Норэтистерон - Norethisterone

Норэтистерон
Норэтистерон.svg
Молекула норэтистерона ball.png
Клинические данные
Торговые наименования В одиночку: Айгестин, Камила, Вереск, Микронор, Примолют Н, другие; С ЭЭ : Ло Лоэстрин, Лоэстрин, Микрогестин, Модикон, Норинил, Орто-Новум и другие; С E2 : Activella, Activelle, Estalis, Kliogest, Necon, Novofem, Trisequens и др.
Другие имена СЕТЬ; Норэтиндрон; NSC-9564; LG-202; Этинилнортестостерон; Норпрегненинолон; Ангидрогидроксинорпрогестерон; Этинилэстренолон; 17α-этинил-19-нортестостерон; 17α-этинилестра-4-ен-17β-ол-3-он; 17α-гидрокси-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он
AHFS / Drugs.com Международные названия лекарств
MedlinePlus a604034
Данные лицензии
Пути
администрирования
По рту , внутримышечная инъекция (как нет )
Класс препарата Прогестаген (лекарство) ; Прогестин
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 47–73% (в среднем 64%)
Связывание с белками 97%:
Альбумин : 61%;
ГСПГ : 36%
Метаболизм В основном CYP3A4 ( печень ); также 5α- / 5β-редуктаза , 3α- / 3β-HSD и ароматаза
Ликвидация Период полураспада 5,2–12,8 часов (в среднем 8,0 часов)
Идентификаторы
  • (8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-этинил-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12, 14,15,16-додекагидроциклопента [ а ] фенантрен-3-он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.619 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 20 Н 26 О 2
Молярная масса 298,426  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления От 203 до 204 ° C (от 397 до 399 ° F)
  • C [C @] 12CC [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1CC [C @] 2 (C # C) O) CCC4 = CC (= O) CC [C @ H] 34
  • InChI = 1S / C20H26O2 / c1-3-20 (22) 11-9-18-17-6-4-13-12-14 (21) 5-7-15 (13) 16 (17) 8-10- 19 (18,20) 2 / h1,12,15-18,22H, 4-11H2,2H3 / t15-, 16 +, 17 +, 18-, 19-, 20- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N проверитьY
  (проверять)

Норэтистерон , также известный как норэтиндрон и продаваемый под многими торговыми марками, представляет собой прогестиновый препарат, используемый в противозачаточных таблетках , менопаузальной гормональной терапии и для лечения гинекологических заболеваний . Лекарство доступно как в низких, так и в высоких дозах, а также отдельно и в сочетании с эстрогеном . Он используется внутрь или, как энантат норэтистерона , путем инъекции в мышцы .

Побочные эффекты норэтистерона включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди , изменение настроения , угри , усиленный рост волос . Норэтистерон является прогестин, или синтетический прогестаген , и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона , то биологическая мишень прогестагенов как прогестерон . Он обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью, в основном в высоких дозах, и не имеет другой важной гормональной активности.

Норэтистерон был открыт в 1951 году и был одним из первых разработанных прогестинов. Впервые он был введен для медицинского применения самостоятельно в 1957 году и был представлен в комбинации с эстрогеном для использования в качестве противозачаточных таблеток в 1963 году. Иногда его называют прогестином «первого поколения». Наряду с дезогестрелом , это один из немногих прогестинов, который широко доступен в виде «мини-таблеток», содержащих только прогестоген, для контроля рождаемости. Норэтистерон широко продается во всем мире. Он доступен как универсальный препарат . В 2018 году это было 138-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 5  миллионов рецептов.

Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .

Медицинское использование

Норэтистерон используется в качестве гормонального контрацептива в сочетании с эстрогеном - обычно этинилэстрадиолом (ЭЭ) - в комбинированных пероральных противозачаточных таблетках и отдельно в таблетках, содержащих только гестаген .

Еще одно медицинское применение норэтистерона - облегчение боли, связанной с эндометриозом . Фактически, 50% пациентов, получавших медикаментозное или хирургическое лечение по поводу тазовой боли, связанной с эндометриозом, получили пользу от прогестиновой терапии. Это может быть связано с тем, что норэтистерон вызывает пролиферацию эндометрия во время секреторной фазы, что, как было показано, облегчает жалобы на боль в эндометрии. Другой способ действия норэтистерона для уменьшения боли в эндометрии - подавление овуляции . Боль и дискомфорт при эндометриозе усиливаются во время овуляции.

