Пролекарство - Prodrug
Пролекарство представляет собой лекарство или соединение , которое, после введения , является метаболизируются (то есть, преобразуется в организме) в фармакологический активное лекарственное средство. Вместо того, чтобы вводить лекарство напрямую, можно использовать соответствующее пролекарство для улучшения того, как лекарство всасывается, распределяется, метаболизируется и выводится ( ADME ).
Пролекарства часто предназначены для улучшения биодоступности, когда само лекарство плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта . Пролекарство можно использовать для улучшения того, насколько избирательно лекарство взаимодействует с клетками или процессами, которые не являются его предполагаемой мишенью. Это снижает нежелательные или непреднамеренные эффекты лекарственного средства, что особенно важно при лечении, таком как химиотерапия , которое может иметь серьезные непреднамеренные и нежелательные побочные эффекты.
Соединение, которое подвергается биотрансформации, прежде чем проявляет фармакологические эффекты.
Примечание 1 : Изменено из исх.
Примечание 2 : пролекарства, таким образом, можно рассматривать как лекарства, содержащие специализированные нетоксичные защитные группы, которые временно используются для изменения или устранения нежелательных свойств исходной молекулы.
История
Многие травяные экстракты, исторически используемые в медицине, содержат гликозиды (производные сахара) активного агента, которые гидролизуются в кишечнике с высвобождением активного и более биодоступного агликона . Например, салицин представляет собой β-D-глюкопиранозид, который расщепляется эстеразами с высвобождением салициловой кислоты . Аспирин , ацетилсалициловая кислота, впервые полученный Феликсом Хоффманном в Bayer в 1897 году, представляет собой синтетическое пролекарство салициловой кислоты. Однако в других случаях, таких как кодеин и морфин , введенное лекарство ферментативно активируется с образованием производных сахара (морфин- глюкуронидов ), которые более активны, чем исходное соединение.
Первый синтетический противомикробный препарат, арсфенамин , открытый в 1909 году Сахачиро Хата в лаборатории Пола Эрлиха , не токсичен для бактерий, пока не будет преобразован организмом в активную форму. Точно так же пронтозил , первый сульфамидный препарат (открытый Герхардом Домагком в 1932 году), должен расщепляться в организме, чтобы высвободить активную молекулу, сульфаниламид . С тех пор было выявлено множество других примеров.
Терфенадин , первый неседативный антигистаминный препарат , пришлось отозвать с рынка из-за небольшого риска серьезных побочных эффектов. Однако было обнаружено, что терфенадин является пролекарством активной молекулы фексофенадина , который не несет таких же рисков, как исходное соединение. Таким образом, фексофенадин можно было бы разместить на рынке как безопасную замену оригинальному лекарству.
Лоратадин , еще один неседативный антигистаминный препарат, является пролекарством дезлоратадина , который в значительной степени отвечает за антигистаминергические эффекты исходного соединения. Однако в этом случае исходное соединение не имеет побочных эффектов, связанных с терфенадином, и поэтому в настоящее время на рынке имеются как лоратадин, так и его активный метаболит дезлоратадин.
Недавние пролекарства
Примерно 10% всех продаваемых в мире лекарств можно считать пролекарствами. С 2008 года FDA одобрило не менее 30 пролекарств . В 2015 г. было одобрено семь пролекарств, а в 2017 г. - шесть. Примеры недавно одобренных пролекарств: дабигатрана этексилат (одобрен в 2010 г.), габапентин энакарбил (2011 г.), софосбувир (2013 г.), тедизолид фосфат (2014 г.), изавуконазоний (2015 г.), арипипразол. лауроксил (2015 г.), селексипаг (2015 г.), латанопростен бунод (2017 г.), бензгидрокодон (2018 г.) и тозинамеран (2020 г.).
