Тестостерон - Testosterone

Тестостерон

Имена
Название ИЮПАК 17β-гидроксиандрост-4-ен-3-он
Предпочтительное название IUPAC (1 S , 3a S , 3b R , 9a R , 9b S , 11a S ) -1-гидрокси-9a, 11a-диметил-1,2,3,3a, 3b, 4,5,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-тетрадекагидро-7 H -циклопента [ a ] фенантрен-7-он
Другие имена Андрост-4-ен-17β-ол-3-он
Идентификаторы
Количество CAS
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard	100.000.336
Номер ЕС
КЕГГ
PubChem CID
UNII
Панель управления CompTox ( EPA )
ИнЧИ InChI = 1S / C19H28O2 / c1-18-9-7-13 (20) 11-12 (18) 3-4-14-15-5-6-17 (21) 19 (15,2) 10-8- 16 (14) 18 / ч 11,14-17,21H, 3-10H2,1-2H3 / t14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19- / m0 / s1 Y Ключ: MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Y
Улыбки O = C4 \ C = C2 / [C @] ([C @ H] 1CC [C @@] 3 ([C @@ H] (O) CC [C @ H] 3 [C @@ H] 1CC2) C) (C) CC4
Характеристики
Химическая формула	С 19 Н 28 О 2
Молярная масса	288,431  г · моль -1
Температура плавления	151,0 ° С (303,8 ° F, 424,1 К)
Фармакология
Код УВД	G03BA03 ( ВОЗ )
Данные лицензии
Пути администрирования	Трансдермально ( гель , крем , раствор , пластырь ), внутрь (как ундеканоат тестостерона ), в щеку , интраназально (гель), внутримышечно (в виде сложных эфиров ), подкожные гранулы
Фармакокинетика :
Биодоступность	Орально: очень низкий (из-за интенсивного метаболизма первого прохождения ).
Связывание с белками	97,0–99,5% (к ГСПГ и альбумину )
Метаболизм	Печень (в основном сокращение и конъюгация )
Биологический период полураспада	2–4 часа
Экскреция	Моча (90%), кал (6%)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Y проверить  ( что есть   ?) YN
Ссылки на инфобоксы

Тестостерон - это основной половой гормон и анаболический стероид у мужчин . У людей мужского пола тестостерон играет ключевую роль в развитии мужских репродуктивных тканей, таких как яички и простата , а также способствует вторичным половым признакам, таким как увеличение мышечной и костной массы и рост волос на теле . Кроме того, тестостерон у обоих полов влияет на здоровье и благополучие, включая настроение, поведение и предотвращает остеопороз . Недостаточный уровень тестостерона у мужчин может привести к аномалиям, включая слабость и потерю костной массы.

Тестостерон - это стероид из класса андростана, содержащий кето и гидроксильную группу в положениях три и семнадцать соответственно. Он биосинтезируется в несколько этапов из холестерина и превращается в печени в неактивные метаболиты. Он проявляет свое действие через связывание и активацию рецептора андрогенов . У человека и большинства других позвоночных , тестостерон секретируется главным образом в семенниках самцов и, в меньшей степени, в яичники из самок . В среднем у взрослых мужчин уровень тестостерона в семь-восемь раз выше, чем у взрослых женщин. Поскольку метаболизм тестостерона у мужчин более выражен, суточная выработка у мужчин примерно в 20 раз больше. Самки также более чувствительны к гормону.

Помимо своей роли естественного гормона, тестостерон используется в качестве лекарства при лечении гипогонадизма у мужчин и рака груди у женщин. Поскольку уровень тестостерона снижается с возрастом у мужчин , тестостерон иногда используется у пожилых мужчин для противодействия этому дефициту. Он также незаконно используется для улучшения телосложения и повышения производительности , например, у спортсменов . Всемирное антидопинговое агентство перечисляет его как S1 анаболический агент вещества «запрещенным во все времена».

Биологические эффекты

В общем, андрогены, такие как тестостерон, способствуют синтезу белка и, следовательно, росту тканей с рецепторами андрогенов . Тестостерон можно охарактеризовать как обладающий вирилизирующим и анаболическим действием (хотя эти категориальные описания несколько произвольны, поскольку между ними есть много общего).

• Анаболические эффекты включают рост мышечной массы и силы, увеличение плотности и прочности костей , а также стимуляцию линейного роста и созревания костей .
• Андрогенные эффекты включают созревание из половых органов , особенно полового члена и формирования мошонки у плода, а после рождения ( как правило , в период полового созревания ) углубление в голосе , рост волос на лицо (например, борода ) и подмышечной (подмышки ) волосы . Многие из них относятся к категории вторичных мужских половых признаков .

Эффекты тестостерона также можно классифицировать по возрасту обычного проявления. Для послеродовых эффектов в обоих мужчин и женщин, в основном это зависит от уровня и продолжительности циркуляции свободного тестостерона.

До рождения

Эффекты до рождения делятся на две категории, классифицируемые по стадиям развития.

Первый период наступает между 4 и 6 неделями беременности. Примеры включают вирилизацию гениталий, такую ​​как слияние средней линии, фаллический уретра , истончение и морщинистость мошонки и фаллическое увеличение; хотя роль тестостерона намного меньше, чем у дигидротестостерона . Также наблюдается развитие предстательной железы и семенных пузырьков .

Во втором триместре уровень андрогенов связан с формированием пола . В частности, тестостерон вместе с антимюллеровым гормоном (АМГ) способствуют росту Вольфова протока и дегенерации Мюллерова протока соответственно. Этот период влияет на фемининизацию или маскулинизацию плода и может быть лучшим предиктором женского или мужского поведения, такого как поведение по типу пола, чем собственные уровни взрослого. Пренатальные андрогены, очевидно, влияют на интересы и участие в гендерной деятельности и оказывают умеренное влияние на пространственные способности. Среди женщин с ХАГ типичная для мужчин игра в детстве коррелировала со снижением удовлетворенности женским полом и снижением гетеросексуального интереса к взрослой жизни.