Составы и торговые марки норэтистерона и сложных эфиров
Состав Доза Торговые марки Использовать
Только NET Низкий (например, 0,35 мг) Несколько Оральные контрацептивы, содержащие только прогестагены
Только NET или NETA Высокая (например, 5 мг, 10 мг) Несколько Гинекологические заболевания и другое использование
Только NETE Инъекция (например, 200 мг) Несколько Инъекционные противозачаточные средства, содержащие только прогестагены
NET или NETA с этинилэстрадиолом Низкий (например, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 1,5 мг) Несколько Комбинированный пероральный контрацептив
NET с местранолом Низкий (например, 1 мг, 2 мг) Несколько Комбинированный пероральный контрацептив
НЭТА с эстрадиолом Низкий (например, 0,1 мг, 0,5 мг) Несколько Комбинированная гормональная терапия в период менопаузы
NETE с валератом эстрадиола Инъекция (например, 50 мг) Несколько Комбинированный инъекционный контрацептив
Сокращения: NET = норэтистерон. NETA = ацетат норэтистерона . NETE = энантат норэтистерона .
Источники:
Примечания:

Противопоказания.

Высокие дозы (10 мг / день) норэтистерона были связаны с веноокклюзионным заболеванием печени , и из-за этого неблагоприятного эффекта норэтистерон не следует назначать пациентам, перенесшим аллогенную трансплантацию костного мозга , поскольку он был связан с существенно более низким уровнем окклюзии. годовая выживаемость после трансплантации.

Побочные эффекты

В дозах контрацепции и заместительной гормональной терапии (от 0,35 до 1 мг / день) норэтистерон имеет только прогестагенные побочные эффекты . В большинстве клинических исследований норэтистерона для контрацепции или гормональной терапии менопаузы препарат сочетался с эстрогеном, и по этой причине трудно определить, какие из побочных эффектов были вызваны норэтистероном, а какие - эстрогеном. такое исследование. Однако NETE, пролекарство норэтистерона, вводимое внутримышечно, которое используется в качестве контрацептива длительного действия, используется без эстрогена и, следовательно, может использоваться в качестве заменителя норэтистерона с точки зрения понимания его эффектов и переносимости . В клинических исследованиях наиболее частым побочным эффектом NETE были нарушения менструального цикла , в том числе длительное кровотечение или мажущие выделения и аменорея . Другие побочные эффекты включают периодическое вздутие живота и болезненность груди , которые, как считается, связаны с задержкой воды и могут быть купированы диуретиками . Связи с увеличением веса не наблюдалось , а артериальное давление , свертываемость крови и толерантность к глюкозе оставались нормальными. Однако наблюдается снижение холестерина ЛПВП .

В высоких дозах (от 5 до 60 мг / день), например, используемых при лечении гинекологических заболеваний, норэтистерон может вызывать гипогонадизм из-за своего антигонадотропного действия и может иметь эстрогенные и слабые андрогенные побочные эффекты.

Высокие дозы НЭТА (10 мг / день) были связаны с аномальными функциональными тестами печени , включая значительное повышение ферментов печени . Эти печеночные ферменты включали лактатдегидрогеназу и глутаматпируваттрансаминазу . Хотя они были описаны как не имеющие клинического значения, повышенные уровни печеночных ферментов, связанные с НЭТА, могли препятствовать его дальнейшему развитию для мужской гормональной контрацепции.

Андрогенный

Из-за своей слабой андрогенной активности норэтистерон может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как угри , гирсутизм и незначительные изменения голоса у некоторых женщин при высоких дозах (например, от 10 до 40 мг / день). Однако это не относится к комбинированным пероральным контрацептивам , содержащим норэтистерон и ЭЭ. Такие препараты содержат низкие дозы норэтистерона (от 0,35 до 1 мг / день) в сочетании с эстрогеном и фактически связаны с улучшением симптомов акне. Соответственно, они фактически одобрены FDA для лечения акне у женщин в США. Считается, что улучшение симптомов акне связано с увеличением в 2-3 раза уровней глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и последующим снижением уровня свободного тестостерона, вызванным ЭЭ, что приводит к общему снижению андрогенной передачи сигналов. в теле.

В сальных железах высоко андроген-чувствительные и их размер и активность являются потенциальными маркерами андрогенного эффекта. Было обнаружено, что высокая доза норэтистерона или НЭТА в 20 мг / сутки значительно стимулирует сальные железы, тогда как более низкие дозы норэтистерона и НЭТА 5 мг / сутки и 2,5 мг / сутки, соответственно, существенно не стимулируют выработку кожного сала и, следовательно, считаются как лишенный значительной андрогенности. И наоборот, дозировка норэтистерона от 0,5 до 3 мг / день дозозависимо снижает уровни SHBG (и, следовательно, подавляет продукцию SHBG в печени), что является еще одним высокочувствительным маркером андрогенности.

Крупное клиническое исследование высоких и очень высоких пероральных доз норэтистерона (от 10 до 40 мг / день), вводимых в течение длительных периодов времени (от 4 до 35 недель) для предотвращения выкидыша у беременных женщин, показало, что у 5,5% женщин наблюдалась легкая андрогенная сторона эффекты , такие как легкие голоса изменения ( охриплость ), акне и гирсутизм и что 18,3% женщин детей , рожденных от матерей , показали, в большинстве случаев лишь незначительные, вирилизации из половых органов . Андрогенные симптомы у матери чаще всего возникали у женщин, получавших норэтистерон в дозе 30 мг / день или более в течение 15 недель или дольше. У младенцев женского пола, которые испытали вирилизацию гениталий, единственным проявлением в 86,7% случаев было различное, но почти всегда небольшое увеличение клитора. В оставшихся 13,3% пораженных случаев произошло заметное увеличение клитора и частичное сращение губно-мошоночных складок . Дозировки, используемые в этих случаях, составляли от 20 до 40 мг / день.

