Прогестерон - Progesterone

Химическая структура прогестерона.
Шариковая модель прогестерона.
Имена
Предпочтительное название IUPAC
(1 S , 3a S , 3b S , 9a R , 9b S , 11a S ) -1-Ацетил-9a, 11a-диметил-1,2,3,3a, 3b, 4,5,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-тетрадекагидро-7 H -циклопента [ a ] фенантрен-7-он
Другие имена
P4; Прегненедион; Прегн-4-ен-3,20-дион
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard 100.000.318 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C21H30O2 / c1-13 (22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15 (23) 8-10-20 (14,2) 19 (16) 9- 11-21 (17,18) 3 / ч 12,16-19H, 4-11H2,1-3H3 / t16-, 17 +, 18-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1 ☒N
    Ключ: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N проверитьY
  • CC (= O) [C @ H] 1CC [C @@ H] 2 ​​[C @@] 1 (CC [C @ H] 3 [C @ H] 2CCC4 = CC (= O) CC [C @] 34C ) C
Характеристики
С 21 Н 30 О 2
Молярная масса 314,469 г / моль
Температура плавления 126
журнал P 4,04
Фармакология
G03DA04 ( ВОЗ )
Внутрь , местно / трансдермально , вагинально , внутримышечно , подкожно , подкожный имплант
Фармакокинетика :
OMP : <10%
Альбумин : 80%
CBG : 18%
SHBG : <1%
• Свободно: 1-2%
Печеночная ( CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , 5α-редуктаза , 3α-HSD , 17α-гидроксилаза , 21-гидроксилаза , 20α-HSD )
OMP : 16–18 часов
IM : 22–26 часов
SC : 13–18 часов
Почечный
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?) проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Прогестерон ( P4 ) - это эндогенный стероидный и прогестагенный половой гормон, участвующий в менструальном цикле , беременности и эмбриогенезе людей и других видов. Он принадлежит к группе стероидных гормонов, называемых прогестагенами, и является основным прогестагеном в организме. Прогестерон выполняет множество важных функций в организме. Он также является важным промежуточным звеном метаболизма в производстве других эндогенных стероидов , включая половые гормоны и кортикостероиды , и играет важную роль в функции мозга как нейростероид .

Помимо своей роли естественного гормона, прогестерон также используется в качестве лекарства, например, в комбинации с эстрогеном для контрацепции , для снижения риска рака матки или шейки матки , в заместительной гормональной терапии и в терапии феминизирующими гормонами . Впервые он был назначен в 1934 году.

Биологическая активность

Прогестерон - самый важный прогестаген в организме. В качестве мощного агониста этого рецептора прогестерона ядерного (NPR) (с аффинностью с K D = 1 нМ) в результате воздействия на рибосомальной транскрипции играет важную роль в регуляции женского воспроизводства. Кроме того, прогестерон является агонистом недавно обнаруженных мембранных рецепторов прогестерона (mPR), экспрессия которых оказывает регулирующее воздействие на репродуктивную функцию ( созревание ооцитов , роды и подвижность сперматозоидов ) и рак, хотя требуются дополнительные исследования для дальнейшего определения этих факторов. роли. Он также функционирует как лиганд PGRMC1 (компонент 1 мембраны рецептора прогестерона), который влияет на прогрессирование опухоли , регуляцию метаболизма и контроль жизнеспособности нервных клеток . Кроме того, прогестерон также известно, что антагонист сигма σ 1 рецептор , с отрицательным аллостерического модулятора из никотиновых рецепторов ацетилхолина и мощным антагонистом минералокортикоидов рецептора (MR). Прогестерон предотвращает активацию МР, связываясь с этим рецептором со сродством, превышающим даже альдостерон и глюкокортикоиды, такие как кортизол и кортикостерон , и вызывает антиминералокортикоидные эффекты, такие как натрийурез , при физиологических концентрациях. Кроме того, прогестерон связывается и ведет себя как частичный агонист в глюкокортикоидный рецепторе (GR), хотя и с очень низкой активностью ( EC 50 > 100 раз меньше , по отношению к кортизол ).

Прогестерон, через его нейростероидный активных метаболитов , таких как 5a-дигидропрогестерон и аллопрегнанолон , действует косвенно в качестве положительного аллостерического модулятора от ГАМК A рецептора .

Прогестерон и некоторые из его метаболитов, такие как 5β-дигидропрогестерон , являются агонистами рецептора прегнана X (PXR), хотя и в незначительной степени ( EC 50 > 10 мкМ). Соответственно, прогестерон индуцирует несколько ферментов цитохрома P450 в печени , таких как CYP3A4 , особенно во время беременности, когда концентрации намного выше, чем обычно. Было обнаружено, что у женщин в перименопаузе активность CYP3A4 выше, чем у мужчин и женщин в постменопаузе, и был сделан вывод, что это может быть связано с более высокими уровнями прогестерона, присутствующими у женщин в перименопаузе.