Раннее младенчество

Эффекты андрогенов в раннем младенчестве изучены меньше всего. В первые недели жизни у младенцев мужского пола уровень тестостерона повышается. Уровни остаются в пубертатном диапазоне в течение нескольких месяцев, но обычно достигают едва обнаруживаемых уровней детства к 4–7 месяцам. Функция этого подъема у людей неизвестна. Было высказано предположение, что маскулинизация мозга происходит, поскольку никаких значительных изменений в других частях тела выявлено не было. Мужской мозг маскулинизируется за счет ароматизации тестостерона в эстроген , который преодолевает гематоэнцефалический барьер и попадает в мужской мозг, тогда как у плодов женского пола есть α-фетопротеин , который связывает эстроген, так что женский мозг не затрагивается.

До полового созревания

До полового созревания эффекты повышения уровня андрогенов проявляются как у мальчиков, так и у девочек. К ним относятся запах тела взрослого человека , повышенная жирность кожи и волос, угри , лобковые волосы (появление волос на лобке ), волосы в подмышечных впадинах (волосы в подмышечных впадинах) , скачок роста , ускоренное созревание костей и волосы на лице .

Пубертатный

Пубертатные эффекты начинают проявляться, когда уровень андрогена выше нормального уровня взрослой женщины в течение нескольких месяцев или лет. У мужчин это обычные эффекты позднего полового созревания, которые возникают у женщин после продолжительных периодов повышенного уровня свободного тестостерона в крови. Эффекты включают:

• Происходит рост сперматогенной ткани в яичках, мужская фертильность , увеличение полового члена или клитора , повышение либидо и частая эрекция или нагрубание клитора.
• В сочетании с гормоном роста человека происходит рост челюсти , бровей, подбородка и носа и реконструкция контуров лицевых костей .
• Завершение созревания костей и прекращение роста. Это происходит косвенно, через метаболиты эстрадиола, и, следовательно, у мужчин это происходит более постепенно, чем у женщин.
• Увеличиваются сила и масса мышц, расширяются плечи и расширяется грудная клетка, углубление голоса, рост кадыка .
• Увеличение сальных желез . Это может вызвать прыщи, уменьшается подкожно- жировая клетчатка на лице.
• Лобковые волосы распространяются на бедра и вверх к пупку , развитие волос на лице ( бакенбарды , бороды , уса ), потеря волос скальпа (андрогенная алопеция), увеличение груди волос , периареолярных волосы, перианальных волосы, ноги волос , волосы подмышек .

Взрослый

Тестостерон необходим для нормального развития сперматозоидов . Он активирует гены в клетках Сертоли , которые способствуют дифференцировке сперматогониев . Он регулирует острую реакцию HPA ( гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось ) на вызов доминирования. Андрогены, в том числе тестостерон, ускоряют рост мышц. Тестостерон также регулирует популяцию рецепторов тромбоксана А ₂ на мегакариоцитах и тромбоцитах и, следовательно, агрегацию тромбоцитов у людей.

Эффекты тестостерона у взрослых более четко проявляются у мужчин, чем у женщин, но, вероятно, важны для обоих полов. Некоторые из этих эффектов могут снизиться, поскольку уровень тестостерона может снизиться в более поздние десятилетия взрослой жизни.

Риск для здоровья

Тестостерон не увеличивает риск развития рака простаты . Было показано, что у людей, прошедших терапию по депривации тестостерона, повышение уровня тестостерона сверх кастрированного уровня увеличивает скорость распространения существующего рака простаты.

Получены противоречивые результаты относительно важности тестостерона для поддержания здоровья сердечно-сосудистой системы . Тем не менее, поддержание нормального уровня тестостерона у пожилых мужчин, как было показано, улучшает многие параметры, которые, как считается, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как увеличение безжировой массы тела, снижение массы висцерального жира, снижение общего холестерина и гликемический контроль.

Высокий уровень андрогенов связан с нарушениями менструального цикла как у клинических групп, так и у здоровых женщин.

Сексуальное возбуждение

Уровни тестостерона следуют ночному ритму, который достигает пика каждый день рано, независимо от сексуальной активности.

Существует положительная корреляция между положительным опытом оргазма у женщин и уровнем тестостерона, когда релаксация была ключевым восприятием опыта. Нет корреляции между тестостероном и восприятием мужчинами своего оргазма, а также нет корреляции между более высоким уровнем тестостерона и большей сексуальной напористостью у обоих полов.

Сексуальное возбуждение и мастурбация у женщин вызывают небольшое повышение концентрации тестостерона. В плазме уровней различных стероидов значительно увеличить после мастурбации у мужчин и уровни тестостерона коррелируют с этими уровнями.

Исследования млекопитающих

Исследования, проведенные на крысах, показали, что степень их сексуального возбуждения чувствительна к снижению уровня тестостерона. Когда крысам, лишенным тестостерона, давали средний уровень тестостерона, их сексуальное поведение (совокупление, предпочтение партнера и т. Д.) Возобновлялось, но не при низких дозах того же гормона. Следовательно, эти млекопитающие могут служить моделью для изучения клинических популяций среди людей, страдающих дефицитом сексуального возбуждения, таким как расстройство гипоактивного полового влечения .

Все исследованные виды млекопитающих продемонстрировали заметное повышение уровня тестостерона у самцов при встрече с новой самкой. Рефлексивное повышение уровня тестостерона у мышей-самцов связано с исходным уровнем сексуального возбуждения самцов.

У нечеловеческих приматов может оказаться, что тестостерон в период полового созревания стимулирует половое возбуждение, что позволяет приматам все чаще искать сексуальный опыт с самками и, таким образом, создает сексуальное предпочтение для самок. Некоторые исследования также показали, что если тестостерон выводится из организма взрослого самца человека или другого взрослого самца приматов, его сексуальная мотивация снижается, но не происходит соответствующего снижения способности участвовать в сексуальной активности (подъем, эякуляция и т. Д.).

В соответствии с теорией конкуренции сперматозоидов показано, что уровень тестостерона повышается в ответ на ранее нейтральные стимулы, когда самцы крыс обусловливают сексуальность. Эта реакция включает рефлексы полового члена (такие как эрекция и эякуляция), которые помогают в конкуренции сперматозоидов, когда в брачных контактах присутствует более одного мужчины, что позволяет производить больше успешных сперматозоидов и повышать шансы на воспроизводство.

Самцы

У мужчин более высокий уровень тестостерона связан с периодами сексуальной активности.

У мужчин, которые смотрят сексуально откровенные фильмы, уровень тестостерона в среднем повышается на 35%, достигая пика через 60–90 минут после окончания фильма, но у мужчин, которые смотрят сексуально нейтральные фильмы, увеличения не наблюдается. Мужчины, которые смотрят фильмы откровенно сексуального характера, также сообщают о повышении мотивации, состязательности и снижении утомляемости. Также была обнаружена связь между расслаблением после сексуального возбуждения и уровнем тестостерона.

Уровень тестостерона у мужчин, гормона, который, как известно, влияет на брачное поведение мужчин, изменяется в зависимости от того, подвержены ли они овулирующему или неовулирующему запаху женского тела. Мужчины, которые подвергались воздействию запахов овулирующих женщин, сохраняли стабильный уровень тестостерона, который был выше, чем уровень тестостерона у мужчин, подвергшихся воздействию сигналов о неовуляции. Мужчины хорошо осведомлены о гормональных циклах у женщин. Это может быть связано с гипотезой овуляторного сдвига, согласно которой самцы приспособлены реагировать на циклы овуляции самок, ощущая, когда они наиболее плодовиты, и посредством чего самки ищут предпочтительных самцов, когда они наиболее плодовиты; оба действия могут быть вызваны гормонами.

Самки

Андрогены могут изменять физиологию вагинальной ткани и способствовать сексуальному возбуждению женских половых органов. Уровень тестостерона у женщин выше при измерении до полового акта по сравнению с объятиями, а также после полового акта и после объятий. При введении тестостерона на генитальное возбуждение у женщин наблюдается эффект задержки во времени. Кроме того, постоянное усиление вагинального сексуального возбуждения может привести к усилению генитальных ощущений и сексуального аппетита.

Когда у женщин более высокий исходный уровень тестостерона, они имеют более высокий уровень сексуального возбуждения, но меньший рост тестостерона, что указывает на потолочный эффект на уровень тестостерона у женщин. Сексуальные мысли также изменяют уровень тестостерона, но не уровень кортизола в женском организме, а гормональные противозачаточные средства могут влиять на изменение реакции тестостерона на сексуальные мысли.

Тестостерон может оказаться эффективным средством лечения женских расстройств сексуального возбуждения и доступен в виде кожного пластыря . Не существует одобренных FDA андрогенных препаратов для лечения андрогенной недостаточности; однако он использовался не по назначению для лечения низкого либидо и сексуальной дисфункции у пожилых женщин. Тестостерон может быть средством лечения женщин в постменопаузе, если они эффективно эстрогенизированы.

Романтические отношения

Влюбленность снижает уровень тестостерона у мужчин и повышает уровень тестостерона у женщин. Было предположение, что эти изменения тестостерона приводят к временному уменьшению различий в поведении между полами. Однако предполагается, что после окончания «фазы медового месяца» - примерно через четыре года отношений - это изменение уровня тестостерона больше не будет очевидным. Мужчины, у которых вырабатывается меньше тестостерона, чаще состоят в отношениях или женаты, а мужчины, у которых вырабатывается больше тестостерона, чаще разводятся. Брак или обязательства могут вызвать снижение уровня тестостерона.

Одинокие мужчины, у которых не было опыта отношений, имеют более низкий уровень тестостерона, чем одинокие мужчины с опытом. Предполагается, что эти одинокие мужчины с предшествующим опытом находятся в более конкурентном состоянии, чем их неопытные коллеги. У женатых мужчин, которые участвуют в деятельности по поддержанию связи, например, проводят день со своим супругом и / или ребенком, уровень тестостерона не отличается от того, когда они не участвуют в такой деятельности. В совокупности эти результаты предполагают, что наличие соревновательной активности, а не деятельности по поддержанию связи, более актуально для изменений уровня тестостерона.

Мужчины, у которых вырабатывается больше тестостерона, чаще вступают во внебрачный секс. Уровни тестостерона не зависят от физического присутствия партнера; Уровни тестостерона у мужчин, вступающих в отношения в одном городе и на расстоянии, схожи. Физическое присутствие может потребоваться от женщин, состоящих в отношениях для взаимодействия тестостерона с партнером, где у женщин-партнеров из того же города уровень тестостерона ниже, чем у женщин-партнеров на расстоянии.

Отцовство

Отцовство снижает уровень тестостерона у мужчин, предполагая, что эмоции и поведение, связанные со снижением тестостерона, способствуют заботе отца. У людей и других видов, использующих материнскую заботу , отцовские вложения в потомство выгодны для выживания указанного потомства, поскольку позволяют родительской диаде воспитывать нескольких детей одновременно. Это увеличивает репродуктивную способность родителей, потому что их потомство с большей вероятностью выживет и будет воспроизводиться. Забота со стороны отца увеличивает выживаемость потомства благодаря расширению доступа к более качественной пище и снижению физических и иммунологических угроз. Это особенно полезно для людей, поскольку потомство зависит от родителей в течение длительных периодов времени, а у матерей относительно короткие интервалы между родами.

В то время как степень отцовской заботы варьируется в зависимости от культуры, было замечено, что более высокие инвестиции в непосредственный уход за детьми коррелируют с более низким средним уровнем тестостерона, а также с временными колебаниями. Например, было обнаружено, что колебания уровня тестостерона, когда ребенок находится в бедственном положении, свидетельствует о стилях отцовства. Если уровень тестостерона отца снижается, когда он слышит плач ребенка, это свидетельствует о том, что он сочувствует ребенку. Это связано с более активным воспитанием и лучшими результатами для младенца.

Мотивация

Уровни тестостерона играют важную роль в принятии рискованных решений при принятии финансовых решений.

Агрессия и преступность

Большинство исследований подтверждают связь между взрослой преступностью и тестостероном. Почти все исследования преступности среди несовершеннолетних и тестостерона не имеют существенного значения. Большинство исследований также показало, что тестостерон связан с поведением или личностными чертами, связанными с преступностью, такими как антиобщественное поведение и алкоголизм . Также было проведено множество исследований взаимосвязи между более общим агрессивным поведением и чувствами и тестостероном. Около половины исследований выявили связь, а около половины - нет. Исследования также показали, что тестостерон способствует агрессии, модулируя рецепторы вазопрессина в гипоталамусе .

Тестостерон широко обсуждается в связи с агрессией и соревновательным поведением. Есть две теории о роли тестостерона в агрессии и конкуренции. Первая - это гипотеза о вызове, которая утверждает, что уровень тестостерона будет повышаться в период полового созревания, что способствует репродуктивному и конкурентному поведению, которое может включать агрессию. Таким образом, конкуренция между самцами этого вида способствует агрессии и насилию. Проведенные исследования обнаружили прямую корреляцию между тестостероном и доминированием, особенно среди самых жестоких преступников в тюрьмах, у которых был самый высокий уровень тестостерона. Это же исследование также показало, что у отцов (тех, кто находится вне конкурентной среды) самый низкий уровень тестостерона по сравнению с другими мужчинами.

Вторая теория похожа и известна как « эволюционная нейроандрогенная (ЭНА) теория мужской агрессии ». Тестостерон и другие андрогены эволюционировали, чтобы маскулинизировать мозг, чтобы быть конкурентоспособным даже до такой степени, что существует риск причинения вреда человеку и другим людям. Таким образом, люди с маскулинизированным мозгом в результате пренатальной и взрослой жизни тестостерона и андрогенов повышают свои способности к приобретению ресурсов, чтобы как можно больше выжить, привлечь и совокупиться с партнерами. Маскулинизация мозга опосредуется не только уровнем тестостерона во взрослом возрасте, но и воздействием тестостерона в утробе матери как плода. Более высокий пренатальный тестостерон, на который указывает низкое соотношение цифр, а также уровни тестостерона у взрослых повышают риск совершения фолов или агрессии среди игроков мужского пола в футбольном матче. Исследования также показали, что более высокий пренатальный тестостерон или более низкое соотношение цифр коррелируют с более высокой агрессией у мужчин.

Повышение уровня тестостерона во время соревнований предсказывало агрессию у мужчин, но не у женщин. Субъекты, которые взаимодействовали с ручным оружием и в экспериментальной игре, показали повышение уровня тестостерона и агрессию. Естественный отбор, возможно, привел к тому, что самцы стали более чувствительны к ситуациям соревнования и статуса, и что взаимодействующие роли тестостерона являются важным ингредиентом агрессивного поведения в этих ситуациях. Тестостерон опосредует влечение к жестоким и насильственным сигналам у мужчин, способствуя продолжительному рассмотрению агрессивных стимулов. Специфическая структурная характеристика мозга, связанная с тестостероном, может предсказывать агрессивное поведение человека.

Тестостерон может способствовать справедливому поведению. В одном исследовании испытуемые принимали участие в поведенческом эксперименте, в ходе которого было принято решение о распределении реальной суммы денег. Правила допускали как честные, так и несправедливые предложения. Партнер по переговорам может впоследствии принять или отклонить предложение. Чем справедливее предложение, тем менее вероятен отказ партнера по переговорам. Если не было достигнуто никакого соглашения, ни одна из сторон ничего не заработала. Испытуемые с искусственно повышенным уровнем тестостерона, как правило, делали лучшие и более справедливые предложения, чем те, кто получал плацебо, что сводило к минимуму риск отклонения их предложения. Два более поздних исследования эмпирически подтвердили эти результаты. Однако мужчины с высоким уровнем тестостерона были на 27% менее щедрыми в игре в ультиматум. Ежегодная Академия наук Нью-Йорка также обнаружила, что использование анаболических стероидов (которые повышают уровень тестостерона) выше у подростков, и это было связано с повышенным насилием. Исследования также показали, что введение тестостерона увеличивает словесную агрессию и гнев у некоторых участников.

Несколько исследований показывают, что производное тестостерона эстрадиол (одна из форм эстрогена ) может играть важную роль в мужской агрессии. Известно, что эстрадиол коррелирует с агрессией у самцов мышей. Более того, превращение тестостерона в эстрадиол регулирует мужскую агрессию воробьев в период размножения. Крысы, которым давали анаболические стероиды, повышающие уровень тестостерона, также были более физически агрессивны к провокациям в результате «чувствительности к угрозам».

Взаимосвязь между тестостероном и агрессией также может действовать косвенно, поскольку было высказано предположение, что тестостерон не усиливает тенденции к агрессии, а, скорее, усиливает любые тенденции, которые позволят человеку поддерживать социальный статус, когда ему бросают вызов. У большинства животных агрессия - это средство поддержания социального статуса. Однако у людей есть несколько способов получить социальный статус. Это может объяснить, почему некоторые исследования обнаруживают связь между тестостероном и просоциальным поведением, если просоциальное поведение вознаграждается социальным статусом. Таким образом, связь между тестостероном и агрессией и насилием связана с тем, что они вознаграждаются социальным статусом. Отношения также могут быть одним из «разрешающего эффекта», когда тестостерон действительно повышает уровень агрессии, но только в том смысле, что позволяет поддерживать средний уровень агрессии; химическая или физическая кастрация человека снизит уровень агрессии (хотя и не устранит их), но человеку нужен только небольшой уровень тестостерона перед кастрацией, чтобы вернуться к нормальному уровню агрессии, на котором они останутся даже при дополнительном тестостероне. добавлен. Тестостерон может также просто преувеличивать или усиливать существующую агрессию; например, шимпанзе, которые получают повышенный уровень тестостерона, становятся более агрессивными по отношению к шимпанзе ниже их в социальной иерархии, но все равно будут покорными шимпанзе выше их. Таким образом, тестостерон не делает шимпанзе неизбирательно агрессивным, а вместо этого усиливает его ранее существовавшую агрессию по отношению к шимпанзе более низкого ранга.

У людей тестостерон, по-видимому, больше способствует поиску статуса и социальному доминированию, чем просто увеличению физической агрессии. При контроле влияния веры в то, что они получили тестостерон, женщины, получившие тестостерон, делают более справедливые предложения, чем женщины, которые не получали тестостерон.

Головной мозг

Эта половая дифференциация также влияет на мозг; фермента ароматазы превращает тестостерон в эстрадиол , который отвечает за маскулинизации мозга у самцов мышей. У людей маскулинизация головного мозга плода, по-видимому, при наблюдении за гендерными предпочтениями у пациентов с врожденными заболеваниями образования андрогенов или функции рецепторов андрогенов, связана с функциональными рецепторами андрогенов.

Между мужским и женским мозгом есть некоторые различия (возможно, из-за разного уровня тестостерона), одна из которых - размер: мужской человеческий мозг в среднем больше. Было обнаружено, что общая длина миелинизированных волокон у мужчин в возрасте 20 лет составляла 176 000 км, тогда как у женщин общая длина составляла 149 000 км (примерно на 15% меньше).

Не было обнаружено немедленных краткосрочных эффектов на настроение или поведение при введении супрафизиологических доз тестостерона в течение 10 недель 43 здоровым мужчинам. Среди женщин существует корреляция между тестостероном и толерантностью к риску при выборе карьеры.

Внимание, память и пространственные способности являются ключевыми когнитивными функциями, на которые влияет тестостерон у людей. Предварительные данные свидетельствуют о том, что низкий уровень тестостерона может быть фактором риска снижения когнитивных функций и, возможно, деменции типа Альцгеймера, что является ключевым аргументом в медицине продления жизни для использования тестостерона в терапии против старения. Однако большая часть литературы предполагает криволинейную или даже квадратичную зависимость между пространственной характеристикой и циркулирующим тестостероном, при которой как гипо-, так и гиперсекреция (недостаточная и избыточная секреция) циркулирующих андрогенов отрицательно влияют на познавательные способности.

Иммунная система и воспаление

Дефицит тестостерона связан с повышенным риском метаболического синдрома , сердечно-сосудистых заболеваний и смертности , которые также являются последствиями хронического воспаления . Концентрация тестостерона в плазме обратно коррелирует с множеством биомаркеров воспаления, включая CRP , интерлейкин 1 бета , интерлейкин 6 , TNF альфа и концентрацию эндотоксина , а также количество лейкоцитов . Как показал метаанализ , заместительная терапия тестостероном приводит к значительному снижению маркеров воспаления. Эти эффекты опосредуются различными механизмами с синергическим действием. У мужчин с дефицитом андрогенов и сопутствующим аутоиммунным тиреоидитом заместительная терапия тестостероном приводит к снижению титров аутоантител щитовидной железы и увеличению секреторной способности щитовидной железы (SPINA-GT).

Медицинское использование

Тестостерон используется в качестве лекарства для лечения мужского гипогонадизма , гендерной дисфории и некоторых типов рака груди . Это известно как заместительная гормональная терапия (ЗГТ) или заместительная терапия тестостероном (ЗТТ), которая поддерживает уровень тестостерона в сыворотке крови в нормальном диапазоне. Снижение выработки тестостерона с возрастом привело к интересу к заместительной андрогенной терапии . Неясно, полезно или вредно использование тестостерона при его низком уровне из-за старения.

Тестостерон включен в список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения , которые являются наиболее важными лекарствами, необходимыми в базовой системе здравоохранения . Он доступен как универсальный препарат . Его можно вводить в виде крема или трансдермального пластыря, который наносится на кожу, путем инъекции в мышцу , в виде таблетки, которую кладут в щеку , или путем приема внутрь.

Общие побочные эффекты от лекарств тестостерона включают прыщи , отек и увеличение груди у мужчин . Серьезные побочные эффекты могут включать токсичность для печени , болезни сердца и изменения поведения. У женщин и детей, подвергшихся воздействию, может развиться вирилизация . Людям с раком простаты не рекомендуется принимать это лекарство. Может причинить вред при использовании во время беременности или кормления грудью .

Рекомендации 2020 года Американского колледжа врачей поддерживают обсуждение лечения тестостероном взрослых мужчин с возрастным низким уровнем тестостерона и сексуальной дисфункцией . Они рекомендуют ежегодно оценивать возможное улучшение и, если его нет, прекратить прием тестостерона; Врачи должны рассмотреть вопрос о внутримышечном лечении, а не о трансдермальном лечении, из-за затрат, а также ввиду того, что эффективность и вред любого метода схожи. Лечение тестостероном по причинам, отличным от возможного улучшения сексуальной дисфункции, может быть не рекомендовано.

Биологическая активность

Активность стероидных гормонов

Эффекты тестостерона у людей и других позвоночных происходят посредством множества механизмов: путем активации рецептора андрогена (непосредственно или в виде дигидротестостерона), а также путем преобразования в эстрадиол и активации определенных рецепторов эстрогена . Андрогены, такие как тестостерон, также связываются с мембранными рецепторами андрогенов и активируют их .

Свободный тестостерон (T) транспортируется в цитоплазму клеток ткани- мишени , где он может связываться с рецептором андрогенов или может быть восстановлен до 5α-дигидротестостерона (DHT) цитоплазматическим ферментом 5α-редуктазой . ДГТ связывается с одним и тем же рецептором андрогенов даже сильнее, чем тестостерон, так что его андрогенная активность примерно в 5 раз выше, чем у Т. Т-рецептор или комплекс ДГТ-рецептор претерпевает структурные изменения, которые позволяют ему перемещаться в ядро клетки и связывать непосредственно к конкретным нуклеотидным последовательностям хромосомной ДНК. Области связывания называются элементами гормонального ответа (HRE) и влияют на транскрипционную активность определенных генов , вызывая андрогенные эффекты.

Рецепторы андрогенов встречаются во многих тканях систем организма позвоночных, и как мужчины, так и женщины реагируют одинаково на одинаковые уровни. Сильно различающиеся количества тестостерона в пренатальном периоде, в период полового созревания и на протяжении всей жизни составляют часть биологических различий между мужчинами и женщинами.

Кости и мозг - две важные ткани человека, на которые тестостерон в первую очередь влияет на ароматизацию до эстрадиола . В костях эстрадиол ускоряет окостенение хряща в кость, что приводит к закрытию эпифизов и прекращению роста. В центральной нервной системе тестостерон ароматизируется до эстрадиола. Эстрадиол, а не тестостерон, служит наиболее важным сигналом обратной связи для гипоталамуса (особенно влияя на секрецию ЛГ ). У многих млекопитающих пренатальная или перинатальная «маскулинизация» половых диморфных областей мозга эстрадиолом, полученным в результате тестостерона, программирует более позднее половое поведение мужчин.

Нейростероидная активность

Тестостерон, через его активный метаболит 3 & alpha; андростендиол , является мощным положительным аллостерическая модулятор из ГАМК _А рецептора .

Тестостерон был установлен, действует в качестве антагониста на TrkA и р75 ^NTR , рецепторы для нейротрофин фактора роста нервов (NGF), с высоким сродством (около 5 нМ). Было обнаружено, что в отличие от тестостерона, DHEA и сульфат DHEA действуют как высокоаффинные агонисты этих рецепторов.

Тестостерон является антагонистом сигма- рецептора σ ₁ (K _i = 1,014 или 201 нМ). Однако концентрации тестостерона, необходимые для связывания рецептора, намного превышают даже общие циркулирующие концентрации тестостерона у взрослых мужчин (которые колеблются от 10 до 35 нМ).

Биохимия

Человеческий стероидогенез , показывающий, что тестостерон находится на дне

Биосинтез

Как и другие стероидные гормоны, тестостерон получают из холестерина (см. Рисунок). Первый этап биосинтеза включает окислительное расщепление боковой цепи холестерина ферментом расщепления боковой цепи холестерина (P450scc, CYP11A1), митохондриальной оксидазой цитохрома P450 с потерей шести атомов углерода с образованием прегненолона . На следующем этапе, два дополнительных атома углерода удалены CYP17A1 (17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы) фермента в эндоплазматической сети , чтобы получить множество С ₁₉ стероидов. Кроме того, 3β-гидроксильная группа окисляется 3β-гидроксистероиддегидрогеназой с образованием андростендиона . На заключительном этапе, ограничивающем скорость, андростендион кетогруппы C17 восстанавливается 17β-гидроксистероиддегидрогеназой с образованием тестостерона.

Наибольшее количество тестостерона (> 95%) вырабатывается яичками у мужчин, тогда как большая часть остального приходится на надпочечники . Тестостерон также синтезируется в гораздо меньших количествах общих у женщин надпочечников, дуральная клетка этих яичников , а также во время беременности , в плаценте . В семенниках тестостерон вырабатывается клетками Лейдига . Мужские половые железы также содержат клетки Сертоли , которым для сперматогенеза необходим тестостерон . Как и большинство гормонов, тестостерон доставляется в ткани-мишени в крови, где большая часть его транспортируется в связке со специфическим белком плазмы , глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG).

Регулирование

Гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная ось

У мужчин тестостерон синтезируется в основном в клетках Лейдига . Количество клеток Лейдига, в свою очередь, регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Кроме того, количество тестостерона, продуцируемого существующими клетками Лейдига, находится под контролем ЛГ, который регулирует экспрессию 17β-гидроксистероиддегидрогеназы .

Количество синтезируемого тестостерона регулируется осью гипоталамус-гипофиз-яички (см. Рисунок справа). Когда уровень тестостерона низкий, гонадотропин-рилизинг-гормон ( ГнРГ ) выделяется гипоталамусом , который, в свою очередь, стимулирует выработку гипофизом ФСГ и ЛГ. Эти два последних гормона стимулируют синтез тестостерона в яичках. Наконец, повышение уровня тестостерона через петлю отрицательной обратной связи действует на гипоталамус и гипофиз, подавляя высвобождение GnRH и FSH / LH соответственно.

Факторы, влияющие на уровень тестостерона, могут включать:

• Возраст: уровень тестостерона постепенно снижается с возрастом мужчин. Этот эффект иногда называют андропаузой или гипогонадизмом с поздним началом .
• Упражнения: тренировки с отягощениями повышают уровень тестостерона, однако у пожилых мужчин этого повышения можно избежать, употребляя белок. Тренировки на выносливость у мужчин могут привести к снижению уровня тестостерона.
• Питательные вещества: дефицит витамина А может привести к неоптимальному уровню тестостерона в плазме. Секостероидный витамин D в дозах 400–1000  МЕ / день (10–25 мкг / день) повышает уровень тестостерона. Дефицит цинка снижает уровень тестостерона, но чрезмерный прием добавок не влияет на уровень тестостерона в сыворотке. Имеются ограниченные доказательства того, что диета с низким содержанием жиров может снизить уровень общего и свободного тестостерона у мужчин.
• Снижение веса: снижение веса может привести к повышению уровня тестостерона. Жировые клетки синтезируют фермент ароматазу, который превращает тестостерон, мужской половой гормон, в эстрадиол, женский половой гормон. Однако четкой связи между индексом массы тела и уровнем тестостерона обнаружено не было.
• Прочее: Сон : ( быстрый сон ) увеличивает уровень тестостерона в ночное время. Поведение : проблемы с доминированием в некоторых случаях могут стимулировать повышенное выделение тестостерона у мужчин. Лекарства : природные или искусственные антиандрогены, в том числе чай из мяты, снижают уровень тестостерона. Солодка может снизить выработку тестостерона, и этот эффект сильнее у женщин.

Распределение

Связывание белков плазмы тестостерона 98,0 до 98,5%, с 1,5 до 2,0% свободной или несвязанной. Он связывается на 65% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и на 33% слабо связывается с альбумином .

Метаболизм

v т е Метаболизм тестостерона у человека В пути метаболизма участвует в метаболизме тестостерона в организме человека. Помимо преобразований, показанных на диаграмме, конъюгация через сульфатирование и глюкуронирование происходит с тестостероном и метаболитами, которые имеют одну или несколько доступных гидроксильных (-OH) групп .

И тестостерон, и 5α-DHT метаболизируются в основном в печени . Примерно 50% тестостерона метаболизируется с помощью конъюгации в тестостерон глюкуронида и в меньшей степени сульфата тестостерона по glucuronosyltransferases и sulfotransferases , соответственно. Дополнительные 40% тестостерона метаболизируются в равных пропорциях в 17-кетостероиды, андростерон и этиохоланолон за счет комбинированного действия 5α- и 5β-редуктаз , 3α-гидроксистероид дегидрогеназы и 17β-HSD в указанном порядке. Андростерон и этиохоланолон затем глюкуронидируются и, в меньшей степени, сульфатируются подобно тестостерону. Конъюгаты тестостерона и его печеночных метаболитов высвобождаются из печени в кровоток и выводятся с мочой и желчью . Лишь небольшая часть (2%) тестостерона выводится в неизмененном виде с мочой.

В печеночном 17-кетостероидном пути метаболизма тестостерона тестостерон превращается в печени с помощью 5α-редуктазы и 5β-редуктазы в 5α-DHT и неактивный 5β-DHT , соответственно. Затем 5α-DHT и 5β-DHT превращаются 3α-HSD в 3α-андростандиол и 3α-этиохоландиол соответственно. Впоследствии 3α-андростандиол и 3α-этиохоландиол превращаются 17β-HSD в андростерон и этиохоланолон, после чего происходит их конъюгация и экскреция. 3β-Андростандиол и 3β-этиохоландиол также могут образовываться по этому пути, когда на 5α-DHT и 5β-DHT воздействуют 3β-HSD вместо 3α-HSD, соответственно, и затем они могут быть преобразованы в эпиандростерон и эпиетохоланолон соответственно. Небольшая часть примерно 3% тестостерона обратимо превращается в печени в андростендион с помощью 17β-HSD.

Помимо конъюгации и пути 17-кетостероидов, тестостерон также может гидроксилироваться и окисляться в печени ферментами цитохрома P450 , включая CYP3A4 , CYP3A5 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP2D6 . 6β-гидроксилирование и, в меньшей степени, 16β-гидроксилирование являются основными превращениями. 6β-гидроксилирование тестостерона в основном катализируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5 и отвечает за от 75 до 80% метаболизма тестостерона, опосредованного цитохромом P450. Помимо 6β- и 16β-гидрокситестостерона, в качестве второстепенных метаболитов также образуются 1β-, 2α / β-, 11β- и 15β-гидрокситестостерон. Некоторые ферменты цитохрома P450, такие как CYP2C9 и CYP2C19, также могут окислять тестостерон в положении C17 с образованием андростендиона.

Два непосредственных метаболита тестостерона, 5α-DHT и эстрадиол , имеют биологическое значение и могут образовываться как в печени, так и во внепеченочных тканях. Приблизительно от 5 до 7% тестостерона превращается 5α-редуктазой в 5α-DHT, при этом циркулирующий уровень 5α-DHT составляет около 10% от уровня тестостерона, и примерно 0,3% тестостерона превращается в эстрадиол под действием ароматазы . 5α-Редуктаза сильно экспрессируется в мужских репродуктивных органах (включая предстательную железу , семенные пузырьки и придатки яичка ), коже , волосяных фолликулах и головном мозге, а ароматаза высоко экспрессируется в жировой ткани, костях и головном мозге. До 90% тестостерона превращается в 5α-DHT в так называемых андрогенных тканях с высокой экспрессией 5α-редуктазы, и из-за многократной большей эффективности 5α-DHT как агониста AR по сравнению с тестостероном он был подсчитали, что эффекты тестостерона в таких тканях усиливаются в 2-3 раза.

Уровни

Общий уровень тестостерона в организме составляет от 264 до 916 нг / дл (нанограмм на децилитр) у мужчин в возрасте от 19 до 39 лет, в то время как средний уровень тестостерона у взрослых мужчин составляет 630 нг / дл. Уровень тестостерона у мужчин с возрастом снижается. Сообщается, что у женщин средний уровень общего тестостерона составляет 32,6 нг / дл. Сообщается, что у женщин с гиперандрогенизмом средний уровень общего тестостерона составляет 62,1 нг / дл.

Контрольные диапазоны для анализов крови , показывающие уровни тестостерона у взрослых мужчин голубым цветом в центре слева

Измерение

Биодоступная концентрация тестостерона обычно определяется с использованием расчета Вермёлена или, точнее, с использованием модифицированного метода Вермёлена, который учитывает димерную форму глобулина, связывающего половые гормоны.

Оба метода используют химическое равновесие для определения концентрации биодоступного тестостерона: в циркуляции тестостерон имеет двух основных связывающих партнеров: альбумин (слабо связанный) и глобулин, связывающий половые гормоны (сильно связанный). Эти методы подробно описаны на прилагаемом рисунке.

• 

  Димерный глобулин, связывающий половые гормоны, с его лигандами тестостерона

• 

  Два метода определения концентрации биодоступного тестостерона.

История

Лауреат Нобелевской премии Леопольд Ружичка из Ciba, гиганта фармацевтической промышленности, который синтезировал тестостерон.

Тестикулярное действие было связанно с циркулирующей фракцией крови - теперь понимается семейство андрогенных гормонов - в начале работы по кастрации и трансплантации яичек в домашней птице с помощью Арнольда Адольфа Бертольда (1803-1861). Исследования действия тестостерона получили кратковременный импульс в 1889 году, когда профессор Гарварда Шарль-Эдуард Браун-Секар (1817–1894), затем в Париже, ввел себе подкожно «омолаживающий эликсир», состоящий из экстракта собачьей и цесарки. яичко свиньи. Он сообщил в The Lancet, что его энергия и чувство благополучия заметно восстановились, но эффекты были временными, и надежды Браун-Секара на соединение не оправдались. Испытывая насмешки своих коллег, он отказался от своей работы над механизмами и эффектами андрогенов на человека.

В 1927 году профессор физиологической химии Чикагского университета Фред К. Кох открыл легкий доступ к крупному источнику бычьих яичек - скотоводческим хозяйствам Чикаго - и набрал студентов, готовых выдержать утомительную работу по извлечению своих изолятов. В том же году Кох и его ученик Лемюэль МакГи получили 20 мг вещества из 40 фунтов бычьих яичек, которые при введении кастрированным петухам, свиньям и крысам ремаскулинизировали. Группа Эрнста Лакера из Амстердамского университета очищала тестостерон из яичек крупного рогатого скота аналогичным образом в 1934 году, но выделение гормона из тканей животных в количествах, позволяющих проводить серьезные исследования на людях, было невозможно до тех пор, пока три европейских фармацевтических гиганта - Schering (Берлин) , Германия), Organon (Осс, Нидерланды) и Ciba (Базель, Швейцария) - начали полномасштабные программы исследования и разработки стероидов в 1930-х годах.

Группа «Органон» в Нидерландах была первой, кто выделил гормон, идентифицированный в майской 1935 г. статье «О кристаллическом мужском гормоне из яичек (тестостерон)». Они назвали гормон тестостерон , из стеблей в яичке и стерола , и суффикс из кетона . Структура была разработана Schering в Бутенандт , в Chemisches Institut из Технического университета в Гданьске .

Химический синтез тестостерона из холестерина был достигнут в августе того же года на Butenandt и Hanisch. Всего неделю спустя группа Ciba в Цюрихе, Леопольд Ружичка (1887–1976) и А. Веттштейн, опубликовали свой синтез тестостерона. Эти независимые частичные синтезы тестостерона из холестериновой основы принесли Бутенандту и Ружичке совместную Нобелевскую премию по химии 1939 года . Тестостерон был идентифицирован как 17β-гидроксиандрост-4-ен-3-он (C ₁₉ H ₂₈ O ₂ ), твердый полициклический спирт с гидроксильной группой у 17-го атома углерода. Это также сделало очевидным, что могут быть сделаны дополнительные модификации синтезированного тестостерона, то есть этерификация и алкилирование.

Частичный синтез в 1930-х годах обильных мощных сложных эфиров тестостерона позволил охарактеризовать эффекты гормона, так что Кочакян и Мурлин (1936) смогли показать, что тестостерон увеличивает задержку азота (центральный механизм анаболизма) у собак, после чего Группа Аллана Кеньона смогла продемонстрировать как анаболические, так и андрогенные эффекты пропионата тестостерона у мужчин, мальчиков и женщин с евнухоидными расстройствами. Период с начала 1930-х до 1950-х годов был назван «Золотым веком химии стероидов», и работа в этот период быстро прогрессировала.

Другие виды

Тестостерон наблюдается у большинства позвоночных. Тестостерон и классический ядерный рецептор андрогенов впервые появились у гнатостомов (челюстных позвоночных). Агнатаны ( бесчелюстные позвоночные), такие как миноги , не производят тестостерон, а вместо этого используют андростендион в качестве мужского полового гормона. Рыба вырабатывает несколько иную форму, которая называется 11-кетотестостерон . Его аналог у насекомых - экдизон . Присутствие этих повсеместно распространенных стероидов у широкого круга животных предполагает, что половые гормоны имеют древнюю эволюционную историю.

Смотрите также

• Список андрогенов / анаболических стероидов
• Список человеческих гормонов

использованная литература

дальнейшее чтение