В письме редактору на тему вирилизации, вызванной высокими дозами НЭТА у женщин, врач заявил, что они не наблюдали «ни малейшего доказательства вирилизации» и что «определенно не было ни гирсутизма, ни каких-либо изменений голоса» у женщин. 55 женщин с распространенным раком груди, которых лечили норэтистероном от 30 до 60 мг / день в течение шести месяцев.

Норэтистерон в высоких дозах использовался для подавления менструации у женщин с тяжелой умственной отсталостью, которые были неспособны справляться с собственными менструациями. Исследование 118 первородящих женщин, получавших норэтистерон в дозе 5 мг / день в течение периода от 2 до 30 месяцев, показало, что препарат был эффективен при возникновении аменореи у 86% женщин, а у остальных 14% наблюдались прорывные кровотечения . Побочные эффекты, включая прибавку в весе , гирсутизм , угри , головную боль , тошноту и рвоту , по-видимому, не увеличились, и ни у одной из женщин не было отмечено «тревожных побочных эффектов». Другое исследование норэтистерона в дозе 5 мг / день с участием 132 женщин также не упомянуло об андрогенных побочных эффектах. Эти данные свидетельствуют о незначительном риске возникновения андрогенных побочных эффектов при приеме норэтистерона в дозировке 5 мг / день или его отсутствии. Исследование 194 женщин, получавших НЭТА от 5 до 15 мг / день в течение средней продолжительности 13 месяцев терапии для подавления симптомов эндометриоза, не выявило побочных эффектов у 55,2% пациентов, прибавки в весе у 16,1%, акне у 9,9%, настроения. лабильность у 8,9%, приливы у 8,3% и снижение голоса у двух женщин (1,0%).

Эстрогенный

Норэтистерон является слабоэстрогенным (через превращение в его метаболит EE), и по этой причине было обнаружено, что при приеме высоких доз он связан с высокой частотой эстрогенных побочных эффектов, таких как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин, но также с улучшением от климактерических симптомов у женщин в постменопаузе. Было высказано предположение, что очень высокие дозировки (например, 40 мг / день, которые иногда используются в клинической практике по различным показаниям) НЭТА (и, в более широком смысле, норэтистерона) могут привести к повышенному риску венозной тромбоэмболии (ВТЭ) аналогично высокой дозировки (более 50 мкг / день) ЭЭ, и даже дозы НЭТА от 10 до 20 мг, которые соответствуют дозам ЭЭ примерно от 20 до 30 мкг / сутки, у некоторых женщин могут быть связаны с повышенным риском. Исследование также показало, что этинилэстрадиол и норэтистерон имели большее влияние на факторы свертывания крови, когда доза норэтистерона составляла 3 или 4 мг, чем когда она составляла 1 мг. Это могло произойти из-за дополнительного количества этинилэстрадиола, вырабатываемого более высокими дозами норэтистерона.

Передозировка

Не было сообщений о серьезных побочных эффектах при передозировке норэтистероном даже у маленьких детей. Таким образом, передозировка обычно не требует лечения. Высокие дозировки норэтистерона, до 60 мг / день, были исследованы в течение длительного периода лечения без описанных серьезных побочных эффектов.

Взаимодействия

5α-редуктаза играет важную роль в метаболизме норэтистерона, а ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, могут ингибировать его метаболизм. Норэтистерон частично метаболизируется через гидроксилирование с помощью CYP3A4 , а также ингибиторы и индукторы CYP3A4 , могут значительно изменить уровень циркулирующих норэтистерона. Например, было обнаружено , что индукторы CYP3A4 рифампицин и бозентан снижают экспозицию норэтистерона на 42% и 23% соответственно, а также было обнаружено , что индукторы CYP3A4 карбамазепин и зверобой ускоряют клиренс норэтистерона.

Фармакология

Фармакодинамика

Норэтистерон - мощный прогестаген и слабый андроген и эстроген . То есть, он является сильным агонистом из рецептора прогестерона (PR) и слабого агониста рецептора андрогена (AR) и рецептор эстрогена (ER). Сам норэтистерон имеет незначительное сродство к ER; его эстрогенная активность обусловлена активным метаболитом, который образуется в очень малых количествах, этинилэстрадиолом (EE), который является очень сильным эстрогеном. Норэтистерон и его метаболиты обладают незначительным сродством к глюкокортикоидным рецепторам (GR) и минералокортикоидным рецепторам (MR) и, следовательно, не обладают глюкокортикоидной , антиглюкокортикоидной , минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активностью.

