Левоноргестрел - Levonorgestrel

Левоноргестрел
Levonorgestrel.svg
Молекула левоноргестрела ball.png
Клинические данные
Торговые наименования План Б, другие
Другие имена СПГ; д-норгестрел; d (-) - Норгестрел; D- норгестрел; WY-5104; SH-90999; NSC-744007; 18-метилноретистерон; 17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон; 17α-этинил-18-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он; 13β-Этил-17α-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a610021

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь , трансдермальный пластырь , внутриматочная спираль , подкожный имплант
Класс препарата Прогестаген (лекарство) ; Прогестин
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 95% (диапазон 85–100%)
Связывание с белками 98% (50% до альбумина , 48% до SHBG )
Метаболизм Печень ( восстановление , гидроксилирование , конъюгация )
Метаболиты 5α-Дигидро- СПГ
Ликвидация Период полураспада 24–32 часа
Экскреция Моча : 20–67%
Кал : 21–34%
Идентификаторы
  • (8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -13-этил-17-этинил-17-гидрокси-1,2,6,7,8,9,10,11,12, 14,15,16-додекагидроциклопента [ а ] фенантрен-3-он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.011.227 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 21 Н 28 О 2
Молярная масса 312,453  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления От 235 до 237 ° C (от 455 до 459 ° F)
  • CC [C @] 12CC [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1CC [C @] 2 (C # C) O) CCC4 = CC (= O) CC [C @ H] 34
  • InChI = 1S / C21H28O2 / c1-3-20-11-9-17-16-8-6-15 (22) 13-14 (16) 5-7-18 (17) 19 (20) 10-12- 21 (20,23) 4-2 / ​​ч2,13,16-19,23H, 3,5-12H2,1H3 / t16-, 17 +, 18 +, 19-, 20-, 21- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N проверитьY
  (проверять)

Левоноргестрел - это гормональный препарат, который используется во многих методах контроля рождаемости . Он сочетается с эстрогеном для создания комбинированных противозачаточных таблеток . В качестве средства экстренной контрацепции , продаваемого, среди прочего, под торговой маркой Plan B , его можно использовать в течение 72 часов. Его не следует путать с EllaOne, который может действовать в течение 120 часов (5 дней) после незащищенного секса . Чем больше времени прошло после секса, тем менее эффективным становится лекарство, и оно не действует после наступления беременности ( имплантации ). Это снижает вероятность беременности от 57 до 93%. Во внутриматочной спирали (ВМС), такой как Мирена, среди прочего, она эффективна для долгосрочной профилактики беременности . Левоноргестрел-рилизинг-имплантат также доступен в некоторых странах.

Общие побочные эффекты включают тошноту , болезненность груди , головные боли и усиление , уменьшение или нерегулярное менструальное кровотечение . При использовании в качестве средства экстренной контрацепции в случае наступления беременности нет доказательств того, что его использование вредит ребенку . Безопасно использовать во время грудного вскармливания . Противозачаточные средства, содержащие левоноргестрел, не повлияют на риск инфекций, передаваемых половым путем . Это прогестин, и его действие аналогично действию гормона прогестерона . Он работает в первую очередь, предотвращая овуляцию и закрывая шейку матки, чтобы предотвратить прохождение спермы .

Левоноргестрел был запатентован в 1960 году и введен в медицинское использование вместе с этинилэстрадиолом в 1970 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения - самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения . Он доступен как универсальный препарат . В США средства экстренной контрацепции, содержащие левоноргестрел, доступны без рецепта для людей всех возрастов. В 2016 году это было 223-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более двух миллионов рецептов.

Медицинское использование

Контроль рождаемости

В низких дозах левоноргестрел используется в монофазных и трехфазных составах комбинированных пероральных противозачаточных таблеток с доступными однофазными дозами от 100 до 250 мкг и трехфазными дозами 50 мкг / 75 мкг / 125 мкг. В этих составах он сочетается с эстрогеном этинилэстрадиолом .

