Минералокортикоидный рецептор - Mineralocorticoid receptor
Минералокортикоиды рецептор (или МР , MLR , MCR ), также известный как рецептор альдостерона или ядерный рецептор подсемейства 3, группы С, членом 2 , ( NR3C2 ) представляет собой белка , который у человека кодируется NR3C2 геном , который расположен на хромосоме 4q31.1-31.2.
MR - это рецептор с равным сродством к минералокортикоидам и глюкокортикоидам. Он принадлежит к семейству ядерных рецепторов, где лиганд диффундирует в клетки, взаимодействует с рецептором и приводит к передаче сигнала, влияющей на экспрессию специфического гена в ядре . Избирательная реакция некоторых тканей и органов на минералокортикоиды по сравнению с глюкокортикоидами происходит из-за того, что чувствительные к минералокортикоидам клетки экспрессируют изофермент 2 кортикостероид 11-бета-дегидрогеназы , фермент, который селективно инактивирует глюкокортикоиды с большей готовностью, чем минералокортикоиды.
Функция
MR экспрессируется во многих тканях, таких как почки , толстая кишка , сердце , центральная нервная система ( гиппокамп ), коричневая жировая ткань и потовые железы . В эпителиальных тканях его активация приводит к экспрессии белков, регулирующих перенос ионов и воды (в основном, эпителиальный натриевой канал или ENaC, Na + / K + насос , сывороточная и индуцированная глюкокортикоидами киназа или SGK1), что приводит к реабсорбции натрия и, как следствие, увеличение внеклеточного объема, повышение артериального давления и выведение калия для поддержания нормальной концентрации соли в организме.
Рецептор активируется минералокортикоидами, такими как альдостерон и его предшественник дезоксикортикостероном, а также глюкокортикоидами, такими как кортизол . У интактных животных рецептор минералокортикоидов «защищен» от глюкокортикоидов за счет совместной локализации фермента, изофермента 2 кортикостероида 11-бета-дегидрогеназы (также известного как 11β-гидроксистероид дегидрогеназа 2; 11β-HSD2), который превращает кортизол в неактивный кортизон.
Активация минералокортикоидного рецептора при связывании его лиганда альдостерона приводит к его перемещению в ядро клетки, гомодимеризации и связыванию с элементами гормонального ответа, присутствующими в промоторе некоторых генов. Это приводит к сложному набору транскрипционного механизма и транскрипции в мРНК из ДНК последовательности активированных генов.
Активирующая мутация в гене NR3C2 (S810L) приводит к конститутивной активности рецептора минералокортикоидов, что приводит к тяжелой гипертензии с ранним началом, которая усугубляется беременностью. В семье, у которой была мутация S810L, 3 человека, несущих мутацию, умерли от хронической сердечной недостаточности в возрасте до 50 лет. Дополнительные исследования показали, что эта активированная версия MR может положительно реагировать на лиганды, которые традиционно являются антагонистами , такие как эндогенные гормоны, такие как прогестерон. , а также мочегонные препараты спиронолактон и эплеренон .
Лиганды
Альдостерон , 11-дезоксикортикостерон и кортизол являются эндогенными агонистами MR. Флюдрокортизон - синтетический агонист МР, который используется в клинических условиях. Прогестерон - мощный эндогенный антагонист MR. Синтетические антагонисты MR включают стероидные соединения спиронолактон , канренон , эплеренон и дроспиренон, а также нестероидные соединения апараренон , эсаксеренон и финеренон .
Взаимодействия
Было показано, что рецептор минералокортикоидов взаимодействует с:
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Hellal-Levy C, Fagart J, Souque A, Rafestin-Oblin ME (апрель 2000 г.). «Механистические аспекты активации минералокортикоидных рецепторов» . Kidney International . 57 (4): 1250–5. DOI : 10.1046 / j.1523-1755.2000.00958.x . PMID 10760050 .
- Шеппард К.Э. (май 2002 г.). «Ядерные рецепторы. II. Кишечные рецепторы кортикостероидов». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 282 (5): G742-6. DOI : 10,1152 / ajpgi.00531.2001 . PMID 11960770 .
- Кьелландер CG (март 1975 г.). «[Психотерапевтическое общество - утопия или кошмар?]». Lakartidningen . 72 (12): 1160–1. PMID 1134129 .
- Алнемри Е.С., Максимович А.Б., Робертсон Н.М., Литвак Г. (сентябрь 1991 г.). «Сверхэкспрессия и характеристика человеческого рецептора минералокортикоидов» . Журнал биологической химии . 266 (27): 18072–81. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 55238-8 . PMID 1655735 .
- Моррисон Н., Харрап С.Б., Арриза Дж. Л., Бойд Е., Коннор Дж. М. (июнь 1990 г.). «Региональная хромосомная принадлежность гена человеческого минералокортикоидного рецептора 4q31.1». Генетика человека . 85 (1): 130–2. DOI : 10.1007 / BF00276340 . PMID 2162806 . S2CID 9264993 .