Прогестерон модулирует активность потенциал-управляемых каналов Ca 2+ CatSper (катионные каналы сперматозоидов) . Поскольку яйцеклетки выделяют прогестерон, сперматозоиды могут использовать прогестерон в качестве сигнала самонаведения, чтобы плыть к яйцеклетке ( хемотаксис ). В результате было высказано предположение, что вещества, которые блокируют сайт связывания прогестерона на каналах CatSper, потенциально могут использоваться в мужской контрацепции .

Биологическая функция

Во время менструального цикла уровень эстрадиола (эстрогена) варьируется на 200 процентов. Уровни прогестерона варьируются более чем на 1200 процентов.

Гормональные взаимодействия

Прогестерон обладает рядом физиологических эффектов, которые усиливаются в присутствии эстрогенов . Эстрогены через рецепторы эстрогена (ERS) индуцировать или активируют на экспрессию этого PR. Одним из примеров этого является ткань груди , где эстрогены позволяют прогестерону опосредовать лобулоальвеолярное развитие.

Повышенные уровни прогестерона сильно снижают натрий-удерживающую активность альдостерона, что приводит к натрийурезу и уменьшению объема внеклеточной жидкости. С другой стороны, отмена прогестерона связана с временным увеличением задержки натрия (снижение натрийуреза с увеличением объема внеклеточной жидкости) из-за компенсаторного увеличения выработки альдостерона, который борется с блокадой рецептора минералокортикоидов ранее повышенным уровень прогестерона.

Репродуктивная система

Микрофотография, показывающая изменения эндометрия из-за окрашивания H&E прогестероном ( децидуализация ) .

Прогестерон оказывает ключевые эффекты через негеномную передачу сигналов на человеческую сперму, поскольку она мигрирует по женскому тракту до того, как произойдет оплодотворение , хотя рецептор (ы) пока не идентифицирован. Подробная характеристика событий, происходящих в сперматозоидах в ответ на прогестерон, прояснила определенные события, включая переходные процессы внутриклеточного кальция и поддерживаемые изменения, медленные колебания кальция, которые, как теперь полагают, могут регулировать подвижность. Вырабатывается яичниками. Прогестерон также продемонстрировал влияние на сперматозоиды осьминогов.

Прогестерон иногда называют «гормоном беременности », и он играет важную роль в развитии плода:

Плод усваивает плацентарный прогестерон в производстве надпочечниковых стероидов.

Грудь

Лобулоальвеолярное развитие

Прогестерон играет важную роль в развитии груди у женщин. В сочетании с пролактин , он опосредует лобулоальвеолярного созревание молочных желез во время беременности , чтобы обеспечить производство молока и , таким образом , в период лактации и кормления грудью из потомства следующих родов (родов). Эстроген индуцирует экспрессию PR в ткани груди, и, следовательно, прогестерон зависит от эстрогена, чтобы опосредовать лобулоальвеолярное развитие. Было обнаружено, что RANKL является критическим нижестоящим медиатором индуцированного прогестероном лобулоальвеолярного созревания. Мыши с нокаутом RANKL обнаруживают почти идентичный фенотип молочной железы мышам с нокаутом PR, включая нормальное развитие протоков молочной железы, но полное нарушение развития лобулоальвеолярных структур.

Протоковое развитие

Хотя в гораздо меньшей степени, чем эстроген, который является основным медиатором развития протоков молочных желез (через ERα ), прогестерон также может в некоторой степени участвовать в развитии протоков молочных желез. У мышей с нокаутом PR или мышей, обработанных антагонистом PR мифепристоном, наблюдается замедленное, хотя в остальном нормальное развитие протоков молочной железы в период полового созревания. Кроме того, мыши , модифицированные , чтобы иметь сверхэкспрессия из АРП дисплея протоковой гиперплазии и прогестерон индуцирует рост протоков в молочной железе мыши. Прогестерон опосредует протоковое развитие , главным образом , с помощью индукции экспрессии в амфирегулин , тот же фактор роста , что эстроген в первую очередь индуцирует экспрессию посредничать протоковое развитие. Эти данные на животных предполагают, что, хотя прогестерон не является необходимым для полноценного развития протоков молочной железы, он, по-видимому, играет усиливающую или ускоряющую роль в эстроген-опосредованном развитии протоков молочных желез.

Риск рака груди

Прогестерон также , как представляется, участвует в патофизиологии от рака молочной железы , хотя его роли, и является ли это промотор или ингибитор риска рака молочной железы, еще до конца не выяснен. В любом случае, хотя было обнаружено , что большинство синтетических прогестинов, таких как ацетат медроксипрогестерона , увеличивают риск рака груди у женщин в постменопаузе в сочетании с эстрогеном в качестве компонента заместительной гормональной терапии . Комбинация может увеличить риск из-за эффектов стимуляции роста. В то время как комбинация природного прогестерона (или атипичного прогестин- дидрогестерона ) с эстрогеном не увеличивает риск рака груди.