В очень низкой суточной дозе 30 мкг левоноргестрел используется в некоторых составах таблеток, содержащих только прогестагены .

Левоноргестрел является активным ингредиентом ряда внутриматочных спиралей, включая Mirena и Skyla. Он также является активным ингредиентом противозачаточных имплантатов Norplant и Jadelle .

Одна из наиболее распространенных форм контрацепции, которая содержит только левоноргестраль, - это ВМС. Одна ВМС, Мирена, представляет собой небольшой полый цилиндр, содержащий левоноргестраль и полидиметилсилоксан и покрытый мембраной, регулирующей скорость высвобождения.

Экстренная контрацепция

Левоноргестрел используется в таблетках для экстренной контрацепции (ТЭК), как в комбинированном режиме Юзпе, который включает эстроген, так и в качестве метода, содержащего только левоноргестрел. В методе только левоноргестрела используется 1,5 мг левоноргестрела (в виде разовой дозы или в виде двух доз 0,75 мг с интервалом 12 часов), принимаемых в течение 3 дней после незащищенного секса, при этом одно исследование показало, что начало всего через 120 часов (5 дней) после полового акта может быть эффективным.

По данным Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO), основным механизмом действия левоноргестрела как таблетки экстренной контрацепции, содержащей только прогестаген , является предотвращение оплодотворения путем подавления овуляции и уплотнения цервикальной слизи. FIGO заявила, что: «обзор данных свидетельствует о том, что ТЭК СПГ [левоноргестреол] не могут предотвратить имплантацию оплодотворенной яйцеклетки. Слова об имплантации не должны включаться в маркировку продуктов ТЭК СПГ». В ноябре 2013 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило изменение на этикетке, заявив, что оно не может предотвратить имплантацию оплодотворенной яйцеклетки.

Другие исследования все еще находят доказательства неясными. Хотя маловероятно, что экстренная контрацепция повлияет на имплантацию, невозможно полностью исключить возможность постоплодотворения.

В ноябре 2013 года EMA также одобрило изменение маркировки NorLevo компании HRA Pharma, заявив: «В клинических испытаниях противозачаточная эффективность была снижена у женщин с массой тела 75 кг [165 фунтов] или более, а левоноргестрел не был эффективен у женщин, которые весили больше. чем 80 кг [176 фунтов] ". В ноябре 2013 г. и январе 2014 г. FDA и EMA заявили, что рассматривают вопрос о том, снижает ли повышенный вес и индекс массы тела (ИМТ) эффективность средств экстренной контрацепции.

Анализ четырех рандомизированных клинических испытаний ВОЗ, опубликованных в январе 2017 года, показал, что частота наступления беременности составляет 1,25% (68/5428) у женщин с ИМТ до 25, 0,61% (7/1140) у женщин с ИМТ от 25 до 30 и 2,03. % (6/295) у женщин с ИМТ более 30. Эти значения приводят к восьмикратному снижению эффективности для женщин с ИМТ более 30 по сравнению с женщинами с ИМТ ниже 25. Однако средства экстренной контрацепции остаются эффективными независимо от ИМТ.

Гормональная терапия

Левоноргестрел используется в сочетании с эстрогенами при гормональной терапии менопаузы . Он используется под торговой маркой Климонорм в виде комбинированной пероральной таблетки с эстрадиола валератом и под торговой маркой Climara Pro в виде комбинированного трансдермального пластыря с эстрадиолом .

