норелгестромин составляет около 99% , и он связан с альбумином , но не к SHBG. И наоборот, левоноргестрел примерно на 98% связан с белками плазмы и связывается как с альбумином, так и с SHBG.

Норгестимат интенсивно метаболизируется в свои активные метаболиты во время метаболизма первого прохождения в печени и кишечнике . Основным метаболитом норгестимата является норэлгестромин, который образуется из норгестимата в результате деацетилирования в печени и кишечнике. Более второстепенным метаболитом норгестимата является левоноргестрел, на долю которого приходится от 20 до 25% (22 ± 6%) введенной дозы или примерно от 40 до 70 мкг норгестимата, и очень второстепенным метаболитом норгестимата является 17β-ацетат левоноргестрела . Оба эти метаболиты являются активными аналогично norgelstromin. При обычной дозировке норгестимата для перорального контрацептива от 200 до 250 мкг / день может производиться количество левоноргестрела от 50 до 60 мкг / день. Это похоже на дозу левоноргестрела, ингибирующую овуляцию , и предполагает, что норгестимат может действовать в значительной степени как пролекарство, в частности левоноргестрел. После образования активные метаболиты норгестимата инактивируются посредством восстановления , гидроксилирования и конъюгации с образованием метаболитов левоноргестрела. Терминал период полураспада от норелгестромин составляет от 17 до 37 часов и левоноргестрела составляет от 24 до 32 часов. Метаболиты норгестимата выводятся с мочой на 47% и с калом на 37% . Неизмененный норгестимат не обнаруживается в моче.

Химия

Норгестимат, также известный как 17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон-3-оксим, 17β-ацетат или 17α-этинил-18-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он, 3-оксим, 17β-ацетат, является синтетическим эстрана стероида и производного от тестостерона . Это является рацемической смесью из Е и Z изомеров . Норгестимат более конкретно является производным норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон) и является членом подгруппы гонанов (18-метилэстран) семейства прогестинов 19-нортестостерона . Это С3 оксим и C17β ацетата сложного эфира из левоноргестрела и также известен как левоноргестрел ацетат оксима. Родственное соединение представляет собой оксим ацетата норэтистерона (17β-ацетат норэтистерон-3-оксима).

История

Норгестимат был представлен как компонент комбинированных оральных контрацептивов в 1986 году. В зависимости от года выпуска норгестимат иногда называют прогестином «третьего поколения». Норгестимат был одобрен в комбинации с эстрадиолом для использования в гормональной терапии менопаузы в 1999 году в США, а генерическая версия этого препарата стала доступной в этой стране в 2005 году.

Общество и культура

Родовые имена

Norgestimate - это общее название препарата и его INN , USAN , USP , BAN и DCF . Он также известен под кодовым названием ORF-10131 .

Торговые марки

Norgestimate продается в сочетании с этинилэстрадиолом в качестве противозачаточных таблеток под торговыми марками Amicette, Cilest , Cyclen, Edelsin, Effiprev, Estarylla, MonoNessa, Orlon, Ortho Tri-Cyclen , Ortho Tri-Cyclen Lo , Ortho-Cyclen , Pramino, Previfem. , Sprintec , Triafemi, TriCilest, Tri-Cyclen , Tri-Cyclen LO , Tridette, Tri-Estarylla, Tri-Linyah, TriNessa , Tri-Previfem и Tri-Sprintec . Он продается в комбинации с эстрадиолом для гормональной терапии менопаузы только под торговой маркой Prefest .

Доступность

Норгестимат в сочетании с этинилэстрадиолом широко продается во всем мире, в том числе в США , Канаде , Великобритании , Ирландии и других странах Европы , Южной Африки , Латинской Америки и Азии . Он не продается в Австралии , Новой Зеландии , Японии , Южной Корее , Китае , Индии или некоторых других странах. В отличие от комбинированных противозачаточных таблеток норгестимата с этинилэстрадиолом, комбинация норгестимата с эстрадиолом , продаваемая под торговой маркой Prefest для гормональной терапии менопаузы, как сообщается, в настоящее время продается только в Соединенных Штатах и Бразилии .

Исследовать

2017 исследование показало , что норгестимат ингибирует стафилококковый биопленки образование и resensitizes метициллин резистентные золотистый стафилококк к β-лактамным антибиотикам . Напротив, норэлгестромин показал гораздо более слабую активность, что указывает на то, что ацетильная группа норгестимата важна для активности. Исследователи предположили, что норгестимат может быть многообещающим ведущим соединением для разработки новых антибиотиков.

использованная литература

дальнейшее чтение

• Henzl MR (июль 2001 г.). «Norgestimate. От лабораторных до трех клинических показаний». J Reprod Med . 46 (7): 647–61. PMID  11499185 .
• Curran MP, Wagstaff AJ (2001). «Эстрадиол и норгестимат: обзор их совместного использования в качестве заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе». Наркотики старения . 18 (11): 863–85. DOI : 10.2165 / 00002512-200118110-00007 . PMID  11772126 . S2CID  22720686 .
• Curran MP, Wagstaff AJ (2002). «В центре внимания эстрадиол и норгестимат в качестве заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе». Лечите Эндокринол . 1 (2): 127–9. DOI : 10.2165 / 00024677-200201020-00006 . PMID  15765628 . S2CID  1936039 .

внешние ссылки

• "Norgestimate" . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• «Смесь этинилэстрадиола с норгестиматом» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• «Смесь эстрадиола с норгестиматом» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.