Здоровье кожи

Рецептора эстрогена , а также рецепторов прогестерона , которые были обнаружены в коже , в том числе в кератиноциты и фибробласты . В период менопаузы и после нее снижение уровня женских половых гормонов приводит к атрофии , истончению и увеличению морщин на коже, а также к снижению эластичности , упругости и прочности кожи . Эти изменения кожи представляют собой ускорение старения кожи и являются результатом пониженного коллагенового содержания, нарушение в морфологии из эпидермальных клеток кожи , снижение основного вещества между кожей волокнами , а также снижением капиллярами и кровотоком . Кожа также становится более сухой во время менопаузы из-за снижения увлажнения кожи и поверхностных липидов (выработки кожного сала). Наряду с хронологическим старением и фотостарением, дефицит эстрогена во время менопаузы является одним из трех основных факторов, которые преимущественно влияют на старение кожи.

Заместительная гормональная терапия, состоящая из системного лечения одним эстрогеном или в сочетании с прогестагеном, имеет хорошо документированные и значительные положительные эффекты на кожу женщин в постменопаузе. Эти преимущества включают повышенное содержание коллагена в коже, толщину и эластичность кожи, а также увлажнение кожи и поверхностные липиды. Было обнаружено, что местный эстроген оказывает аналогичное благотворное влияние на кожу. Кроме того, исследование показало, что местный 2% -ный крем с прогестероном значительно увеличивает эластичность и упругость кожи и заметно уменьшает морщины у женщин в пери- и постменопаузе. С другой стороны, гидратация кожи и поверхностные липиды существенно не изменились при местном применении прогестерона. Эти данные свидетельствуют о том, что прогестерон, как и эстроген, также оказывает благотворное влияние на кожу и может независимо защищать кожу от старения.

Сексуальность

Либидо

Прогестерон и его активный метаболит нейростероидов аллопрегнанолон, по- видимому, играют важную роль в формировании либидо у женщин.

гомосексуальность

Доктор Диана Флейшман , из Портсмутского университета , и его коллеги смотрели на отношения между прогестероном и сексуальными отношениями в 92 женщинах. Их исследование, опубликованное в Архиве сексуального поведения, показало, что женщины, у которых был более высокий уровень прогестерона, получили более высокие баллы в анкете, измеряющей гомоэротическую мотивацию. Они также обнаружили, что мужчины с высоким уровнем прогестерона с большей вероятностью имели более высокие показатели гомоэротической мотивации после аффилиативного прайминга по сравнению с мужчинами с низким уровнем прогестерона.

Нервная система

Прогестерон, как и прегненолон и дегидроэпиандростерон (ДГЭА), принадлежит к важной группе эндогенных стероидов, называемых нейростероидами . Он может метаболизироваться во всех частях центральной нервной системы .

Нейростероиды являются нейромодуляторами , обладают нейрозащитным , нейрогенным действием и регулируют нейротрансмиссию и миелинизацию . Эффекты прогестерона как нейростероида опосредуются преимущественно через его взаимодействия с неядерными PR, а именно с mPR и PGRMC1 , а также с некоторыми другими рецепторами, такими как рецепторы σ 1 и nACh.

Повреждение мозга

Предыдущие исследования показали, что прогестерон поддерживает нормальное развитие нейронов в головном мозге и что гормон оказывает защитное действие на поврежденную ткань мозга. На животных моделях наблюдалось, что у самок снижена восприимчивость к черепно-мозговой травме, и было выдвинуто предположение, что этот защитный эффект вызван повышенными уровнями циркулирующих эстрогенов и прогестерона у самок.

Предлагаемый механизм

Механизм защитного действия прогестерона может заключаться в уменьшении воспаления, которое возникает после травмы головного мозга и кровоизлияния.

Полагают, что повреждение, вызванное черепно-мозговой травмой, частично вызвано массовой деполяризацией, приводящей к эксайтотоксичности . Один из способов, которым прогестерон помогает частично уменьшить эту эксайтотоксичность, - это блокирование зависимых от напряжения кальциевых каналов , запускающих высвобождение нейромедиатора . Это достигается путем манипулирования сигнальными путями факторов транскрипции, участвующих в этом высвобождении. Другой метод снижения эксайтотоксичности заключается в повышении регуляции ГАМК А , широко распространенного ингибирующего рецептора нейромедиатора.

Также было показано, что прогестерон предотвращает апоптоз нейронов, частое последствие травм головного мозга. Это достигается путем ингибирования ферментов, участвующих в пути апоптоза, специфически касающихся митохондрий, таких как активированная каспаза 3 и цитохром c .