Доступные формы

В качестве экстренной контрацепции левоноргестрел используется после незащищенного полового акта для снижения риска беременности. Однако при разных способах доставки он может служить разным гормональным целям. Он доступен для использования в различных формах:

Устно

Левоноргестрел можно принимать внутрь в качестве средства экстренной контрацепции. Типичная доза составляет 1,5 мг однократно или 0,75 мг с интервалом 12–24 часа. Эффективность обоих методов одинакова. Наиболее широко используемой формой оральной экстренной контрацепции являются таблетки , содержащие только прогестин , которые содержат левоноргестрел в дозе 1,5 мг. Эффективность таблеток экстренной контрацепции, содержащих только левоноргестрел, составляет 89%, если их принимать в течение рекомендуемых 72 часов после секса. Эффективность препарата снижается на 50% за каждые 12 часов задержки приема дозы после начала режима экстренной контрацепции.

Патч на коже

Эстрадиол с левоноргестрелом в форме кожного пластыря используется под торговой маркой Climara Pro для заместительной гормональной терапии у женщин в постменструальный период, для лечения таких симптомов, как приливы или остеопороз . Одновременная доставка прогестагена, такого как левоноргестрел, необходима для защиты эндометрия .

Внутриматочная спираль

Внутриматочная система левоноргестрела (ЛНГ-ВМС) - это тип долгосрочного контроля над рождаемостью, который высвобождает прогестин в полость матки. Левоноргестрел высвобождается с постоянной, постепенной скоростью 0,02 мг в день полидиметилсилоксановой мембраной устройства, что обеспечивает его эффективность в течение 5 лет. Поскольку левоноргестрел вводится непосредственно в матку, он присутствует в эндометрии в гораздо более высоких концентрациях, чем при приеме пероральных таблеток, содержащих СПГ; LNG-IUS доставляет 391 нг левоноргестрела во внутреннюю область матки, в то время как сопоставимый пероральный контрацептив доставляет только 1,35 нг. Этот высокий уровень левоноргестрела нарушает функцию эндометрия, что делает его неблагоприятным для транспорта спермы, оплодотворения и имплантации яйцеклетки.

Имплант

Подкожные имплантаты левоноргестрела продаются как имплантаты для контроля рождаемости под торговыми марками Norplant и Jadelle и доступны для использования в некоторых странах.

Противопоказания.

Выявленная или подозреваемая беременность является противопоказанием для применения левоноргестрела в качестве средства экстренной контрацепции.

Побочные эффекты

После приема 1,5 мг левоноргестрела в клинических испытаниях очень частые побочные эффекты (10% и более) включали: крапивницу , головокружение , выпадение волос , головную боль , тошноту , боль в животе , боль в матке , задержку менструации , обильные менструации , матку. кровотечение и утомляемость ; общие побочные эффекты (от 1% до 10%) включали диарею , рвоту и болезненные менструации ; эти побочные эффекты обычно исчезали в течение 48 часов. Однако долгосрочные побочные эффекты, характерные для пероральных контрацептивов, такие как артериальные заболевания, при приеме левоноргестрела ниже, чем при приеме комбинированных таблеток.

Левоноргестрел как внутриматочное контрацептивное средство связано с более высоким риском рака груди, чем при неиспользовании.

Передозировка

Передозировка левоноргестрела как средства экстренной контрацепции не описана. Можно ожидать тошноты и рвоты .

Взаимодействия

Если принимать вместе с препаратами , которые индуцируют в CYP3A4 цитохрома Р450 печени фермент , левоноргестрел может быть метаболизируется быстрее и может иметь более низкую эффективность. К ним относятся, помимо прочего, барбитураты, бозентан, карбамазепин, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, фенитоин, рифампин, зверобой и топирамат.

Фармакология

Левоноргестрел (ЛНГ) является прогестином и имеет эффекты, аналогичные действию гормона прогестерона . Он работает в первую очередь, предотвращая овуляцию и закрывая шейку матки, чтобы предотвратить прохождение спермы .

