5α-редуктаза - 5α-Reductase

Стероидогенез , демонстрирующий оба действия 5α-редуктазы внизу в центре.

5α-редуктазы , также известные как 3-оксо-5α-стероид-4-дегидрогеназы , являются ферментами, участвующими в метаболизме стероидов. Они участвуют в трех метаболических путях : биосинтезе желчных кислот , метаболизме андрогенов и эстрогенов . Существует три изофермента 5α-редуктазы, кодируемых генами SRD5A1 , SRD5A2 и SRD5A3 .

5α-редуктазы катализируют следующую общую химическую реакцию :

3-оксо-5α-стероид + акцептор ⇌ 3-оксо-Δ ^4- стероид + восстановленный акцептор

Где 3-оксо-5α-стероид и акцептор являются субстратами , а соответствующий 3-оксо-Δ4-стероид и восстановленный акцептор являются продуктами . Примером этой обобщенной реакции, которую катализирует 5α-редуктаза типа 2, является:

дигидротестостерон + НАДФ ⁺ тестостерон + НАДФН + Н ⁺${\ displaystyle \ rightleftharpoons}$

где дигидротестостерон представляет собой 3-оксо-5α-стероид, НАДФ ⁺ является акцептором, тестостерон является 3-оксо-Δ4-стероидом, а НАДФН - восстановленным акцептором.

Производство и деятельность

Фермент вырабатывается во многих тканях как у мужчин, так и у женщин, в репродуктивном тракте, семенниках и яичниках, коже , семенных пузырьках , простате , придатке яичка и во многих органах, включая нервную систему . Существует три изофермента 5α-редуктазы: стероидная 5α-редуктаза 1, 2 и 3 ( SRD5A1 , SRD5A2 и SRD5A3 ).

5α-редуктазы действуют на 3-оксо (3-кето), Δ ^4,5 C19 / C21 стероиды в качестве субстратов; «3-кето» относится к двойной связи третьего углерода с кислородом. У атомов углерода 4 и 5 также есть двойная связь, представленная «Δ ^4,5 ». Реакция включает стереоспецифический и постоянный разрыв Δ ^4,5 с помощью НАДФН в качестве кофактора. Гидрид-анион (H-) также размещен на α-грани у пятого углерода, а протон на β-грани у углерода 4.

Распределение по возрасту

5α-R1 экспрессируется в черепе плода и негенитальной коже спины в 5-50 раз меньше, чем у взрослого. 5α-R2 экспрессируется в предстательной железе плода, как и у взрослых. 5α-R1 экспрессируется главным образом в эпителии, а 5α-R2 - в строме предстательной железы плода. Ученые искали экспрессию 5α-R2 в печени плода, надпочечниках, семенниках, яичниках, головном мозге, волосистой части головы, груди и коже гениталий с помощью иммуноблоттинга и смогли обнаружить его только на коже гениталий.

После рождения 5α-R1 экспрессируется в большем количестве мест, включая печень, кожу, волосистую часть головы и простату. 5α-R2 экспрессируется в предстательной железе, семенных пузырьках, придатке яичка, печени и, в меньшей степени, в коже черепа. Печеночная экспрессия 5α-R1 и 2 происходит немедленно, но исчезает в коже и волосистой части головы к 18 месяцу. Затем, в период полового созревания, только 5α-R1 повторно экспрессируется в коже и волосистой части головы.

5α-R1 и 5α-R2, по-видимому, экспрессируются в предстательной железе у плодов мужского пола и на протяжении всей постнатальной жизни. В зрелом возрасте 5α-R1-3 экспрессируется повсеместно. 5α-R1 и 5α-R2 также экспрессируются, хотя и в разной степени, в печени, генитальной и негенитальной коже, простате, придатке яичка, семенных пузырьках, семенниках, яичниках, матке, почках, экзокринной поджелудочной железе и головном мозге.

