Мускариновый ацетилхолиновый рецептор M 3 -Muscarinic acetylcholine receptor M3
Мускариновые рецепторы ацетилхолина , также известные как холинергический / ацетилхолин рецепторы М 3 , или мускариновые 3 , являются мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами , кодируемого геномом человека CHRM3 .
Мускариновые рецепторы M 3 расположены во многих местах тела, например, в гладких мышцах, эндокринных железах, экзокринных железах , легких, поджелудочной железе и мозге. В ЦНС они вызывают рвоту . Мускариновые рецепторы M 3 экспрессируются в областях мозга, которые регулируют гомеостаз инсулина, таких как гипоталамус и дорсальный комплекс блуждающего нерва ствола мозга. Эти рецепторы сильно экспрессируются на бета-клетках поджелудочной железы и являются критическими регуляторами гомостаза глюкозы, модулируя секрецию инсулина. Как правило, они вызывают сокращение гладких мышц и увеличение секреции желез.
Они не реагируют на PTX и CTX .
Механизм
Подобно мускариновому рецептору M 1, рецепторы M 3 связаны с G-белками класса G q , которые активируют фосфолипазу C и, следовательно, инозитолтрифосфат и внутриклеточный кальций в качестве сигнального пути. Функция кальция у позвоночных также включает активацию протеинкиназы C и ее эффекты.
Эффекты
Гладкая мышца
Поскольку рецептор M 3 связан с G q и опосредует увеличение внутриклеточного кальция , он обычно вызывает сокращение гладкой мускулатуры, такое как наблюдаемое во время сужения бронхов . Однако, что касается сосудистой сети, активация M 3 на эндотелиальных клетках сосудов вызывает повышенный синтез оксида азота , который диффундирует к соседним клеткам гладких мышц сосудов и вызывает их расслабление и расширение сосудов , тем самым объясняя парадоксальное влияние парасимпатомиметиков на тонус сосудов и бронхиолярный тонус. . Действительно, прямая стимуляция гладкой мускулатуры сосудов М 3 опосредует сужение сосудов при патологиях, при которых нарушен эндотелий сосудов.
Диабет
Мускариновый рецептор M 3 регулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и является важной мишенью для понимания механизмов сахарного диабета 2 типа.
Некоторые антипсихотические препараты, назначаемые для лечения шизофрении и биполярного расстройства (например, оланзапин и клозапин), имеют высокий риск развития побочных эффектов диабета. Эти препараты сильно связываются и блокируют мускариновый рецептор M 3 , что вызывает нарушение регуляции инсулина, которое может предшествовать диабету.
Другой
Рецепторы M 3 также расположены во многих железах, как эндокринных, так и экзокринных , и помогают стимулировать секрецию слюнных желез и других желез тела.
Другие эффекты:
- повышенная секреция из желудка
- аккомодация глаз
Агонисты
На 2018 год еще нет высокоселективных агонистов M3, но ряд неселективных мускариновых агонистов активен в M3.
- ацетилхолин
- бетанехол
- карбахол
- L-689,660 (смешанный агонист M1 / M3)
- оксотреморин
- пилокарпин (в глаза)
Антагонисты
- аклидиния бромид
- 4-DAMP (йодид 1,1-диметил-4-дифенилацетоксипиперидиния, № CAS 1952-15-4)
- дарифенацин
- DAU-5884 (сложный эфир 8-метил-8-азабицикло-3-эндо [1.2.3] окт-3-ил-1,4-дигидро-2-оксо-3 (2H) -хиназолинкарбоновой кислоты, номер CAS 131780-47 -7)
- HL-031,120 ((3R, 2'R) -энантиомер EA-3167 )
- ипратропий
- J-104,129 ((aR) -a-Циклопентил-a-гидрокси-N- [1- (4-метил-3-пентенил) -4-пиперидинил] бензолацетамид, CAS # 244277-89-2)
- оксибутинин
- проциклидин
- тиотропий
- толтеродин
- замифенацин ((3R) -1- [2- (1-, 3-бензодиоксол-5-ил) этил] -3- (дифенилметокси) пиперидин, CAS # 127308-98-9)
Взаимодействия
Было показано, что мускариновый ацетилхолиновый рецептор M3 предварительно соединяется с белками Gq. Многоосновный c-хвост рецептора необходим для предварительного связывания. Также было показано, что он взаимодействует с Arf6 и ARF1 .
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Гоял РК (1989). «Подтипы мускариновых рецепторов. Физиология и клиническое значение». N. Engl. J. Med . 321 (15): 1022–9. DOI : 10.1056 / NEJM198910123211506 . PMID 2674717 .
- Эглен Р.М., Редди Х., Уотсон Н., Чаллисс Р.А. (1994). «Подтипы мускариновых рецепторов ацетилхолина в гладких мышцах». Trends Pharmacol. Sci . 15 (4): 114–9. DOI : 10.1016 / 0165-6147 (94) 90047-7 . PMID 8016895 .
- Бранн М.Р., Эллис Дж., Йоргенсен Х., Хилл-Юбэнкс Д., Джонс С.В. (1994). «Подтипы мускариновых рецепторов ацетилхолина: локализация и структура / функция». Прог. Brain Res . 98 : 121–7. DOI : 10.1016 / S0079-6123 (08) 62388-2 . PMID 8248499 .
- Гуткинд Дж. С., Новотный Э. А., Бранн М. Р., Роббинс К. С. (1991). «Подтипы мускариновых рецепторов ацетилхолина как агонистозависимые онкогены» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 88 (11): 4703–7. Bibcode : 1991PNAS ... 88.4703G . DOI : 10.1073 / pnas.88.11.4703 . PMC 51734 . PMID 1905013 .