Фармакодинамика

Левоноргестрел - прогестаген ; то есть, агонист из рецепторов прогестерона (ПР), основная биологическая мишень из прогестагена гормона полового прогестерона . Он также является слабым агонистом рецептора андрогенов (AR), основной биологической мишени андрогенного полового гормона тестостерона . Левоноргестрел не имеет другой важной гормональной активности, в том числе эстрогенной , глюкокортикоидной или антиминералокортикоидной активности. Отсутствие значительной минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активности у левоноргестрела, несмотря на относительно высокое сродство к минералокортикоидным рецепторам, достигающее 75% от аффинности альдостерона . Благодаря своей прогестагенной активности, левоноргестрел имеет antigonadotropic эффекты, и способен подавлять фертильность и гонад половой гормон производства в обеих женщин и мужчин.

Относительное сродство (%) левоноргестрела и метаболитов
Сложный PR AR ER GR МИСТЕР ГСПГ CBG
Левоноргестрел 150–162 34 а , 45 0 1–8 17–75 50 0
5α-дигидролевоноргестрел 50 38 а 0 ? ? ? ?
3α, 5α-тетрагидролевоноргестрел ? ? 0,4 ? ? ? ?
3β, 5α-Тетрагидролевоноргестрел ? ? 2,4 ? ? ? ?
Примечания: Значения даны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) были промегестон для PR , метриболон ( a = миболерон ) для AR , E2 для ER , DEXA для GR , альдостерон для MR , DHT для SHBG и кортизол для CBG . Источники: см. Шаблон.

Андрогенная активность

Левоноргестрел является слабо андрогенным прогестином и у женщин может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), снижение уровня холестерина ЛПВП , увеличение веса и акне . Однако в сочетании с мощным эстрогеном, таким как этинилэстрадиол, все противозачаточные средства, содержащие андрогенные прогестины, являются незначительно андрогенными в клинической практике и фактически могут использоваться для лечения андрогенозависимых состояний, таких как акне и гирсутизм, у женщин. Это связано с тем, что этинилэстрадиол вызывает заметное увеличение уровней SHBG и тем самым снижает уровень свободного и, следовательно, биоактивного тестостерона, действующего как функциональный антиандроген . Тем не менее, контрацептивы, содержащие менее андрогенные прогестины, повышают уровни SHBG в большей относительной степени и могут быть более эффективными при таких показаниях. Левоноргестрел в настоящее время является наиболее андрогенным прогестином, который по-прежнему используется в противозачаточных средствах, и контрацептивы, содержащие левоноргестрел, могут быть менее эффективными при андроген-зависимых состояниях по сравнению с теми, которые содержат другие прогестины, которые менее андрогенны.

Другая деятельность

Левоноргестрела стимулирует пролиферацию в MCF-7 рака молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). Некоторые другие прогестины действуют аналогичным образом в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях .

Антигонадотропные эффекты

У мужчин левоноргестрел вызывает заметное подавление уровня тестостерона в крови, вторичное по отношению к его антигонадотропным эффектам. Из-за этого, а также из-за того, что его андрогенная активность слаба и, следовательно, недостаточна для целей замещения андрогенов у мужчин, левоноргестрел обладает мощными функциональными антиандрогенными эффектами у мужчин и может вызывать связанные побочные эффекты, такие как снижение либидо и эректильная дисфункция, среди прочего. В связи с этим левоноргестрел комбинируют с андрогенами, такими как тестостерон или дигидротестостерон, когда он изучается в качестве гормонального контрацептива у мужчин .

Фармакокинетика.

Биодоступность левоноргестрела составляет около 95% ( в диапазоне от 85 до 100%). Связывание белков плазмы левоноргестрела составляет около 98%. Он связан на 50% с альбумином и на 48% с ГСПГ. Левоноргестрел метаболизируется в печени путем восстановления , гидроксилирования и конъюгации (в частности, глюкуронизации и сульфатирования ). Окисление происходит в основном в положениях C2α и C16β, тогда как восстановление происходит в кольце A. 5α-Дигидролевоноргестрел продуцируется как активный метаболит левоноргестрела с помощью 5α-редуктазы . Полувыведения левоноргестрела составляет от 24 до 32 часов, хотя значения , как короткие , как 8 часов и так велика , как сообщалось 45 часов. Приблизительно от 20 до 67% однократной пероральной дозы левоноргестрела выводится с мочой и от 21 до 34% с калом .

Химия

Левоноргестрела, также известный как 17α-этинил-18-метил-19-нортестостерона или 17α-этинил-18-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он, является синтетическим эстрана стероида и производного от тестостерона . Это C13β или левовращающий стереоизомер и энантиочистая форма норгестрела , при этом C13α или правовращающий изомер неактивны. Левоноргестрели более конкретно, производный норэтистерон (17α-этинил-19-нортестостерон) и является исходным соединением из gonane (18-methylestrane) подгрупп 19-нортестостерона семейства прогестинов. Левоноргестрела ацетат и левоноргестрел бутановой являются C17β сложные эфиры левоноргестрела. Он имеет молекулярную массу 312,45 г / моль и коэффициент распределения (logP) 3,8.

История

Норгестрел ( рац -13-этил-17α-этинил-19-нортестостерон), то рацемическая смесь , содержащую левоноргестрел и dextronorgestrel , был обнаружена Hughes и его коллегами Wyeth в 1963 году с помощью структурной модификации в норэтистероне (17α-этинил-19-нортестостероне). Это был первый прогестоген, произведенный методом полного химического синтеза . Норгестрела был введен для медицинского применения в качестве комбинированной таблетки контроля рождаемости с этинилэстрадиола под торговой маркой Eugynon в Германии в 1966 году и под торговой маркой Ovral в Соединенных Штатах 1968 года, и , как только прогестоген таблетки под торговой маркой Ovrette в Юнайтед Штаты в 1973 году. После открытия норгестрел был передан Wyeth компании Schering AG по лицензии , которая разделила рацемическую смесь на два ее оптических изомера и определила левоноргестрел (13β-этил-17α-этинил-19-нортестостерон) в качестве активного компонента смесь. Левоноргестрел был впервые изучен на людях в 1970 году и был представлен для медицинского применения в Германии в качестве комбинированной противозачаточной таблетки с этинилэстрадиолом под торговой маркой Neogynon в августе 1970 года. Был представлен более широко используемый препарат, содержащий более низкие дозы этинилэстрадиола и левоноргестрела. под торговой маркой Microgynon к 1973 году. В дополнение к комбинированным препаратам левоноргестрел был представлен в виде таблеток, содержащих только гестагены, под торговыми марками Microlut к 1972 году и Microval к 1974 году. Многие другие составы и торговые марки содержащих левоноргестрел противозачаточных таблеток также имеют был продан.

Левоноргестрел, взятая отдельно в одной высокой дозе, впервые был оценен как форма экстренной контрацепции в 1973 г. Это был вторым прогестин быть оценены для таких целей, после изучения quingestanol ацетата в 1970 г. В 1974 г. Юзп , который состоял из высоких доз комбинированных противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол и норгестрел, был описан А. Альбертом Юзпе и его коллегами как метод экстренной контрацепции и вызвал широкий интерес. Экстренная контрацепция, содержащая только левоноргестрел, была введена под торговой маркой Postinor в 1978 году. Хо и Кван опубликовали первое исследование, в котором сравнивали только левоноргестрел и схему Юзпе в качестве методов экстренной контрацепции в 1993 году, и обнаружили, что они имели аналогичную эффективность, но один левоноргестрел был лучше. терпимо. В связи с этим режим Юзпе как метод экстренной контрацепции в значительной степени был заменен препаратами, содержащими только левоноргрестрел. Экстренная контрацепция, содержащая только левоноргестрел, была одобрена в США под торговой маркой Plan B в 1999 году, а также широко продавалась в других странах мира под другими торговыми марками, такими как Levonelle и NorLevo, в дополнение к Postinor . В 2013 году пищевых продуктов и медикаментов одобрило План B One-Step для продажи внебиржевой в Соединенных Штатах без рецепта или возрастного ограничения.