Субстраты

Конкретные субстраты включают тестостерон , прогестерон , андростендион , эпитестостерон , кортизол , альдостерон и дезоксикортикостерон . За исключением дигидротестостерона, большая часть физиологической роли 5α-восстановленных стероидов неизвестна. Помимо восстановления тестостерона до дигидротестостерона, изоформы I и II фермента 5альфа-редуктазы восстанавливают прогестерон до дигидропрогестерона (DHP) и дезоксикортикостерона до дигидродезоксикортикостерона (DHDOC). Модели in vitro и животные предполагают, что последующее 3альфа-снижение DHT, DHP и DHDOC приводит к образованию стероидных метаболитов с эффектами на церебральную функцию, достигаемыми за счет усиления ГАМК- эргического ингибирования. Эти нейроактивные стероидные производные усиливают ГАМК посредством аллостерической модуляции рецепторов ГАМК (А) и обладают противосудорожным, антидепрессивным и анксиолитическим действием, а также изменяют сексуальное и связанное с алкоголем поведение. 5α-дигидрокортизол присутствует в водянистой влаге глаза, синтезируется в хрусталике и может способствовать образованию самой водянистой влаги. Аллопрегнанолон и THDOC являются нейростероидами , причем последние влияют на предрасположенность животных к припадкам. У социально изолированных мышей, 5α-R1 специфически подавляется в глутаматергических пирамидных нейронах, которые сходятся на миндалине из областей коры и гиппокампа. Это подавление может быть причиной появления поведенческих расстройств, таких как тревога, агрессия и когнитивная дисфункция. 5α-дигидроальдостерон - сильнодействующее антинатрийуретическое средство, хотя и отличается от альдостерона . Его образование в почках усиливается за счет ограничения диетической соли, что позволяет предположить, что он может помочь удерживать натрий следующим образом:

Это механизм превращения 5α-редуктазы в тестостерон в DHT (дигидротестостерон). 5α-Редуктаза работает за счет использования восстанавливающей способности НАДФН для осуществления гидридного сдвига двойной углеродной связи в кольце, вызывая образование енолята и последующую таутамеризацию с образованием ДГТ.

${\ displaystyle {\ ce {{субстрат} + {NADPH} + H + -> {5 \ alpha -substrate} + NADP +}}}$

5α-DHP является основным гормоном, циркулирующим у женщин, регулярно занимающихся велоспортом, и у беременных.

Тестостерон

5α-редуктаза наиболее известна тем, что превращает тестостерон , мужской половой гормон , в более мощный дигидротестостерон :

• 

  Тестостерон

• 

  Дигидротестостерон

Основное различие заключается в ^{наличии} двойной связи Δ ^{4,5 в} кольце A (крайнем левом). Остальные различия между диаграммами не связаны со структурой.

Список конверсий

Известно, что следующие реакции катализируются 5α-редуктазой:

• Холестенон → 5α-Холестанон
• Прогестерон → 5α-Дигидропрогестерон
• 3α-Дигидропрогестерон → Аллопрегнанолон
• 3β-Дигидропрогестерон → Изопрегнанолон
• Дезоксикортикостерон → 5α-Дигидродезоксикортикостерон
• Кортикостерон → 5α-дигидрокортикостерон
• Кортизол → 5α-дигидрокортизол
• Альдостерон → 5α-Дигидроальдостерон
• Андростендион → 5α-Андростандион
• Тестостерон → 5α-Дигидротестостерон
• Нандролон → 5α-Дигидронандролон

Состав

Вид сбоку 5AR с моноолеином и НАДФН в гидрофобном кармане; вид на 7 трансмембранных доменов сверху

5α-Редуктаза - это мембраносвязанный фермент, который катализирует НАДФН- зависимое восстановление двойных связей в стероидных субстратах для повышения эффективности. Кристаллическая структура из гомолога 5 -редуктазы изоферментов 1 и 2 было найдено в протеобактерий (протеобактерии 5α-редуктазы). Он существует в виде мономера с трансмембранной структурой из семи альфа-спиралей, содержащей гидрофобный карман, который удерживает кофактор НАДФН и моноолеин, который занимает карман связывания стероидного субстрата. В клетках насекомых моноолеин не обнаруживается, но заменяется другими андрогенами и ингибиторами. Интегральная семи трансмембранная топология, вероятно, сохраняется у разных видов, с N-концом в просвете эндоплазматического ретикулума и C-концом, обращенным к цитозолю . Высокая конформационная динамика цитозольной области, вероятно, регулирует обмен НАДФН / НАДФ +. Консервация последовательности в известных кристаллических структурах подтвердила высокую консервацию в структуре фермента.

Торможение

Механизм ингибирования 5α-редуктазы сложен, но включает связывание НАДФН с ферментом, а затем с субстратом. Препараты -ингибиторы 5α-редуктазы используются при доброкачественной гиперплазии предстательной железы , раке простаты , облысении (андрогенетической алопеции) и заместительной гормональной терапии для трансгендерных женщин .