Прогестерон не только помогает предотвратить дальнейшее повреждение, но и способствует нейрорегенерации . Одно из серьезных последствий черепно-мозговой травмы - отек. Исследования на животных показывают, что лечение прогестероном приводит к снижению уровня отека за счет увеличения концентрации макрофагов и микроглии, отправляемых в поврежденную ткань. Это наблюдалось в виде уменьшения утечки через гематоэнцефалический барьер при вторичном восстановлении у крыс, получавших прогестерон. Кроме того, прогестерон обладает антиоксидантными свойствами, снижая концентрацию свободных радикалов кислорода быстрее, чем без него. Есть также свидетельства того, что добавление прогестерона также может помочь восстановить миелинизацию поврежденных аксонов из-за травмы, восстанавливая некоторую потерянную проводимость нервных сигналов. Другой способ, которым прогестерон способствует регенерации, включает увеличение циркуляции эндотелиальных клеток-предшественников в головном мозге. Это помогает новой сосудистой сети разрастаться вокруг рубцовой ткани, что помогает восстановить поврежденную область.

Зависимость

Прогестерон усиливает функцию рецепторов серотонина в головном мозге, поэтому избыток или дефицит прогестерона может привести к серьезным нейрохимическим проблемам. Это объясняет, почему некоторые люди прибегают к веществам, повышающим активность серотонина, таким как никотин , алкоголь и каннабис, когда их уровень прогестерона падает ниже оптимального.

  • Половые различия в уровнях гормонов могут побуждать женщин реагировать на никотин иначе, чем у мужчин. Когда женщины претерпевают циклические изменения или разные фазы гормонального перехода (менопауза, беременность, подростковый возраст), в их уровнях прогестерона происходят изменения. Следовательно, женщины имеют повышенную биологическую уязвимость к усиливающему действию никотина по сравнению с мужчинами, и прогестерон может использоваться для противодействия этой повышенной уязвимости. Эта информация поддерживает идею о том, что прогестерон может влиять на поведение.
  • Подобно никотину, кокаин также увеличивает выброс дофамина в головном мозге. Нейромедиатор участвует в центре вознаграждения и является одним из основных нейромедиаторов, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами и зависимостью. В исследовании потребителей кокаина сообщалось, что прогестерон снижает тягу и чувство возбуждения от кокаина. Таким образом, прогестерон был предложен как средство, уменьшающее тягу к кокаину за счет снижения дофаминергических свойств препарата.

Общественный

В исследовании Амстердамского университета 2012 года с участием 120 женщин лютеиновая фаза женщин (более высокий уровень прогестерона и повышенный уровень эстрогена) коррелировала с более низким уровнем конкурентного поведения в сценариях азартных игр и математических соревнований, в то время как их предменструальная фаза (резко снижающиеся уровни прогестерона и снижение уровня эстрогена) коррелировали с более высоким уровнем соревновательного поведения.

Прочие эффекты

  • Прогестерон также играет роль в эластичности кожи и прочности костей, в дыхании , нервной ткани и женской сексуальности , а наличие рецепторов прогестерона в определенных мышцах и жировых тканях может указывать на их роль в их половодиморфных пропорциях.
  • Считается, что во время беременности прогестерон снижает раздражительность матки.
  • Во время беременности прогестерон помогает подавить иммунный ответ матери на антигены плода, что предотвращает отторжение плода.
  • Прогестерон повышает уровень эпидермального фактора роста-1 (EGF-1), фактора, который часто используется для индукции пролиферации и поддержания культур стволовых клеток .
  • Прогестерон увеличивает внутреннюю температуру (термогенная функция) во время овуляции.
  • Прогестерон уменьшает спазм и расслабляет гладкие мышцы . Бронхи расширены, слизь регулируется. (PR широко представлены в подслизистой ткани .)
  • Прогестерон действует как противовоспалительное средство и регулирует иммунный ответ .
  • Прогестерон снижает активность желчного пузыря .
  • Прогестерон нормализует артериальное свертывания и сосудистый тонус, цинк и медь уровни, клетка кислород уровней, а также использование жировых запасов для производства энергии.
  • Прогестерон может повлиять на здоровье десен, увеличивая риск гингивита (воспаления десен).
  • Прогестерон, по-видимому, предотвращает рак эндометрия (вовлекающий слизистую оболочку матки), регулируя действие эстрогена.
  • Прогестерон играет важную роль в передаче сигналов о высвобождении инсулина и функции поджелудочной железы, а также может влиять на предрасположенность к диабету или гестационному диабету.

Биохимия

Биосинтез

Стероидогенез , показывающий прогестерон среди прогестагенов в желтой области.

У млекопитающих прогестерон, как и все другие стероидные гормоны , синтезируется из прегненолона , который сам является производным холестерина .

Холестерин подвергается двойному окислению с образованием 22 R -гидроксихолестерина и затем 20α, 22 R- дигидроксихолестерина . Затем этот вицинальный диол дополнительно окисляется с потерей боковой цепи, начиная с положения C22, с образованием прегненолона. Эта реакция катализируется цитохромом P450scc .