- Fan YS, Eddy RL, Byers MG, Haley LL, Henry WM, Nowak NJ, Shows TB (1989). «Ген рецептора минералокортикоидов человека (MLR) расположен на хромосоме 4 в q31.2». Цитогенетика и клеточная генетика . 52 (1–2): 83–4. DOI : 10.1159 / 000132846 . PMID 2558856 .
- Arriza JL, Weinberger C, Cerelli G, Glaser TM, Handelin BL, Housman DE, Evans RM (июль 1987 г.). «Клонирование комплементарной ДНК человеческого минералокортикоидного рецептора: структурное и функциональное родство с глюкокортикоидным рецептором». Наука . 237 (4812): 268–75. Bibcode : 1987Sci ... 237..268A . DOI : 10.1126 / science.3037703 . PMID 3037703 .
- Блум Л.Дж., Го С., Пратт Дж. Х. (ноябрь 1995 г.). «Идентификация варианта сплайсинга генов минералокортикоидных рецепторов крысы и человека». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 55 (2): 159–62. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (95) 00162-S . PMID 7495694 . S2CID 10179119 .
- Jalaguier S, Mornet D, Mesnier D, Léger JJ, Auzou G (апрель 1996 г.). «Минералокортикоидный рецептор человека взаимодействует с актином при модуляции минералокортикоидного лиганда» . Письма FEBS . 384 (2): 112–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (96) 00295-5 . PMID 8612804 . S2CID 34685894 .
- Тено С., Анрике С., Рошфор Н., Кавай В. (май 1997 г.). «Дифференциальное взаимодействие ядерных рецепторов с предполагаемым коактиватором транскрипции человека hTIF1» . Журнал биологической химии . 272 (18): 12062–8. DOI : 10.1074 / jbc.272.18.12062 . PMID 9115274 .
- Зеннаро М.С., Фарман Н., Бонвале Дж. П., Ломбес М. (май 1997 г.). «Тканевая экспрессия изоформ альфа и бета мессенджеров рибонуклеиновой кислоты человеческого минералокортикоидного рецептора в нормальных и патологических состояниях» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (5): 1345–52. DOI : 10,1210 / jcem.82.5.3933 . PMID 9141514 .
- Брунер К.Л., Дерфул А., Робертсон Н.М., Герриеро Дж., Фернандес-Алнемри Т., Алнемри Е.С., Литвак Дж. (1997). «Нелигандированный минералокортикоидный рецептор связан с белками теплового шока 70 и 90 и иммунофилином FKBP-52». Рецепторы и передача сигналов . 7 (2): 85–98. PMID 9392437 .
- Геллер Д.С., Родригес-Сориано Дж., Валло Боадо А., Шифтер С., Байер М., Чанг С.С., Лифтон Р.П. (июль 1998 г.). «Мутации в гене рецептора минералокортикоидов вызывают аутосомно-доминантный псевдогипоальдостеронизм I типа». Генетика природы . 19 (3): 279–81. DOI : 10,1038 / 966 . PMID 9662404 . S2CID 33028408 .
- Лупо Б., Менье Д., Аузоу Г. (сентябрь 1998 г.). «Цистеины 849 и 942 человеческого минералокортикоидного рецептора имеют решающее значение для связывания стероидов». Биохимия . 37 (35): 12153–9. DOI : 10.1021 / bi980593e . PMID 9724527 .
- Галушка М.К., Фан Дж. Б., Бентли К., Хси Л., Шен Н., Ведер А. и др. (Июль 1999 г.). «Паттерны однонуклеотидных полиморфизмов в генах-кандидатах на гомеостаз кровяного давления». Генетика природы . 22 (3): 239–47. DOI : 10,1038 / 10297 . PMID 10391210 . S2CID 4636523 .
- Freeman BC, Felts SJ, Toft DO, Yamamoto KR (февраль 2000 г.). «Молекулярные шапероны p23 действуют на поздней стадии внутриклеточного рецепторного действия, по-разному влияя на эффективность лигандов» . Гены и развитие . 14 (4): 422–34. PMC 316379 . PMID 10691735 .
- Геллер Д.С., Фархи А., Пинкертон Н., Фрадли М., Мориц М., Спитцер А. и др. (Июль 2000 г.). «Активация мутации рецептора минералокортикоидов при гипертонии, усугубляемой беременностью». Наука . 289 (5476): 119–23. Bibcode : 2000Sci ... 289..119G . DOI : 10.1126 / science.289.5476.119 . PMID 10884226 .
- Hellal-Levy C, Fagart J, Souque A, Wurtz JM, Moras D, Rafestin-Oblin ME (август 2000 г.). «Решающая роль петли H11-H12 в стабилизации активной конформации человеческого минералокортикоидного рецептора». Молекулярная эндокринология . 14 (8): 1210–21. DOI : 10.1210 / mend.14.8.0502 . PMID 10935545 .
- Watzka M, Beyenburg S, Blümcke I, Elger CE, Bidlingmaier F, Stoffel-Wagner B (август 2000 г.). «Экспрессия мРНК рецептора минералокортикоидов и глюкокортикоидов в гиппокампе человека». Письма неврологии . 290 (2): 121–4. DOI : 10.1016 / S0304-3940 (00) 01325-2 . PMID 10936692 . S2CID 45158226 .
внешние ссылки
- Минералокортикоид + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)