Относительное сродство (%) норэтистерона, метаболитов и пролекарств
Сложный Тип а PR AR ER GR МИСТЕР ГСПГ CBG
Норэтистерон - 67–75 15 0 0–1 0–3 16 0
5α-дигидроноретистерон Метаболит 25 27 0 0 ? ? ?
3α, 5α-тетрагидроноретистерон Метаболит 1 0 0–1 0 ? ? ?
3α, 5β-тетрагидроноретистерон Метаболит ? 0 0 ? ? ? ?
3β, 5α-Тетрагидроноретистерон Метаболит 1 0 0–8 0 ? ? ?
Этинилэстрадиол Метаболит 15–25 1–3 112 1–3 0 0,18 0
Норэтистерона ацетат Пролекарство 20 5 1 0 0 ? ?
Норэтистерона энантат Пролекарство ? ? ? ? ? ? ?
Норетинодрел Пролекарство 6 0 2 0 0 0 0
Этинодиол Пролекарство 1 0 11–18 0 ? ? ?
Этинодиол диацетат Пролекарство 1 0 0 0 0 ? ?
Линестренол Пролекарство 1 1 3 0 0 ? ?
Примечания: Значения даны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) были промегестон для PR , метриболон для AR , эстрадиол для ER , дексаметазон для GR , альдостерон для MR , дигидротестостерон для SHBG и кортизол для CBG . Сноски: а = активный или неактивный метаболит , пролекарство или ни один из норэтистерона. Источники: см. Шаблон.

Прогестагенная активность

Норэтистерон является мощным прогестаген и связывается с ПР с приблизительно 150% от сродства с прогестероном . Напротив, его исходные соединения, тестостерон , нандролон (19-нортестостерон) и этистерон (17α-этинилтестостерон), имеют 2%, 22% и 44% относительной аффинности связывания прогестерона с PR. В отличие от норэтистерона, его основной активный метаболит 5α-дигидроноретистерон (5α-DHNET), который образуется путем трансформации с помощью 5α-редуктазы , обладает как прогестагенной, так и выраженной антипрогестагенной активностью, хотя его сродство к PR значительно снижено по сравнению с норэтистероном. всего на 25% от прогестерона. Норэтистерон вызывает аналогичные изменения в эндометрии и влагалище , такие как трансформация эндометрия , и обладает аналогичными антигонадотропными , ингибирующими овуляцию и термогенными свойствами у женщин по сравнению с прогестероном, что соответствует его прогестагенной активности.

Андрогенная активность

Норэтистерон имеет примерно 15% сродства анаболического андрогенного стероида (ААС) метриболона (R-1881) к АР и, соответственно, является слабо андрогенным. В отличие от норэтистерона, 5α-DHNET, основной метаболит норэтистерона, проявляет более высокое сродство к AR, примерно с 27% сродства метриболона. Однако, хотя 5α-DHNET имеет более высокое сродство к AR, чем норэтистерон, он значительно уменьшил и фактически почти полностью отменил андрогенную активность по сравнению с норэтистероном в биоанализах на грызунах . Аналогичные результаты наблюдались для этистерона (17α-этинилтестостерон) и его 5α-восстановленного метаболита, тогда как 5α-восстановление увеличивало как сродство к AR, так и андрогенную активность тестостерона и нандролона (19-нортестостерон) в биопробах на грызунах. Таким образом, оказывается, что этинильная группа норэтистерона в положении C17α ответственна за его потерю андрогенности при 5α-восстановлении.

Было обнаружено, что норэтистерон (от 0,5 до 3 мг / день) дозозависимо снижает уровни циркулирующего SHBG, что является общим свойством андрогенов и происходит из-за AR-опосредованного подавления продукции SHBG в печени. Препарат также обладает эстрогенной активностью, а эстрогены, как известно, увеличивают выработку SHBG в печени и уровни циркуляции, поэтому может показаться, что андрогенная активность норэтистерона превосходит его эстрогенную активность в этом отношении.

Норэтистерон в значительной степени (36%) связан с ГСПГ в обращении. Хотя он имеет более низкое сродство к ГСПГ, чем эндогенные андрогены и эстрогены, норэтистерон может вытеснять тестостерон из ГСПГ и тем самым повышать уровень свободного тестостерона, и это действие может способствовать его слабым андрогенным эффектам.

Эстрогенная активность

Этинилэстрадиол (EE), метаболит норэтистерона, ответственный за его эстрогенную активность.