Превращение прегненолона в прогестерон происходит в два этапа. Во- первых, 3β- гидроксильную группу , окисляется до кето - группы , и во- вторых, двойная связь перемещается C4, C5 от через кето / енольная таутомеризацию реакции. Эта реакция катализируется 3β-гидроксистероиддегидрогеназой / 5-4- изомеразой .

Прогестерон, в свою очередь, является предшественником минералокортикоидного альдостерона , а после преобразования в 17α-гидроксипрогестерон - кортизола и андростендиона . Андростендион может быть преобразован в тестостерон , эстрон и эстрадиол , что подчеркивает критическую роль прогестерона в синтезе тестостерона.

Прегненолон и прогестерон также могут синтезироваться дрожжами .

Примерно 25 мг прогестерона секретируется яичниками в день у женщин, в то время как надпочечники вырабатывают около 2 мг прогестерона в день.

Скорость производства, скорость секреции, скорость клиренса и уровни в крови основных половых гормонов
Секс Половой гормон Репродуктивная
фаза

Скорость производства крови

Скорость секреции гонад

Скорость метаболического клиренса
Референсный диапазон (уровни в сыворотке)
Единицы СИ Единицы, не относящиеся к системе СИ
Мужчины Андростендион
-
2,8 мг / день 1,6 мг / день 2200 л / сутки 2,8-7,3 нмоль / л 80–210 нг / дл
Тестостерон
-
6,5 мг / день 6,2 мг / день 950 л / сутки 6,9–34,7 нмоль / л 200–1000 нг / дл
Estrone
-
150 мкг / день 110 мкг / день 2050 л / сутки 37–250 пмоль / л 10–70 пг / мл
Эстрадиол
-
60 мкг / день 50 мкг / день 1600 л / сутки <37–210 пмоль / л 10–57 пг / мл
Эстрона сульфат
-
80 мкг / день Незначительный 167 л / сутки 600–2500 пмоль / л 200–900 пг / мл
Женщины Андростендион
-
3,2 мг / день 2,8 мг / день 2000 л / сутки 3,1–12,2 нмоль / л 89–350 нг / дл
Тестостерон
-
190 мкг / день 60 мкг / день 500 л / сутки 0,7–2,8 нмоль / л 20–81 нг / дл
Estrone Фолликулярная фаза 110 мкг / день 80 мкг / день 2200 л / сутки 110–400 пмоль / л 30–110 пг / мл
Лютеиновой фазы 260 мкг / день 150 мкг / день 2200 л / сутки 310–660 пмоль / л 80–180 пг / мл
Постменопауза 40 мкг / день Незначительный 1610 л / сутки 22–230 пмоль / л 6–60 пг / мл
Эстрадиол Фолликулярная фаза 90 мкг / день 80 мкг / день 1200 л / сутки <37–360 пмоль / л 10–98 пг / мл
Лютеиновой фазы 250 мкг / день 240 мкг / день 1200 л / сутки 699–1250 пмоль / л 190–341 пг / мл
Постменопауза 6 мкг / день Незначительный 910 л / сутки <37–140 пмоль / л 10–38 пг / мл
Эстрона сульфат Фолликулярная фаза 100 мкг / день Незначительный 146 л / сутки 700–3600 пмоль / л 250–1300 пг / мл
Лютеиновой фазы 180 мкг / день Незначительный 146 л / сутки 1100–7300 пмоль / л 400–2600 пг / мл
Прогестерон Фолликулярная фаза 2 мг / день 1,7 мг / день 2100 л / сутки 0,3–3 нмоль / л 0,1–0,9 нг / мл
Лютеиновой фазы 25 мг / день 24 мг / день 2100 л / сутки 19–45 нмоль / л 6–14 нг / мл
Примечания и источники
Примечания: « Концентрация стероида в кровотоке определяется скоростью, с которой он секретируется железами, скоростью метаболизма прекурсора или прегормонов в стероид и скоростью, с которой он извлекается тканями и метаболизируется. Скорость секреции стероида означает общую секрецию соединения железой за единицу времени. Скорость секреции оценивалась путем отбора проб венозного стока из железы с течением времени и вычитания концентрации гормонов в артериальных и периферических венах. Скорость метаболического клиренса стероида определяется как объем крови, который был полностью очищен от гормона за единицу времени. Скорость производства стероидного гормона относится к поступлению в кровь соединения из всех возможных источников, включая секрецию желез и преобразование прогормонов в интересующий стероид. В устойчивом состоянии количество гормона, поступающего в кровь из всех источников, будет равно скорости, с которой он перерабатывается. ушастая (скорость метаболического клиренса), умноженная на концентрацию в крови (скорость продукции = скорость метаболического клиренса × концентрация). Если метаболизм прогормонов вносит незначительный вклад в циркулирующий пул стероидов, то скорость продукции будет приближаться к скорости секреции ». Источники: см. Шаблон.