Классификация
Пролекарства можно разделить на два основных типа в зависимости от того, как организм превращает пролекарство в конечную активную лекарственную форму:
- Пролекарства типа I биоактивируются внутри клеток (внутриклеточно). Примерами являются противовирусные аналоги нуклеозидов, которые необходимо фосфорилировать, и статины, снижающие уровень липидов.
- Пролекарства типа II биоактивируются вне клеток (внеклеточно), особенно в пищеварительных жидкостях или в системе кровообращения организма , особенно в крови . Примерами пролекарств типа II являются салицин (описанный выше) и определенные пролекарства, направленные на антитела, ген или вирус, используемые в химиотерапии или иммунотерапии .
Оба основных типа могут быть далее разделены на подтипы на основе таких факторов, как (Тип I), является ли место внутриклеточной биоактивации также местом терапевтического действия, или (Тип 2), происходит ли биоактивация в желудочно-кишечных жидкостях или в кровотоке. система.
| Тип | Сайт биоактивации | Подтип | Тканевое расположение биоактивации | Примеры |
|---|---|---|---|---|
| Тип I | Внутриклеточный | Тип IA | Ткани / клетки-мишени терапевтического действия | Ацикловир , фторурацил , циклофосфамид , диэтилстильбестролдифосфат , L-ДОФА , меркаптопурин , митомицин , зидовудин |
| Тип IB | Метаболические ткани (печень, клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, легкие и т. Д.) | Карбамазепин , каптоприл , каризопродол , героин , молсидомин , лефлуномид , палиперидон , фенацетин , примидон , псилоцибин , сулиндак , фурсултиамин , кодеин | ||
| Тип II | Внеклеточный | Тип IIA | ЖКТ | Оксид лоперамида , оксифенизатин , сульфасалазин |
| Тип IIB | Системная циркуляция и другие компартменты внеклеточной жидкости | Ацетилсалицилат , бакампициллин , бамбутерол , хлорамфеникол сукцинат , дипивефрин , фосфенитоин , лиздексамфетамин , пралидоксим | ||
| Тип IIC | Ткани / клетки-мишени терапевтического действия | ADEPT , GDEPT , VDEPT |
Подтипы
Пролекарства типа IA включают множество противомикробных и химиотерапевтических агентов (например, 5-флуроурацил). Агенты типа IB зависят от метаболических ферментов, особенно в клетках печени, для внутриклеточной биоактивации пролекарств до активных лекарственных средств. Пролекарства типа II биоактивированы внеклеточно, либо в среде жидкостей желудочно-кишечного тракта (Тип IIA), в системном кровотоке и / или в других компартментах внеклеточной жидкости (Тип IIB), либо вблизи терапевтических тканей / клеток-мишеней (Тип IIC), полагаясь на общие ферменты, такие как эстеразы и фосфатазы, или целевые ферменты. Важно отметить, что пролекарства могут принадлежать к нескольким подтипам (т.е. к смешанному типу). Пролекарство смешанного типа - это пролекарство, которое биоактивируется в нескольких сайтах либо в параллельных, либо в последовательных стадиях. Например, пролекарство, которое одновременно биоактивируется как в клетках-мишенях, так и в метаболических тканях, может быть обозначено как пролекарство «типа IA / IB» (например, ингибиторы HMG Co-A редуктазы и некоторые химиотерапевтические агенты; обратите внимание на символ «/») применяется здесь). Когда пролекарство биоактивируется последовательно, например сначала в желудочно-кишечных жидкостях, а затем системно в клетках-мишенях, оно обозначается как пролекарство типа IIA-IA (например, тенофовир дизопроксил ; обратите внимание на символ «-», примененный здесь). Многие препараты пролекарства с антителами , вирусами и генами ( ADEPT , VDEPT , GDEPT ) и предлагаемые лекарственные средства, связанные с наночастицами или наноносителями , могут быть последовательными пролекарствами смешанного типа. Чтобы различать эти два подтипа, символ тире «-» используется для обозначения и указания последовательных этапов биоактивации и предназначен для отличия от символа косой черты «/», используемого для параллельных пролекарств смешанного типа.