Метизергид - Methysergide

Метизергид

Клинические данные
Торговые наименования	Десерил, Сансерт
Другие имена	UML-491; 1-метилметилэргоновин; N - [(2 S ) -1-гидроксибутан-2-ил] -1,6-диметил-9,10-дидегидроэрголин-8α-карбоксамид; N - (1- (гидроксиметил) пропил) -1-метил- D- лизергамид
AHFS / Drugs.com	Международные названия лекарств
MedlinePlus	a603022
Категория беременности
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Название ИЮПАК (6a R , 9 R ) - N - [(2 S ) -1-гидроксибутан-2-ил] -4,7-диметил-6,6a, 8,9-тетрагидроиндоло [4,3- fg ] хинолин-9 -карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.006.041
Химические и физические данные
Формула	C 21 H 27 N 3 O 2
Молярная масса	353,466  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки O = C (N [C @@ H] (CC) CO) [C @@ H] 3 / C = C2 / c4cccc1c4c (cn1C) C [C @ H] 2N (C3) C
ИнЧИ InChI = 1S / C21H27N3O2 / c1-4-15 (12-25) 22-21 (26) 14-8-17-16-6-5-7-18-20 (16) 13 (10-23 (18) 2) 9-19 (17) 24 (3) 11-14 / ч 5-8,10,14-15,19,25H, 4,9,11-12H2,1-3H3, (H, 22,26) / t14-, 15 +, 19- / м1 / с1 Y Ключ: KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N Y
(проверять)

Methysergide , продается под торговые марками Deseril и Sansert , является моноаминергическим лекарством из эрголина и lysergamide групп , которая используется в профилактике и лечении мигрени и кластерной головной боли . Он был снят с продажи в США и Канаде из-за неблагоприятных последствий . Принимается внутрь .

Метизергид больше не рекомендуется в качестве протокола лечения первой линии международными обществами по борьбе с головной болью, больницами и неврологами в частной практике для лечения мигрени или кластерных головных болей, поскольку побочные эффекты впервые были зарегистрированы при длительном применении в конце 1960-х годов и при лечении на основе спорыньи. потеряли популярность для лечения мигрени с появлением триптанов в 1980-х годах.

Медицинское использование

Метизергид используется исключительно для лечения эпизодической и хронической мигрени, а также эпизодических и хронических кластерных головных болей . Метисергид - одно из самых эффективных лекарств для профилактики мигрени, но он не предназначен для лечения острого приступа, его следует принимать ежедневно в качестве профилактического лекарства.

Мигрень и кластерные головные боли

Метизергид известен как эффективное средство от мигрени и кластерной головной боли более 50 лет. В 2016 году Европейское агентство по лекарственным средствам провело расследование в связи с давними вопросами о безопасности. Чтобы оценить потребность в постоянной доступности метисергида, Международное общество головной боли провело электронный опрос среди своих профессиональных членов.

Опрос показал, что 71,3% всех респондентов когда-либо прописывали метисергид, а 79,8% выписали бы его, если бы он стал доступным. Респонденты использовали его больше при кластерной головной боли, чем при мигрени, и зарезервировали его для использования у рефрактерных пациентов.

Европейское агентство по лекарственным средствам пришло к выводу, что «подавляющее большинство экспертов по головной боли в этом обзоре считают, что метисергид является уникальным вариантом лечения для определенных групп населения, для которого нет альтернатив, и срочно необходимо продолжать его доступность».

Эту позицию поддержало Международное общество головной боли.

В обновленных руководящих принципах, опубликованных британским фондом NHS Migraine Trust в 2014 г., было рекомендовано: «Метизергид теперь можно использовать только для предотвращения тяжелой трудноизлечимой мигрени и кластерной головной боли, когда стандартные лекарства не помогли».

Другое использование

Метисергид также используется при карциноидном синдроме для лечения тяжелой диареи . Его также можно использовать при лечении серотонинового синдрома .

Побочные эффекты

Он имеет известный побочный эффект , забрюшинный фиброз / ретропульмональный фиброз, который является тяжелым, хотя и редким. По оценкам, этот побочный эффект наблюдается у 1/5000 пациентов. Кроме того, существует повышенный риск дисфункции левого сердечного клапана .

Фармакология

Фармакодинамика

Метисергид взаимодействует с серотонином 5-HT _1A , 5-HT _1B , 5-HT _1D , 5-HT _1E , 5-HT _1F , 5-HT _2A , 5-HT _2B , 5-HT _2C , 5-HT _5A , 5-НТ ₆ и 5-НТ ₇ рецепторов и α _2A - , α _2B - и α _2С адренергических рецепторов . Он не обладает значительным сродством к человеческим 5-HT ₃ , дофаминовым , α ₁ -адренергическим , β-адренергическим , ацетилхолиновым , ГАМК , глутаматным , каннабиноидным или гистаминовым рецепторам , а также к переносчикам моноаминов . Метилзергид является агонистом из 5-HT ₁ рецепторов , в том числе частичного агониста на 5-HT _1A рецептора, и является антагонистом в 5-HT _2A , 5-HT _2B , 5-HT _2C и 5-НТ ₇ рецепторы . Метисергид метаболизируется в метилэргометрин у человека, который, в отличие от метисергида, является частичным агонистом рецепторов 5-HT _2A и 5-HT _2B, а также взаимодействует с различными другими мишенями.