Распределение

Прогестерон широко связывается с белками плазмы , включая альбумин (50–54%) и транскортин (43–48%). Он имеет сходное сродство к альбумину относительно PR.

Метаболизм

Метаболизм прогестерона является быстрым и обширным и происходит главным образом в печени , хотя ферменты , которые метаболизируют прогестерон также выражены широко в головном мозге , коже , а также различных других внепеченочных тканях . Период полувыведения прогестерона в обращении составляет всего около 5 минут . Метаболизм прогестерона сложен, и при пероральном приеме он может образовывать до 35 различных неконъюгированных метаболитов . Прогестерон очень чувствителен к ферментативному восстановлению с помощью редуктаз и гидроксистероиддегидрогеназ из-за своей двойной связи (между положениями C4 и C5) и двух его кетонов (в положениях C3 и C20).

Основным метаболическим путем прогестерона является восстановление 5α-редуктазой и 5β-редуктазой до дигидрированного 5α-дигидропрогестерона и 5β-дигидропрогестерона соответственно. За этим следует дальнейшее восстановление этих метаболитов с помощью 3α-гидроксистероиддегидрогеназы и 3β-гидроксистероиддегидрогеназы до тетрагидрогенизированного аллопрегнанолона , прегнанолона , изопрегнанолона и эпипрегнанолона . Впоследствии 20α-гидроксистероиддегидрогеназа и 20β-гидроксистероиддегидрогеназа восстанавливают эти метаболиты с образованием соответствующих гексагидрогенизированных прегнандиолов (всего восемь различных изомеров ), которые затем конъюгируются посредством глюкуронирования и / или сульфатирования , высвобождаются из печени в кровоток и выводятся из организма . почки в мочу . Основным метаболитом прогестерона в моче является изомер 3α, 5β, 20α глюкуронида прегнандиола , который, как было установлено, составляет от 15 до 30% инъекции прогестерона. Другие метаболиты прогестерона, образованные ферментами этого пути, включают 3α-дигидропрогестерон , 3β-дигидропрогестерон , 20α-дигидропрогестерон и 20β-дигидропрогестерон , а также различные комбинированные продукты ферментов, помимо уже упомянутых. Прогестерон также можно сначала гидроксилировать (см. Ниже), а затем восстанавливать. Эндогенный прогестерон метаболизируется примерно на 50% в 5α-дигидропрогестерон в желтом теле , 35% в 3β-дигидропрогестерон в печени и 10% в 20α-дигидропрогестерон.

Относительно небольшие части прогестерона гидроксилируются через 17α-гидроксилазу (CYP17A1) и 21-гидроксилазу (CYP21A2) в 17α-гидроксипрогестерон и 11-дезоксикортикостерон (21-гидроксипрогестерон) соответственно, а прегнантриолы образуются вторично по отношению к 17α-гидроксилированию. Даже меньшие количества прогестерона могут быть гидроксилированы через 11β-гидроксилазу (CYP11B1) и в меньшей степени через альдостерон-синтазу (CYP11B2) в 11β-гидроксипрогестерон . Кроме того, прогестерон может гидроксилироваться в печени другими ферментами цитохрома P450, которые не являются стероид-специфическими. 6β-Гидроксилирование, которое катализируется в основном CYP3A4 , является основным преобразованием и отвечает примерно за 70% опосредованного цитохромом P450 метаболизма прогестерона. Другие пути включают 6α-, 16α- и 16β-гидроксилирование. Однако лечение женщин кетоконазолом , сильным ингибитором CYP3A4, оказало минимальное влияние на уровень прогестерона, вызвав лишь небольшое и незначительное повышение, и это свидетельствует о том, что ферменты цитохрома P450 играют лишь небольшую роль в метаболизме прогестерона.

Метаболизм прогестерона у человека
Изображение выше содержит интерактивные ссылки.
Эта диаграмма иллюстрирует метаболические пути, участвующие в метаболизме прогестерона у людей. Помимо преобразований, показанных на диаграмме, конъюгация , в частности глюкуронирование и сульфатирование , происходит с метаболитами прогестерона, которые имеют одну или несколько доступных гидроксильных (–ОН) групп .

Уровни

Уровни прогестерона в течение менструального цикла у женщин с нормальной цикличностью и у женщин с овуляцией. Горизонтальные линии - это средние интегрированные уровни для каждой кривой. Вертикальная линия - середина цикла.

У женщин уровни прогестерона относительно низкие во время преовуляторной фазы менструального цикла , повышаются после овуляции и повышаются во время лютеиновой фазы , как показано на диаграмме выше. Уровень прогестерона обычно составляет менее 2 нг / мл до овуляции и более 5 нг / мл после овуляции. Если наступает беременность , высвобождается хорионический гонадотропин человека , который поддерживает желтое тело и позволяет поддерживать уровень прогестерона. Между 7 и 9 неделями плацента начинает вырабатывать прогестерон вместо желтого тела в процессе, называемом лютеино-плацентарным сдвигом.