Ингибирование фермента можно разделить на две категории: стероидные, которые необратимы, и нестероидные. Есть и другие стероидные ингибиторы, например финастерид (MK-906), дутастерид (GG745), 4-MA, туростерид, MK-386, MK-434 и MK-963. Исследователи исследовали синтез нестероидных препаратов для ингибирования 5α-редуктазы из-за нежелательных побочных эффектов стероидных препаратов. Наиболее сильные и селективные ингибиторы 5α-R1 находятся в этом классе и включают бензохинолоны, нестероидные ариловые кислоты, производные бутановой кислоты и, что более очевидно, полиненасыщенные жирные кислоты (особенно линоленовую кислоту ), цинк и зеленый чай . Рибофлавин также был идентифицирован как ингибитор 5α-редуктазы.

Кроме того, было заявлено, что альфатрадиол работает через этот механизм активности (5α-редуктаза), а также ганодеровые кислоты в грибе линчжи и пальме пилы .

Ингибирование 5α-редуктазы приводит к снижению превращения тестостерона в ДГТ, что приводит к повышению уровня тестостерона и эстрадиола . Другие ферменты в определенной степени компенсируют отсутствие превращения, в частности, за счет локальной экспрессии на коже ферментов восстановительной 17β-гидроксистероиддегидрогеназы , окислительной 3α-гидроксистероиддегидрогеназы и 3β-гидроксистероиддегидрогеназы .

Гинекомастия , эректильная дисфункция , нарушение когнитивной функции, утомляемость , гипогликемия , нарушение функции печени, запоры и депрессия - это лишь некоторые из возможных побочных эффектов ингибирования 5α-редуктазы. Сообщалось о долгосрочных побочных эффектах, которые продолжались даже после отмены препарата.

Финастерид

Финастерид ингибирует два изофермента 5α-редуктазы (II и III), а дутастерид - все три. Финастерид сильно ингибирует 5α-R2 при средней ингибирующей концентрации IC ₅₀ 69 нМ, но менее эффективен с 5α-R1 до IC ₅₀ 360 нМ. Финастерид снижает средний уровень ДГТ в сыворотке на 71% через 6 месяцев, и было показано, что in vitro ингибирует 5α-R3 с такой же эффективностью, что и 5α-R2 в трансфецированных клеточных линиях.

Дутастерид

Дутастерид подавляет изоферменты 5α-редуктазы 1 и 2 типа лучше, чем финастерид, что приводит к более полному снижению ДГТ через 24 недели (94,7% против 70,8%). Он также снижает внутрипростатический DHT на 97% у мужчин с раком простаты при приеме 5 мг / день в течение трех месяцев. Второе исследование с 3,5 мг / день в течение 4 месяцев снизило внутрипростатический DHT еще на 99%. Подавление DHT in vivo и сообщение о том, что дутастерид ингибирует 5α-R3 in vitro, предполагают, что дутастерид может быть тройным ингибитором 5α редуктазы.

Это механизм ингибирования финастеридом 5α-редуктазы, финастерид действует, чтобы ингибировать 5α-редуктазу путем конкурентного ингибирования, поэтому механизм показывает, что NADP + подвергается атаке образовавшимся енолятом, а не мгновенной таутамеризацией, как в случае 5α-редуктазы. работать над тестостероном. Финастерид в конечном итоге высвобождается из комплекса фермент-субстрат 5α-редуктазы, поэтому он не считается суицидным ингибитором, поскольку в конечном итоге образуется дигидрофинастерид.

Врожденные пороки

5α-редуктаза 1

У самцов мышей, инактивированных 5α-редуктазой типа 1, снижена костная масса и сила сжатия мышц передних конечностей, что, как предполагалось, связано с отсутствием экспрессии 5α-редуктазы типа 1 в костях и мышцах. Считается, что у мужчин с дефицитом 5-альфа-редуктазы 2-го типа изофермент 1-го типа отвечает за их вирилизацию в период полового созревания.

5α-редуктаза 2

Нарушение активности 5α-редуктазы 2 может быть результатом мутаций в основном гене SRD5A2. Состояние, известное как дефицит 5α-редуктазы 2 , имеет ряд проявлений в виде атипичных проявлений наружных половых органов у мужчин.

5α-редуктаза 3

Когда небольшая интерферирующая РНК используется для подавления экспрессии изофермента 5α-R3 в клеточных линиях , наблюдается снижение роста клеток, их жизнеспособности и снижение соотношения DHT / T. Он также показал способность снижать уровень тестостерона, андростендиона и прогестерона в андроген-стимулированных клеточных линиях простаты аденовирусными векторами.

Врожденный дефицит 5α-R3 в гене SRD53A был связан с редким аутосомно-рецессивным заболеванием, при котором пациенты рождаются с тяжелой интеллектуальной дисфункцией и дефектами мозжечка и глаз. Предполагаемый дефицит - это восстановление концевой связи полипренола с долихолом, важный шаг в N-гликозилировании белков, что, в свою очередь, важно для правильной укладки остатков аспарагина на формирующемся белке в эндоплазматическом ретикулуме .

Нервная система

Аффективные расстройства

Было показано, что изолированное выращивание снижает экспрессию белка изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 в корковых и подкорковых областях мозга на моделях крыс. Однако количество 5α-восстановленного метаболита не изменилось. Это означает, что выращивание в изоляции, вероятно, приводит к изменениям в экспрессии и активности 5α-редуктазы в головном мозге, что приводит к нарушению регуляции нейротрансмиссии дофамина , что приводит к раннему хроническому стрессу. Было показано , что лечение финастеридом , ингибитором 5α-редуктазы, имитирует эффекты. из СИОЗС вызывает сексуальной дисфункции . Исследования показали, что 5α-редуктаза является ферментом, ограничивающим скорость синтеза нейростероидов , в частности, при превращении прогестерона в аллопрегнанолон , низкие уровни аллопрегнанолона связаны с депрессией , тревогой и шизофренией . Недостаток сна может усиливать экспрессию и активность 5α-редуктазы в префронтальной коре головного мозга , что приводит к появлению у крыс симптомов, связанных с манией . Также оспаривается, связано ли использование ингибиторов 5α-редуктазы с суицидными идеями и депрессией в популяциях пациентов, которые применяют их для лечения доброкачественной гиперплазии простаты . Эти симптомы были обнаружены при активном применении ингибиторов и при немедленном наблюдении. Однако неизвестно, возникают ли эти симптомы естественным образом из-за доброкачественной гиперплазии простаты.

Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси

Альтернативный механизм регуляции кортизола регулируется с помощью 5α-редуктазы, которая катализирует восстановление А-кольца кортизола, метаболизируя соединение. Типы 1 и 2 5α-редуктазы являются основными ферментами, участвующими в выведении кортизола через печень . Избыток кортизола связан с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), но исследования in vitro показали, что чрезмерная экспрессия 5α-редуктазы 2 типа может подавлять липогенез . Ключевая роль 5α-редуктазы в расщеплении кортизола и накоплении жира выявила некоторые побочные эффекты ингибиторов 5α-редуктазы. В рандомизированных исследованиях на людях-добровольцах было обнаружено, что ингибирование 5α-редуктазы с помощью дутастерида и финастерида может приводить к накоплению липидов в печени у мужчин. При критическом заболевании чрезмерная стимуляция кортизола как часть стрессовой реакции может привести к снижению клиренса кортизола через печень через 5α-редуктазу и почки через 11β-гидроксистероид дегидрогеназу 2 типа , длительное повышение уровня кортизола может привести к синдрому Кушинга .

Номенклатура

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , а именно к тем, которые действуют на группу CH-CH донора с другими акцепторами. Систематическое название данного фермента класса 3-оксо-5α-стероид: акцептор Δ ⁴ -oxidoreductase . Другие широко используемые имена включают:

• 5α-редуктаза
• 3-Oxosteroid Δ ⁴ -dehydrogenase
• 3-оксо-5α-стероид Δ ^4- дегидрогеназа
• Стероидные Δ ⁴ -5α-редуктазы
• Δ ^4-3- кетостероид 5α-редуктаза
• Δ ^4-3- оксостероид редуктаза
• Δ ^4-3 -кетостероид-5α-оксидоредуктаза
• Δ ^4-3- оксостероид-5α-редуктаза
• 3- кето- Δ ^4- стероид-5α-редуктаза
• Тестостерон 5α-редуктаза
• 4-Ene-3-кетостероид-5α-оксидоредуктаза
• Δ ⁴ -5α-дегидрогеназа
• 3-оксо-5α-стероид: (акцептор) Δ ^4- оксидоредуктаза

Смотрите также

• Стероидогенный фермент
• Юношеские угри
• Холестенон 5α-редуктаза
• Гирсутизм
• Симптомы нижних мочевыводящих путей
• Синдром поликистозных яичников
• Список модуляторов стероидного метаболизма

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• Тестостерон + 5-альфа-редуктаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)