Метисергид противодействует действию серотонина в кровеносных сосудах и гладких мышцах желудочно-кишечного тракта, но имеет мало свойств других алкалоидов спорыньи. Считается, что метаболизм метисергида в метилэргоновин отвечает за противомигреневые эффекты метисергида. Метилергоновин, по-видимому, в 10 раз более эффективен, чем метисергид, в качестве агониста рецепторов 5-HT _1B и 5-HT _1D и обладает более высокой внутренней эффективностью при активации этих рецепторов. Метизергид оказывает психоделический эффект в высоких дозах (3,5–7,5 мг). Метаболизм метисергида в метилэргометрин считается ответственным за психоделические эффекты метисергида. Психоделические эффекты могут быть связаны с активацией рецептора 5-HT _2A . Лекарство может активировать рецептор 5-HT _2B из-за метаболизма в метилэргометрин, и по этой причине его связывают с сердечной вальвулопатией . Считается, что антагонизм метилэргоновина к серотониновым рецепторам не может преодолеть агонизм метилэргоновина в отношении серотониновых рецепторов из-за гораздо более высоких уровней метилэргоновина во время терапии метилэргидом.

Фармакокинетика.

Пероральная биодоступность из метилсергида составляет 13% из - за высокий первый проход метаболизм в метилэргометрин . Метисергид производит метилэргометрин в качестве основного активного метаболита . Уровни метилэргометрина примерно в 10 раз выше, чем у метисергида во время терапии метисергидом. Таким образом, метилсергид можно рассматривать как пролекарство метилэргоновина. Полувыведения из Methylergonovine это почти в четыре раза длиннее, чем метилсергид.

Химия

Метисергид, также известный как N - [(2 S ) -1-гидроксибутан-2-ил] -1,6-диметил-9,10-дидегидроэрголин-8α-карбоксамид или N - (1- (гидроксиметил) пропил) -1. метил- D -lysergamide, является производным от ergolines и lysergamides и структурно связаны с другими членами этих семей, например кислоты диэтиламид лизергиновой (LSD).

История

Теория расширения сосудов при мигрени Гарольда Вольфа хорошо известна. Менее известны его поиски периваскулярного фактора, который повреждает местные ткани и увеличивает болевую чувствительность во время приступов мигрени. Серотонин оказался среди возможных агентов.

В тот же период был выделен серотонин (1948 г.), и из-за его действия понадобился антисеротониновый препарат.

Метизергид был синтезирован из лизергиновой кислоты путем добавления метильной группы и бутаноламидной группы. Это привело к получению соединения с селективностью и высокой эффективностью в качестве ингибитора серотонина (5-HT). Основываясь на возможном участии серотонина в приступах мигрени, он был введен в 1959 г. компанией Sicuteri в качестве профилактического препарата от мигрени. Клинический эффект часто был отличным, но через 5 лет было обнаружено, что после хронического приема он вызывает забрюшинный фиброз .

Следовательно, применение препарата при мигрени значительно сократилось, но в экспериментальных исследованиях он по-прежнему использовался в качестве антагониста 5-HT. В 1974 г. Саксена показал, что метисергид оказывает селективное сосудосуживающее действие на сонное русло, а в 1984 г. он обнаружил атипичный рецептор. Это открытие послужило стимулом для разработки суматриптана .

Novartis отозвала его с рынка США после поглощения Sandoz , но в настоящее время перечисляет его как продукт, снятый с производства.

Производство и доступность

Производство Methysergide (Sansert) в США было прекращено от имени производителя в 2002 году. Sansert ранее производился компанией Sandoz , которая в 1996 году объединилась с Ciba-Geigy , что привело к созданию Novartis . В 2003 году компания Novartis объединила свой глобальный бизнес по производству дженериков под единым глобальным брендом, при этом название и продуктовая линейка Sandoz были пересмотрены и восстановлены.

Общество и культура

Полемика

Метизергид был эффективным средством лечения мигрени и кластерной головной боли на протяжении более 50 лет, но более 15 лет систематически подавлялся на рынке мигрени и кластерной головной боли из-за неквалифицированных опасений по поводу соотношения риска и безопасности.

Многие ссылаются на потенциальные побочные эффекты забрюшинного / ретропульмонального фиброза как на главную причину, по которой метизергид больше не назначают часто, но забрюшинный фиброз и ретропульмональный фиброз были задокументированы как побочные эффекты еще в 1966 и 1967 годах, соответственно.

использованная литература

внешние ссылки

• Сайт Новартис Сансерт .
• Описание продукта Новартис Сансерт .
• Migraines.org Более подробная информация о метисергиде.
• neuroologychannel.com , общая информация о мигрени.
• История применения метисергида при мигрени.