После лютеино-плацентарного сдвига уровень прогестерона начинает расти дальше и может достигать 100-200 нг / мл в срок. Было высказано предположение, что снижение уровня прогестерона имеет решающее значение для начала родов и может быть видоспецифичным. После выхода плаценты и во время кормления грудью уровень прогестерона очень низкий.

У детей и женщин в постменопаузе уровень прогестерона низкий. У взрослых мужчин уровни такие же, как у женщин во время фолликулярной фазы менструального цикла.

Диапазоны

Результаты анализа крови всегда следует интерпретировать с использованием референсных диапазонов, предоставленных лабораторией, которая выполнила результаты. Примеры эталонных диапазонов перечислены ниже.

Тип человека Референтный диапазон для анализа крови
Нижний предел Верхний предел Ед. изм
Женский - менструальный цикл (см. диаграмму ниже)
Женский - в постменопаузе < 0,2 1 нг / мл
<0,6 3 нмоль / л
Женщина принимает оральные контрацептивы 0,34 0,92 нг / мл
1.1 2,9 нмоль / л
Мужчины 16 лет 0,27 0,9 нг / мл
0,86 2,9 нмоль / л
Женщина или мужчина 1–9 лет 0,1 4.1 или 4.5 нг / мл
0,3 13 нмоль / л
Референсные диапазоны содержания прогестерона в крови во время менструального цикла
Уровни прогестерона во время менструального цикла .
• Диапазоны, обозначенные биологической стадией, могут использоваться в тщательно контролируемых менструальных циклах в отношении других маркеров его биологического развития, при этом временная шкала сжимается или растягивается до того, насколько быстрее или медленнее, соответственно, цикл прогрессирует по сравнению со средним циклом. .
• Диапазоны, обозначенные Межцикловой изменчивостью , более подходят для использования в неконтролируемых циклах, когда известно только начало менструации, но где женщина точно знает среднюю продолжительность своего цикла и время овуляции, и что они в некоторой степени средне регулярны, с временная шкала сжимается или растягивается до того, насколько средняя продолжительность цикла женщины короче или длиннее, чем в среднем по населению.
• Диапазоны, обозначенные изменчивостью между женщинами , более подходят для использования, когда средняя продолжительность цикла и время овуляции неизвестны, но указано только начало менструации.

Источники

Животное

Прогестерон в больших количествах вырабатывается в яичниках ( желтым телом ) от начала полового созревания до менопаузы , а также в меньших количествах вырабатывается надпочечниками после появления адренархе как у мужчин, так и у женщин. В меньшей степени прогестерон вырабатывается в нервной ткани , особенно в головном мозге, а также в жировой (жировой) ткани .

Во время беременности у человека все большее количество прогестерона вырабатывается яичниками и плацентой . Сначала источником является желтое тело, которое было «спасено» присутствием хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) из концептуса. Однако после 8-й недели выработка прогестерона переходит на плаценту. Плацента использует материнский холестерин в качестве исходного субстрата, и большая часть продуцируемого прогестерона попадает в кровоток матери, но некоторая часть улавливается кровообращением плода и используется в качестве субстрата для кортикостероидов плода. Во время доношения плацента вырабатывает около 250 мг прогестерона в день.

Дополнительным животным источником прогестерона являются молочные продукты. После употребления молочных продуктов уровень биодоступного прогестерона повышается.

Растения

По крайней мере, в одном растении, Juglans regia , был обнаружен прогестерон. Кроме того, в Dioscorea mexicana содержатся прогестероноподобные стероиды . Dioscorea mexicana - это растение, которое принадлежит к семейству ямсов, произрастающих в Мексике . Он содержит стероид под названием диосгенин, который берется из растений и превращается в прогестерон. Диосгенин и прогестерон также обнаружены в других видах диоскореи , а также в других растениях, которые не имеют близкого родства, таких как пажитник .

Еще одно растение, которое содержит вещества, легко превращаемые в прогестерон, - это диоскорея псевдояпонская, произрастающая на Тайване . Исследования показали, что тайваньский ямс содержит сапонины - стероиды, которые могут превращаться в диосгенин, а затем в прогестерон.

Многие другие виды диоскореи семейства ямсовых содержат стероидные вещества, из которых может производиться прогестерон. Среди наиболее заметных из них - Dioscorea villosa и Dioscorea polygonoides . Одно исследование показало, что Dioscorea villosa содержит 3,5% диосгенина. Было обнаружено, что Dioscorea polygonoides содержит 2,64% диосгенина, как показывает газовая хроматография-масс-спектрометрия . Многие виды диоскореи , происходящие из семейства ямсовых, произрастают в странах с тропическим и субтропическим климатом.