Левоноргестрел также был представлен для использования в качестве внутриматочной спирали, содержащей только гестагены, под торговыми марками Mirena и Skyla, среди прочих, в качестве имплантата для контроля рождаемости , содержащего только прогестоген, под торговыми марками Norplant и Jadelle , в виде комбинированной пероральной таблетки с эстрадиола валератом для менопаузы. гормональная терапия под торговой маркой Климонорм , а также комбинированный трансдермальный пластырь с эстрадиолом для гормональной терапии менопаузы под торговой маркой Climara Pro . Эфирные пролекарства левоноргестрела , такие как левоноргестрел ацетат и левоноргестрел бутановой были разработаны и изучены , как и другие формы контроля рождаемости , таких как длительно действующий прогестин инъекционными контрацептивами и противозачаточные вагинальные кольца , но не продаются для использования в медицинских целях.

Общество и культура

Родовые имена

Левоноргестрел - это общее название препарата и его МНН , USAN , USP , BAN , DCIT и JAN , а левоноргестрел - его DCF . Он также известен как d-норгестрел , d (-) - норгестрел или D- норгестрел , а также под кодовыми названиями WY-5104 ( Wyeth ) и SH-90999 ( Schering AG ).

Торговые марки

Левоноргестрел продается отдельно или в комбинации с эстрогенами ( в частности , этинилэстрадиол , эстрадиол , или эстрадиола валерат ) под множеством торговых марок по всему миру, в том числе Alesse , Altavera, Alysena, Amethia, аметист, Ashlyna, Aviane, Camrese, Chateal, Climara Pro , Cycle 21 , Daysee, Emerres, Enpresse, Erlibelle, Escapelle , Falmina, Introvale, Isteranda, Jadelle , Jaydess , Jolessa, Klimonorm , Kurvelo, Kyleena, Lessina, Levlen , Levodonna, Levonelle , Levonest, Levosertta, Levoette, Lavonest , Logynon , LoSeasonique , Lutera, Lybrel, Marlissa, Microgynon , Microlut , Microvlar , Min-Ovral, Miranova , Мирена , My Way, Myzilra, следующий выбор, Nordette , Norgeston, NorLevo, Norplant , одна пилюля, Вариант 2, Orsythia, Ovima , Ovranette, План Б , План B Один шаг , Порция, Постинор , Постинор-2 , Preventeza, Ramonna, Ригевидон , Квартет, Quasense, Seasonale , Seasonique , Skyla , Sronyx, Tri-Levlen, Trinordiol , Трифазил, Triquilar , Три- Регол , Тривора и Upostelle и многие другие. Эти составы используются в качестве средств экстренной контрацепции, обычных контрацептивов или в гормональной терапии менопаузы для лечения симптомов менопаузы.

В качестве средства экстренной контрацепции левоноргестрел часто называют «таблеткой на следующее утро».

Доступность

Левоноргестрел очень широко продается во всем мире и доступен почти во всех странах.

Доступность

Экстренная контрацепция, содержащая левоноргестрел, продается без рецепта в некоторых странах, например в США.

Обновление политики в 2015 году потребовало, чтобы все аптеки, клиники и отделения неотложной помощи Indian Health Services имели в наличии Plan B One-Step, чтобы раздать его любой женщине (или ее представителю), которая запросила его без рецепта, возраста. проверка, регистрация или любое другое требование, чтобы обеспечить ориентационное обучение всего персонала относительно приема лекарств, предоставить беспристрастную и точную с медицинской точки зрения информацию об экстренной контрацепции, а также предоставить кого-то в любое время для распространения таблетки в случае, если основной сотрудник возражает против предоставления это по религиозным или моральным соображениям.

Исследовать

Левоноргестрел изучался в сочетании с андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон, в качестве гормонального контрацептива для мужчин .

использованная литература

внешние ссылки