Норэтистерона связывается с ОЭ, в ERα и ERβ , с 0,07% и 0,01% от относительной аффинности связывания с эстрадиолом . Из-за этого очень низкого относительного сродства он, по существу, сам по себе неактивен как лиганд ER при клинических концентрациях. Тем не менее, норэтистерон было установлено, что субстратом для ароматазы и превращается в печени в незначительной степени (0,35%) до высокой сильнодействующего эстрогена EE, и по этой причине, в отличие от большинства других прогестинов, норэтистерон имеет некоторые эстрогенной активностью. Однако при типичных дозах норэтистерона, используемых в пероральных контрацептивах (от 0,5 до 1 мг), уровни вырабатываемого ЭЭ низкие, и было сказано, что они, вероятно, не имеют клинического значения. И наоборот, дозы 5 и 10 мг норэтистерона, которые используются для лечения гинекологических заболеваний , преобразуются со скоростью 0,7% и 1,0% и производят уровни EE, которые соответствуют уровням, полученным при дозировках EE 30 и 60 мкг. соответственно. Уровни EE, образованные 0,5 и 1 мг норэтистерона, были оценены на основе более высоких дозировок, соответствующих дозировкам EE 2 и 10 мкг, соответственно. В высоких дозах норэтистерон может повышать риск венозной тромбоэмболии из-за метаболизма в ЭЭ.

Нейростероидная активность

Подобно прогестерону и тестостерону , норэтистерон метаболизируется до 3,5-тетрагидро- метаболитов . Взаимодействуют ли эти метаболиты норэтистерона с рецептором ГАМК- А аналогично 3,5-тетрагидро-метаболитам прогестерона и тестостерона, таким как аллопрегнанолон и 3α-андростандиол , соответственно, является темой, которая, по-видимому, не изучена и, следовательно, требует уточнения.

Подавление стероидогенеза

Норэтистерон является субстратом для и , как известно , чтобы быть ингибитором из 5 -редуктазы , 4,4% и 20,1% ингибирования при 0,1 и 1 мкМ, соответственно. Однако терапевтические концентрации норэтистерона находятся в низком наномолярном диапазоне, поэтому это действие может не иметь клинического значения при типичных дозировках.

Было обнаружено, что норэтистерон и его основной активный метаболит 5α-DHNET действуют как необратимые ингибиторы ароматазы (K i = 1,7 мкМ и 9,0 мкМ, соответственно). Однако, как и в случае 5α-редуктазы, требуемые концентрации, вероятно, слишком высоки, чтобы быть клинически значимыми при типичных дозировках. 5α-DHNET был специально оценен и обнаружил, что он избирательно ингибирует ароматазу и не влияет на фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), 17α-гидроксилазу / 17,20-лиазу , 21-гидроксилазу или 11β-гидроксилазу. . Поскольку он не ароматизируется (и, следовательно, не может быть преобразован в эстрогенный метаболит), в отличие от норэтистерона, 5α-DHNET был предложен в качестве потенциального терапевтического агента при лечении ER-положительного рака молочной железы .

Другие занятия

Норэтистерон является очень слабым ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 ( IC 50 = 46 мкМ и 51 мкМ соответственно), но для этих действий требуются очень высокие концентрации норэтистерона, которые намного превышают терапевтические уровни циркуляции (которые находятся в наномолярном диапазоне) и, следовательно, являются вероятно, не имеет клинического значения.

Было обнаружено, что норэтистерон и некоторые из его 5α-восстановленных метаболитов обладают сосудорасширяющим эффектом у животных, который не зависит от рецепторов половых стероидов и, следовательно, не является геномным по механизму.

Норэтистерон стимулирует пролиферацию в MCF-7 рака молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). Некоторые другие прогестины действуют аналогичным образом в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях .

Антигонадотропные эффекты

Благодаря своей прогестагенной активности норэтистерон подавляет гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (ось HPG) и, следовательно, оказывает антигонадотропное действие. Ожидается, что эстрогенная активность норэтистерона в высоких дозах также будет способствовать его антигонадотропным эффектам. Благодаря своему antigonadotropic эффектов, норетистерон подавляет гонады полового гормон производство , тормозит овуляцию у женщин, и подавляет сперматогенез у мужчин.

Овуляции -inhibiting дозировка орального норэтистерона и полости НЭТА составляет около 0,5 мг / день у женщин. Однако существуют некоторые противоречивые данные, предполагающие, что для полного подавления овуляции могут потребоваться более высокие дозы. Внутримышечная инъекция 200 мг НЭТИ предотвращает овуляцию и снижает уровень эстрадиола , прогестерона , лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у женщин.

Ранние исследования перорального приема норэтистерона у мужчин, применяющих дозы от 20 до 50 мг / день, показали подавление экскреции 17-кетостероидов , увеличение экскреции эстрогена (из-за преобразования в этинилэстрадиол ), подавление сперматогенеза, либидо и эректильной функции , а также частоту гинекомастии . Сообщалось, что доза перорального норэтистерона 25 мг / день в течение 3 недель для мужчин снижает уровень тестостерона примерно на 70%, до 100-200 нг / дл в течение 4 или 5 дней, а также снижает количество сперматозоидов и не влияют на либидо или эректильную функцию в течение этого короткого периода времени.

Было обнаружено, что однократная внутримышечная инъекция 200 мг НЕТЕ отдельно или в комбинации с 2 мг эстрадиола валерата вызывает быстрое, сильное и устойчивое снижение уровней гонадотропина и тестостерона у мужчин на срок до одного месяца. Также было обнаружено, что внутримышечные инъекции 200 мг NETE один раз в 3 недели подавляют сперматогенез у мужчин.

Фармакокинетика.

Проведен обзор фармакокинетики норэтистерона.

Абсорбция

Пероральная биодоступность норэтистерона составляет от 47 до 73%, со средней пероральной биодоступностью 64%. Было обнаружено, что микронизация значительно улучшает пероральную биодоступность норэтистерона за счет увеличения кишечной абсорбции и снижения кишечного метаболизма . Было обнаружено, что однократная пероральная доза норэтистерона 2 мг приводит к пиковым циркулирующим уровням препарата в 12 нг / мл (40 нмоль / л), тогда как однократная пероральная доза норэтистерона 1 мг в сочетании с 2 мг эстрадиола приводит к пиковому значению. уровни норэтистерона 8,5 нг / мл (29 нмоль / л) через час после введения.

Распределение

Связывание белков плазмы норэтистерона составляет 97%. 61% он связан с альбумином, а 36% - с SHBG.

Метаболизм

Метаболизм норэтистерона и его пролекарств у человека
Структуры норэтистерона
Изображение выше содержит интерактивные ссылки.
В пути метаболизма участвует в метаболизме норэтистерона у людей. Норэтистерона ацетат , норэтистерона энантат , этинодиол , этинодиол диацетат , линестренол , норэтинодрел , кингестанол и квингестанола ацетат являются пролекарствами норэтистерона. Этинилэстрадиол - эстрогенный метаболит норэтистерона, образованный ферментами цитохрома P450 . Эти два изомера из dihydronorethisterone и четырех изомеров tetrahydronorethisterone образованы 5α- и 5 & beta; редуктазы и 3α- и 3β-гидроксистероид дегидрогеназы и уменьшается или отсутствует активность. Норэтистерон и его метаболиты также подвергаются гидроксилированию через ферменты цитохрома P450 и конъюгации через глюкуронирование и сульфатирование по доступным гидроксильным (–ОН) группам . Источники : см. Шаблон.

Период полувыведения норэтистерона составляет от 5,2 до 12,8 часов, а средний период полувыведения составляет 8,0 часов. Метаболизма норэтистерона очень похож на тестостерон (и нандролона) и, главным образом , с помощью уменьшения Δ 4 двойной связи с 5α- и 5 & beta; dihydronorethisterone, который с последующим восстановлением С3 - кето - группы , к четырем изомеров из 3,5-тетрагидроноретистерон. Эти превращения катализируются 5α- и 5β-редуктазой и 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназой как в печени, так и во внепеченочных тканях, таких как гипофиз , матка , предстательная железа , влагалище и грудь . За исключением 3α, 5α- и 3β, 5α-тетрагидроноретистерона, которые обладают значительным сродством к ER и являются в некоторой степени эстрогенными, 3,5-тетрагидро метаболиты норэтистерона неактивны с точки зрения сродства к рецепторам половых стероидов (в частности, , PR, AR и ER). Небольшое количество норэтистерона также превращается ароматазой в ЭЭ. Норэтистерон также метаболизируется в печени путем гидроксилирования , в основном с помощью CYP3A4 . Некоторая конъюгация (включая глюкуронирование и сульфатирование ) норэтистерона и его метаболитов происходит, несмотря на стерические препятствия со стороны этинильной группы на C17α. Этинильная группа норэтистерона сохраняется примерно в 90% всех его метаболитов.

Норэтистерон используется в противозачаточных таблетках, в отличие от самого прогестерона, потому что он не метаболизируется так быстро, как прогестерон, при пероральном приеме. При пероральном приеме прогестерона он быстро метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и печени и расщепляется на множество различных метаболитов. Принимая во внимание, что норэтистерон не так быстро метаболизируется, что позволяет норэтистерону присутствовать в более высоких количествах, что позволяет ему более эффективно конкурировать за сайты связывания рецепторов прогестерона.

Устранение

Норэтистерон выводится с мочой на 33–81% и с калом на 35–43% .

Химия

Норэтистерон, также известный как 17α-этинил-19-нортестостерона или 17 & alpha; ethynylestra-4-ен-17β-ол-3-он, является синтетическим эстрана стероида и производного от тестостерона . Это, в частности, производное тестостерона, в котором этинильная группа добавлена ​​в положение C17α, а метильная группа в положении C19 удалена; следовательно, это комбинированное производное этистерона (17α-этинилтестостерон) и нандролона (19-нортестостерон). Эти модификации приводят к увеличению прогестагенной активности и пероральной биодоступности, а также к снижению андрогенной / анаболической активности.

Производные

Норэтистерон (NET) является исходным соединением большой группы прогестинов, которая включает большинство прогестинов, известных как производные 19-нортестостерона. Эта группа подразделяется по химической структуре на эстраны (производные норэтистерона) и гонаны (18-метилгонаны или 13β-этилэстраны; производные левоноргестрела ) и включает следующие продаваемые на рынке лекарства:

Некоторые из них действуют как пролекарства норэтистерона, включая NETA, NETE , этинодиол диацетат , линестренол и ацетат кингестанола . Норетинодрел также может быть пролекарством норэтистерона. НЭТА принимают внутрь, как и норэтистерон, а НЭТА вводят путем инъекции в мышцу .

Не-17α-этинилированный

Прогестины 19-нортестостерона (19-NT), которые технически не являются производными норэтистерона (поскольку они не имеют этинильной группы C17α ), но все еще тесно связаны (с другими заменами в положениях C17α и / или C16β), включают следующие продаваемые на рынке лекарства :

Многие анаболические стероиды семейства 19-нортестостерона, такие как норетандролон и этилэстренол , также являются сильнодействующими гестагенами, но никогда не продавались как таковые.

Синтез

Опубликованы данные о химическом синтезе норэтистерона.

Синтез 1

Синтез норэтистерона №1.

Эстрадиол-3-метиловый эфир ( 1 , ЕМЕ) частично восстанавливается до 1,5-диена ( 2 ), что также происходит на первой стадии синтеза нандролона. Затем окисление Оппенауэра превращает гидроксильную группу C17β в кетоновую функциональную группу ( 3 ). Затем он реагирует с ацетилидом металла с образованием соответствующего этинильного соединения C17α ( 4 ). Гидролиз енольного эфира в мягких условиях приводит непосредственно к ( 5 ), который, по всей видимости, является норетинодрелом (хотя Ледникер утверждает, что в своей книге это «этинодрел» (который может быть синонимом этинодиола ); этинодрел имеет присоединенный атом хлора ). , орально активный прогестин. Это прогестагенный компонент первого орального контрацептива, который будет выставлен на продажу (например, Эновид). Обработка этиниленольного эфира сильной кислотой приводит к норэтистерону ( 6 ).

На практике эти и все другие комбинированные пероральные контрацептивы представляют собой смеси 1-2% ЭЭ или местранола и перорального прогестина . Было высказано предположение, что открытие необходимости эстрогена в дополнение к прогестину для противозачаточной эффективности связано с присутствием небольшого количества невосстановленных ЕМЕ ( 1 ) в первых партиях из 2 штук . При окислении и этинилировании это , конечно, приведет к местранолу ( 3 ). В любом случае необходимость наличия эстрогена в смеси теперь хорошо установлена ​​экспериментально.

Синтез 2

Синтез норэтистерона №2.

Норэтистерон производится из эстр-4-ен-3,17-диона (боландиона), который, в свою очередь, синтезируется путем частичного восстановления ароматической области 3-O-метилового эфира эстрона литием в жидком аммиаке и одновременно кетогруппа у C17α до гидроксильной группы, которая затем окисляется обратно до кетогруппы триоксидом хрома в уксусной кислоте . Конъюгированный олефин C4-C5 и карбонильная группа у C3 затем превращают в диенолэтиловый эфир с использованием этилортоформиата . Полученный продукт этинилируют ацетиленом в присутствии трет-бутоксида калия . После гидрохлоридного гидролиза образовавшегося производного O-калия, во время которого простой енольный эфир также гидролизуется, а оставшаяся двойная связь сдвигается, получается желаемый норэтистерон.

История

Норэтистерон был впервые синтезирован химиками Луисом Мирамонтесом , Карлом Джерасси и Джорджем Розенкранцем в Syntex в Мехико в 1951 году. Он был получен из этистерона , и было обнаружено, что его эффективность в качестве прогестагена примерно в 20 раз выше. Норэтистерон был первым синтезированным пероральным прогестагеном с высокой активностью , ему предшествовали (как прогестаген) прогестерон (1934), этистерон (1938), 19-норпрогестерон (1944) и 17α-метилпрогестерон (1949), а также нандролон. (1950), тогда как норэтинодрел (1952) и норетандролон (1953) последовали за синтезом норэтистерона. Препарат был впервые введен, в одиночку , как Norlutin , в Соединенных Штатах в 1957 году Норэтистерон был впоследствии введен в комбинации с местранолом как орто-Novum в Соединенных Штатах в 1963 году, и был вторым прогестин, после того, как noretynodrel в 1960 году, который будет использоваться в оральном контрацептиве . В 1964 году в США появились дополнительные противозачаточные препараты, содержащие норэтистерон в сочетании с местранолом или ЭЭ, такие как норлестрин и норинил .

Общество и культура

Родовые имена

Норэтистерон является МНН и БАН препарата, в то время как норэтиндрон является его USAN .

Торговые марки

Норэтистерон (NET), в том числе как NETA и NETE, продается под многими торговыми марками по всему миру.

Доступность

Соединенные Штаты

Норэтистерон ранее был доступен отдельно в таблетках по 5 мг под торговой маркой Norlutin в Соединенных Штатах, но с тех пор производство этого препарата в этой стране было прекращено. Однако НЭТА остается доступным в Соединенных Штатах только в виде таблеток по 5 мг под торговой маркой «Айгестин». Это один из немногих неконтрацептивных препаратов, содержащих только гестагены, который остается доступным в Соединенных Штатах. Другие включают прогестерон , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат и гидроксипрогестерона капроат , а также атипичный агент даназол .

И норэтистерон, и НЭТА также доступны в Соединенных Штатах в качестве противозачаточных средств. Норэтистерон доступен как отдельно (торговые марки Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD и др.), Так и в комбинации с EE (Norinyl, Ortho-Novum и др.) Или местранолом (Norinyl, Ortho-Novum и др.), В то время как NETA доступен только в сочетании с ЭЭ (Норлестрин и др.). NETE недоступен в США ни в какой форме.

Исследовать

Норэтистерон, как НЭТА и НЕТЕ, был изучен для использования в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива в сочетании с тестостероном у мужчин.

Микросферы норэтистерона пролонгированного действия для внутримышечной инъекции были изучены на предмет потенциального использования в контроле над рождаемостью.

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Брогден Р.Н., Спейт TM, Эйвери Г.С. (1973). «Пероральные контрацептивы, содержащие только прогестагены: предварительный отчет о действии и клиническом применении норгестрела и норэтистерона». Наркотики . 6 (3): 169–81. DOI : 10.2165 / 00003495-197306030-00004 . PMID  4130566 . S2CID  42295736 .
  • «Норэтистерон и ацетат норэтистерона». Монографии МАИР по оценке канцерогенного риска химических веществ для человека . 21 : 441–60. Декабрь 1979 г. PMID  120838 .
  • Станчик Ф.З., Рой С. (июль 1990 г.). «Метаболизм левоноргестрела, норэтиндрона и структурно родственных противозачаточных стероидов». Контрацепция . 42 (1): 67–96. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (90) 90093-б . PMID  2143719 .
  • Уайзман Л. Р., Мактавиш Д. (март 1994 г.). «Трансдермальный эстрадиол / норэтистерон. Обзор его фармакологических свойств и клинического применения у женщин в постменопаузе». Наркотики и старение . 4 (3): 238–56. DOI : 10.2165 / 00002512-199404030-00006 . PMID  8199397 . S2CID  68007924 .
  • Тайтель Х.Ф., Кафриссен М.Э. (1995). «Норэтиндрон - обзор терапевтического применения». Международный журнал исследований фертильности и менопаузы . 40 (4): 207–23. PMID  8520623 .
  • Майер В.Е., Герман-младший (август 2001 г.). «Фармакология и токсикология этинилэстрадиола и норэтиндрона ацетата у экспериментальных животных». Нормативная токсикология и фармакология . 34 (1): 53–61. DOI : 10,1006 / rtph.2001.1483 . PMID  11502156 .
  • Riis BJ, Lehmann HJ, Christiansen C (октябрь 2002 г.). «Норэтистерона ацетат в сочетании с эстрогеном: влияние на скелет и другие органы. Обзор». Американский журнал акушерства и гинекологии . 187 (4): 1101–16. DOI : 10.1067 / mob.2002.122852 . PMID  12389012 .
  • Дрейпер Б.Х., Моррони С., Хоффман М., Смит Дж., Бексинска М., Хэпгуд Дж., Ван дер Мерве Л. (июль 2006 г.). «Депо медроксипрогестерона по сравнению с норэтистерона энантатом для прогестагенной контрацепции длительного действия». Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD005214. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005214.pub2 . PMID  16856087 .
  • Kuhl H, Wiegratz I (август 2007 г.). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Климактерический . 10 (4): 344–53. DOI : 10.1080 / 13697130701380434 . PMID  17653961 . S2CID  20759583 .
  • Кейси К.Л., Мюррей, Калифорния (2008). «Новости HT: в центре внимания комбинированная терапия эстрадиолом / норэтиндронацетатом» . Клинические вмешательства при старении . 3 (1): 9–16. DOI : 10.2147 / cia.s1663 . PMC  2544373 . PMID  18488874 .
  • Паулен М.Э., Кертис К.М. (октябрь 2009 г.). «Когда женщине можно делать повторные инъекции только прогестагена - депо медроксипрогестерона ацетат или норэтистерон энантат?». Контрацепция . 80 (4): 391–408. DOI : 10.1016 / j.contraception.2009.03.023 . PMID  19751863 .
  • Хвалис К., Суррей Э., Станчик Ф.З. (июнь 2012 г.). «Гормональный профиль ацетата норэтиндрона: обоснование дополнительной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона у женщин с эндометриозом». Репродуктивные науки . 19 (6): 563–71. DOI : 10.1177 / 1933719112438061 . PMID  22457429 . S2CID  2882899 .

внешние ссылки

  • «Норэтиндрон» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.