Медицинское использование

Прогестерон используется как лекарство . Он используется в сочетании с эстрогенами в основном в гормональной терапии для климактерических симптомов и низкого уровня полового гормона у женщин. Он также используется женщинами для поддержки беременности и фертильности и для лечения гинекологических заболеваний . Было показано, что прогестерон предотвращает выкидыш у женщин с 1) вагинальным кровотечением на ранних сроках их текущей беременности и 2) невынашиванием в анамнезе. Прогестерон можно принимать внутрь , через влагалище , а также в виде инъекций в мышцы или жир , а также другими путями .

Химия

Проба прогестерона.

Прогестерон - это встречающийся в природе стероид прегнана , также известный как прегн-4-ен-3,20-дион. Он имеет двойную связь ( 4-ен ) между положениями C4 и C5 и две кетоновые группы (3,20- дион ), одну в положении C3, а другую в положении C20.

Синтез

Полусинтез 1

Экономичный полусинтез прогестерона из растительного стероида диосгенина, выделенного из ямса, был разработан Расселом Маркером в 1940 году для фармацевтической компании Parke-Davis . Этот синтез известен как деградация маркера . Сообщалось также о дополнительных полусинтезах прогестерона, начиная с различных стероидов. Например, кортизон можно одновременно дезоксигенировать в положениях C-17 и C-21 путем обработки йодтриметилсиланом в хлороформе с образованием 11-кетопрогестерона (кетогестина), который, в свою очередь, может быть восстановлен в положении-11 с образованием прогестерона.

Маркер полусинтеза прогестерона из диосгенина .
Полусинтез 2

Прогестерон также можно получить из стигмастерина, содержащегося в соевом масле . см. Перси Джулиан .

Стигмастерин для синтеза прогестерона.

Полный синтез

Общий синтез прогестерона Джонсона.

Об общем синтезе прогестерона сообщил в 1971 г. WS Johnson . Синтез начинается с реакции фосфониевой соли 7 с фениллитием с образованием илида фосфония 8 . Илид 8 реагирует с альдегидом с образованием алкена 9 . В кетальные защитные группы из 9 гидролизуют с получением дикетона 10 , который в свою очередь , циклизуют с образованием циклопентенон 11 . Кетон 11 реагирует с метиллитием с образованием третичного спирта 12 , который, в свою очередь, обрабатывают кислотой с образованием третичного катиона 13 . Ключевым этапом синтеза является циклизация π-катиона 13, при которой одновременно образуются B-, C- и D-кольца стероида с образованием 14 . Эта стадия напоминает реакцию катионной циклизации, используемую в биосинтезе стероидов, и поэтому называется биомиметической . На следующем этапе ортоэфир енола гидролизуют с образованием кетона 15 . Циклопентеновое A-кольцо затем открывается путем окисления озоном с образованием 16 . Наконец, дикетон 17 подвергается внутримолекулярной альдольной конденсации при обработке водным гидроксидом калия с образованием прогестерона.

История

Джордж У. Корнер и Уиллард М. Аллен открыли гормональное действие прогестерона в 1929 году. К 1931–1932 годам из желтого тела животных был выделен почти чистый кристаллический материал с высокой прогестационной активностью , а к 1934 году уже был выделен чистый кристаллический прогестерон. уточнен и получен, а также определена химическая структура прогестерона. Это было достигнуто за счет Бутенандт в Chemisches Institut из Технического университета в Данциге , который извлеченной это новое соединение из нескольких тысяч литров мочи .

В том же году был завершен химический синтез прогестерона из стигмастерола и прегнандиола . До этого момента прогестерон, известный как гормон желтого тела, несколько групп называли разными названиями, включая корпорин, лютеин, лютеостерон и прогестин. В 1935 году, во время Второй Международной конференции по стандартизации половых гормонов в Лондоне, Англия , между группами был достигнут компромисс, и было создано название прогестерон (прогестационный стероидный кетон).

Ветеринарное использование

Использование прогестерона в тестах собаководства для точного определения овуляции становится все более широко используемым. Доступно несколько тестов, но самый надежный - это анализ крови, взятый ветеринаром и отправленный в лабораторию для обработки. Обычно результаты можно получить через 24–72 часа. Обоснование использования тестов на прогестерон заключается в том, что увеличение количества начинается в непосредственной близости от преовуляторного всплеска гонадотропинов и продолжается во время овуляции и течки. Когда уровень прогестерона достигает определенного уровня, это может сигнализировать о стадии течки у женщины. Предсказание даты рождения отложенного помета может быть очень точным, если дата овуляции известна. В большинстве случаев щенки рожают через день или два или 9 недель беременности. Однако невозможно определить беременность с помощью тестов на прогестерон после того, как произошло оплодотворение. Это связано с тем, что у собак уровень прогестерона остается повышенным на протяжении всего периода течки.

использованная литература

внешние ссылки