- Ашкенази А, Рамачандран Дж, Capon DJ (1989). «Аналог ацетилхолина стимулирует синтез ДНК в клетках мозга через специфические подтипы мускариновых рецепторов». Природа . 340 (6229): 146–50. Bibcode : 1989Natur.340..146A . DOI : 10.1038 / 340146a0 . PMID 2739737 . S2CID 4312544 .
- Боннер Т.И., Бакли Нью-Джерси, Янг А.С., Бранн М.Р. (1987). «Идентификация семейства генов мускариновых рецепторов ацетилхолина» . Наука . 237 (4814): 527–32. Bibcode : 1987Sci ... 237..527B . DOI : 10.1126 / science.3037705 . PMID 3037705 .
- Боннер Т.И., Янг А.С., Бранн М.Р., Бакли, штат Нью-Джерси (1990). «Клонирование и экспрессия генов мускаринового ацетилхолинового рецептора m5 человека и крысы». Нейрон . 1 (5): 403–10. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (88) 90190-0 . PMID 3272174 . S2CID 833230 .
- Перальта Э. Г., Ашкенази А., Уинслоу Дж. У., Смит Д. Х., Рамачандран Дж., Капон Д. Д. (1988). «Отличительные первичные структуры, лиганд-связывающие свойства и тканеспецифическая экспрессия четырех человеческих мускариновых рецепторов ацетилхолина» . EMBO J . 6 (13): 3923–9. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1987.tb02733.x . PMC 553870 . PMID 3443095 .
- Блин Н, Юн Дж, Весс Дж (1995). «Картирование отдельных аминокислотных остатков, необходимых для селективной активации Gq / 11 мускариновым рецептором ацетилхолина» . J. Biol. Chem . 270 (30): 17741–8. DOI : 10.1074 / jbc.270.30.17741 . PMID 7629074 .
- Креспо П., Сюй Н., Даниотти Дж. Л., Троппмайр Дж., Рапп У. Р., Гуткинд Дж. С. (1994). «Передача сигналов посредством трансформации рецепторов, связанных с G-белком, в клетках NIH 3T3 включает активацию c-Raf. Доказательства независимого от протеинкиназы C пути» . J. Biol. Chem . 269 (33): 21103–9. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 31 935-х . PMID 8063729 .
- Хага К., Камеяма К., Хага Т., Киккава У., Сиодзаки К., Учияма Х. (1996). «Фосфорилирование мускариновых ацетилхолиновых рецепторов m1 человека с помощью G-протеинкиназы 2 и протеинкиназы C». J. Biol. Chem . 271 (5): 2776–82. DOI : 10.1074 / jbc.271.5.2776 . PMID 8576254 .
- Секерес П.Г., Кениг Дж. А., Эдвардсон Дж. М. (1998). «Взаимосвязь между собственной активностью агониста и скоростью эндоцитоза мускариновых рецепторов в клеточной линии нейробластомы человека». Мол. Pharmacol . 53 (4): 759–65. DOI : 10,1124 / mol.53.4.759 . PMID 9547368 .
- фон дер Каммер H, Mayhaus M, Альбрехт C, Enderich J, Wegner M, Nitsch RM (1998). «Мускариновые рецепторы ацетилхолина активируют экспрессию транскрипционных факторов семейства генов EGR» . J. Biol. Chem . 273 (23): 14538–44. DOI : 10.1074 / jbc.273.23.14538 . PMID 9603968 .
- Ндойе А., Бучли Р., Гринберг Б., Нгуен В. Т., Зия С., Родригес Дж. Г., Уэббер Р. Дж., Лоури М. А., Грандо С. А. (1998). «Идентификация и картирование подтипов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов кератиноцитов в эпидермисе человека» . J. Invest. Дерматол . 111 (3): 410–6. DOI : 10.1046 / j.1523-1747.1998.00299.x . PMID 9740233 .
- Goodchild RE, Court JA, Hobson I, Piggott MA, Perry RH, Ince P, Jaros E, Perry EK (1999). «Распределение связывания гистаминовых H3-рецепторов в нормальных базальных ганглиях человека: сравнение со случаями болезни Хантингтона и Паркинсона». Евро. J. Neurosci . 11 (2): 449–56. DOI : 10,1046 / j.1460-9568.1999.00453.x . PMID 10051746 . S2CID 30498817 .
- Сато К.З., Фуджи Т., Ватанабэ Й., Ямада С., Андо Т., Казуко Ф., Кавасима К. (1999). «Разнообразие экспрессии мРНК для подтипов мускариновых рецепторов ацетилхолина и никотиновых субъединиц рецепторов ацетилхолина в человеческих мононуклеарных лейкоцитах и лейкемических клеточных линиях». Neurosci. Lett . 266 (1): 17–20. DOI : 10.1016 / S0304-3940 (99) 00259-1 . PMID 10336173 . S2CID 43548155 .
- Бадд, округ Колумбия, Макдональд Дж. Э., Тобин А. Б. (2000). «Фосфорилирование и регуляция рецептора, связанного с Gq / 11, с помощью казеинкиназы 1альфа» . J. Biol. Chem . 275 (26): 19667–75. DOI : 10.1074 / jbc.M000492200 . PMID 10777483 .
внешние ссылки
- «Рецепторы ацетилхолина (мускариновые): М 3 » . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P20309 (человеческий мускариновый ацетилхолиновый рецептор M3) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P08483 (мускариновый ацетилхолиновый рецептор M3 крысы) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .