Метоксифлуран - Methoxyflurane

Метоксифлуран

Клинические данные
Торговые наименования	Пентран, Метофан, Пентрокс, другие
Другие имена	2,2-дихлор-1,1-дифторэтилметиловый эфир
AHFS / Drugs.com	Информация о лекарствах для потребителей
Категория беременности
Пути администрирования	Вдыхал
Класс препарата	Летучий анестетик
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Метаболизм	70%
Начало действия	Стремительный
Продолжительность действия	Несколько минут
Идентификаторы
Название ИЮПАК 2,2-дихлор-1,1-дифтор-1-метоксиэтан
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.870
Химические и физические данные
Формула	С 3 Н 4 Cl 2 F 2 O
Молярная масса	164,96  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки ClC (Cl) C (F) (F) OC
ИнЧИ InChI = 1S / C3H4Cl2F2O / c1-8-3 (6,7) 2 (4) 5 / h2H, 1H3 Y Ключ: RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N Y
NY (что это?) (проверить)

Метоксифлуран , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Penthrox , представляет собой ингаляционный препарат, который в основном используется для уменьшения боли после травмы. Его также можно использовать при кратковременных приступах боли в результате медицинских процедур. Обезболивание наступает быстро и непродолжительно. Использование рекомендуется только под непосредственным медицинским наблюдением.

Общие побочные эффекты включают беспокойство , головную боль, сонливость , кашель и тошноту. Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с почками , печенью , низкое кровяное давление и злокачественную гипертермию . Неясно, безопасно ли это при беременности или кормлении грудью . Рекомендуется только тем, у кого нормальный уровень сознания, стабильное артериальное давление и частота сердечных сокращений. Он классифицируется как летучий анестетик .

Впервые он был изготовлен в 1948 году Уильямом Т. Миллером и стал использоваться в медицине в 1960-х годах. Он использовался в качестве общего анестетика с момента его появления в 1960 году до конца 1970-х годов. В 1999 году производитель прекратил выпуск метоксифлурана в США, а в 2005 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов сняло его с рынка. Он по-прежнему используется в Новой Зеландии, Австралии, Ирландии и Великобритании от боли.

Медицинское использование

Метоксифлуран используется для облегчения умеренной или сильной боли в результате травмы. Его также можно использовать при кратковременных приступах боли в результате процедур.

Каждая доза длится примерно 30 минут. Обезболивание начинается после 6–8 вдохов и продолжается в течение нескольких минут после прекращения вдоха. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 миллилитров в день или 15 миллилитров в неделю из-за риска проблем с почками, и ее не рекомендуется использовать в течение нескольких дней подряд. Несмотря на возможность возникновения проблем с почками при использовании в дозах анестетика, о каких-либо серьезных побочных эффектах не сообщалось, когда он использовался в более низких дозах (до 6 миллилитров), используемых для снятия боли. Из-за риска почечной токсичности метоксифлуран противопоказан людям с уже существующим заболеванием почек или сахарным диабетом и не рекомендуется назначать вместе с тетрациклинами или другими потенциально нефротоксичными или индуцирующими ферменты препаратами.

Детям и взрослым он вводится самостоятельно с помощью ручного ингалятора. Являясь неопиоидной альтернативой морфину , он также проще в использовании, чем закись азота . Портативный одноразовый ингалятор с одним 3-миллилитровым флаконом из коричневого стекла с метоксифлураном позволяет людям, находящимся в сознании и гемодинамически стабильным (включая детей старше 5 лет), самостоятельно вводить лекарство под наблюдением.

Побочные эффекты

Все согласны с тем, что использование метоксифлурана должно быть ограничено только здоровыми людьми, в ситуациях, когда он предлагает определенные преимущества, и даже в этом случае только в дозировках менее 2,5 MAC-часов. Национальный институт профессиональной безопасности и здоровье поддерживает рекомендуемый предел воздействия для Метоксифлурана в качестве отходов анестезирующего газа 2 частей на миллион (13,5 мг / м ³ ) в течение 60 минут.

Почка

Первое сообщение о нефротоксичности появилось в 1964 году, когда Пэддок и его коллеги сообщили о трех случаях острого повреждения почек , в двух из которых при вскрытии были обнаружены кристаллы оксалата кальция в почечных канальцах. В 1966 году Crandell и его коллеги сообщили о серии, в которой 17/95 (18%) пациентов развили необычный тип нефропатии после операций, в которых метоксифлуран использовался в качестве общего анестетика. Этот конкретный тип хронического заболевания почек характеризовался резистентной к вазопрессину почечной недостаточностью с высоким выбросом (производство больших объемов плохо концентрированной мочи) с отрицательным балансом жидкости, выраженной потерей веса, повышением уровня натрия в сыворотке, хлорида, осмоляльности и азота мочевины крови. . Моча этих пациентов имела относительно фиксированный удельный вес и осмоляльность, очень близкую к таковой сыворотки. Кроме того, высокий диурез сохранялся при тестировании на водную депривацию. Большинство случаев разрешились в течение 2–3 недель, но признаки нарушения функции почек сохранялись более одного года в 3 из этих 17 случаев (18%) и более двух лет в одном случае (6%).

По сравнению с галотаном метоксифлуран вызывает дозозависимые нарушения функции почек . Авторы показали, что субклиническая нефротоксичность возникала после приема метоксифлурана при минимальной альвеолярной концентрации (MAC) в течение 2,5–3 часов (2,5–3 часа MAC), в то время как явная токсичность присутствовала у всех пациентов при дозировке более пяти MAC часов. Это исследование предоставило модель, которая будет использоваться для оценки нефротоксичности летучих анестетиков в течение следующих двух десятилетий. Кроме того, сообщалось , что одновременное применение тетрациклинов и метоксифлурана приводит к почечной токсичности со смертельным исходом.

Печень

Сообщения о тяжелой и даже смертельной гепатотоксичности, связанной с использованием метоксифлурана, начали появляться в 1966 году.

Механизм

Биодеградация метоксифлурана начинается немедленно. Почки и печень токсичность наблюдалась после анестезирующих доз связана с одним или нескольких метаболитов , производимых O- деметилированием из Метоксифлурана. Продукты этого катаболического процесса включают метоксифторуксусную кислоту (MFAA), дихлоруксусную кислоту (DCAA) и неорганический фторид. Нефротоксичность метоксифлурана является дозозависимой и необратимой, в результате O-деметилирования метоксифлурана до фторида и DCAA. Не совсем ясно, токсичен ли сам фторид - он может быть просто суррогатным показателем для какого-либо другого токсичного метаболита . Одновременное образование неорганического фторида и DCAA является уникальным для биотрансформации метоксифлурана по сравнению с другими летучими анестетиками, и эта комбинация более токсична, чем один фторид. Это может объяснить, почему образование фторида из метоксифлурана связано с нефротоксичностью, а образование фторида из других летучих анестетиков (таких как энфлуран и севофлуран ) - нет.

Фармакокинетика.

Метоксифлуран имеет очень высокую растворимость в липидах ( коэффициент распределения масло: газ около 950), что придает ему очень медленную фармакокинетику (характеристики индукции и появления); это нежелательно для рутинного применения в клинических условиях. Первоначальные исследования, проведенные в 1961 году, показали, что у здоровых людей, не прошедших предварительную медикаментозную терапию , индукция общей анестезии только метоксифлуран- кислородом или закисью азота была затруднена или даже невозможна с использованием имеющихся в то время испарителей. Было обнаружено, что необходимо ввести внутривенное анестезирующее средство, такое как тиопентал натрия, для обеспечения плавного и быстрого введения . Кроме того, было обнаружено, что после индукции тиопентала необходимо было вводить закись азота в течение не менее десяти минут, прежде чем в кровотоке может накопиться достаточное количество метоксифлурана для обеспечения адекватного уровня анестезии. И это несмотря на использование высокого расхода (литры / мин) закиси азота и кислорода и с испарителями, обеспечивающими максимально возможную концентрацию метоксифлурана.

Подобно своей индукционной фармакокинетике, метоксифлуран имеет очень медленные и несколько непредсказуемые характеристики появления. Во время первоначальных клинических исследований в 1961 году среднее время до появления симптомов после прекращения приема метоксифлурана составляло 59 минут после введения метоксифлурана в течение средней продолжительности 87 минут. Наибольшее время до появления было 285 минут после 165 минут введения метоксифлурана.

Фармакодинамика

Сердце

Воздействие метоксифлурана на систему кровообращения напоминает действие диэтилового эфира. У собак анестезия метоксифлураном вызывает умеренное снижение артериального давления с минимальными изменениями частоты сердечных сокращений и не оказывает значительного влияния на уровень сахара в крови , адреналина или норэпинефрина . Кровотечение и повышение артериального парциального давления из углекислого газа (РаСО ₂ ) и вызвать дальнейшее снижение артериального давления, а также повышение уровня глюкозы в крови, эпинефрина и норэпинефрина. У людей метоксифлуран вызывает некоторое снижение артериального давления, но сердечный выброс , ударный объем и общее периферическое сопротивление снижены лишь незначительно. Его влияние на малое кровообращение незначительно, и он не предрасполагает сердце к сердечным аритмиям .

Легкие

В отличие от диэтилового эфира, метоксифлуран является сильным респираторным депрессантом. У собак метоксифлуран вызывает дозозависимое снижение частоты дыхания и заметное уменьшение минутного объема дыхания с относительно умеренным уменьшением дыхательного объема . У людей метоксифлуран вызывает дозозависимое уменьшение дыхательного объема и минутного объема с относительно постоянной частотой дыхания. Чистым эффектом этих изменений является глубокое угнетение дыхания, о чем свидетельствует задержка CO ₂ с сопутствующим снижением pH артериальной крови (это называется респираторным ацидозом ), когда анестезированным субъектам разрешают спонтанно дышать в течение любого периода времени.

Желудочно-кишечный тракт

В серии из 500 беременных подряд рвота произошла у 12 (4,8%) во время или после анестезии метоксифлураном. Эти результаты выгодно отличаются от результатов, полученных для циклопропана (42%), трихлорэтилена (28%) и галотана (4,6%). В другом исследовании с участием 645 акушерских пациентов Romagnoli и Korman наблюдали 8 случаев (1,2%) послеоперационной рвоты , один из которых испытывал рвоту до введения препарата.

Боль

Хотя высокая растворимость метоксифлурана в крови часто нежелательна, это свойство делает его полезным в определенных ситуациях - он сохраняется в липидном компартменте тела в течение длительного времени, обеспечивая седативный эффект и анальгезию в послеоперационном периоде. Есть существенные данные, указывающие на то, что метоксифлуран является эффективным обезболивающим и седативным средством в субанестетических дозах. Контролируемое самоуправление в Метоксифлуране у детей и взрослые может на короткое время привести к глубокой седации, и он был использован в качестве контролируемого анальгетик пациента болезненных процедур у детей в больнице в отделениях неотложной помощи . Во время родов введение метоксифлурана вызывает значительно лучшее обезболивание, меньшее психомоторное возбуждение и лишь немного большую сонливость, чем трихлорэтилен.

Центральная нервная система

Подобно другим ингаляционным анестетикам , точный механизм действия четко не определен и, вероятно, включает множественные молекулярные мишени в головном и спинном мозге. Метоксифлуран является положительным аллостерическим модулятором рецепторов ГАМК _А и глицина, что продемонстрировано в электрофизиологических исследованиях. Этот механизм характерен для спиртов, вызывающих общую анестезию .

Химические свойства

С молекулярной формулой С ₃ Н ₄ Cl ₂ F ₂ O и конденсируется структурной формулы из CHCl ₂ CF ₂ ОСН ₃ , с Международным союзом теоретической и прикладной химии имени (IUPAC) для Метоксифлуран 2,2-дихлор-1, 1-дифтор-1-метоксиэтан. Это галогенированный эфир в виде прозрачной бесцветной жидкости , пары которого имеют сильный фруктовый аромат. Он смешивается с этанолом , ацетоном , хлороформом , диэтиловым эфиром и жирными маслами . Растворим в резине .

При минимальной альвеолярной концентрации (МАК) 0,16% метоксифлуран является чрезвычайно сильнодействующим анестетиком. Это мощный анальгетик при концентрациях значительно ниже полной анестезии. Из-за своей низкой летучести и очень высокой температуры кипения (104,8 ° C при 1 атмосфере) метоксифлуран имеет низкое давление пара при температуре окружающей среды и атмосферном давлении . Поэтому испарить метоксифлуран с помощью обычных испарителей анестетика довольно сложно .

Имущество	Ценить
Точка кипения (при 1  атмосфере )	104,8 ° С
Минимальная альвеолярная концентрация (МАК)	0,16%
Давление пара (мм рт. Ст. При 20 ° C)	22,5
Коэффициент распределения (кровь: газ)	12
Коэффициент распределения (нефть: газ)	950
Коэффициент распределения (масло: вода)	400
Удельный вес при 25 ° C	1,42
точка возгорания	63 ° С
Молекулярный вес (г моль -1 )	164,97
Равновесие пара и жидкости (мл)	208
Пределы воспламеняемости	7% в воздухе
Необходим химический стабилизатор	да

Связь углерод – фтор, входящая в состав всех фторорганических соединений, является самой прочной химической связью в органической химии. Кроме того, эта связь становится короче и прочнее, чем больше атомов фтора присоединяется к одному и тому же углероду данной молекулы. По этой причине фторалканы являются одними из наиболее химически стабильных органических соединений.

История

Метоксифлуран использовался с 1970-х годов в Австралазии в качестве экстренного анальгетика для краткосрочного использования Силами обороны Австралии и Новой Зеландии , службами скорой помощи Австралии , а также Скорая помощь Святого Иоанна и Бесплатная Скорая помощь Веллингтона в Новой Зеландии. С 2018 года он также использовался некоторыми службами неотложной медицинской помощи в Германии .

Все используемые в настоящее время летучие анестетики представляют собой фторорганические соединения. Помимо синтеза фреона ( Томас Мидгли младший и Чарльз Ф. Кеттеринг , 1928 г.) и открытия тефлона ( Рой Дж. Планкетт , 1938 г.), химия фторорганических соединений не привлекала большого внимания до 1940 г. из-за чрезвычайной реакционной способности элементарного фтора , который необходимо было производить на месте для использования в химических реакциях. Развитие фторорганической химии было побочным продуктом ядерного Манхэттенского проекта времен Второй мировой войны , в ходе которого элементарный фтор был впервые произведен в промышленных масштабах.

Потребность во фторе возникла из-за необходимости отделить изотоп урана-235 ( ²³⁵ U) от урана-238 ( ²³⁸ U), поскольку первый, присутствующий в природном уране в концентрации менее 1%, является делящимся (способен выдерживать ядерная цепная реакция от ядерного деления с тепловыми нейтронами ), тогда как последний не так . Члены комитета MAUD (особенно Фрэнсис Саймон и Николас Курти ) предложили использовать газовую диффузию для разделения изотопов, поскольку, согласно закону Грэма, скорость диффузии обратно пропорциональна молекулярной массе. После обширных поисков гексафторид урана (UF ₆ ) был определен как наиболее подходящее соединение урана для использования в процессе газовой диффузии. Элементарный фтор необходим для производства UF ₆ .

При обращении как с фтором, так и с UF ₆ необходимо было преодолеть препятствия . Перед тем как К-25 газодиффузионная установка по обогащению может быть построена, это было в первую очередь необходимо развивать нереакционноспособные химические соединения , которые могут быть использованы в качестве покрытий , смазочных материалов и прокладок для поверхностей , которые будут вступать в контакт с UF ₆ газа (очень химически активные и коррозионные вещества ). Уильям Т. Миллер, профессор органической химии в Корнельском университете , был привлечен к разработке таких материалов из-за его опыта в химии фторорганических соединений. Миллер и его команда разработали несколько новых нереактивных хлорфторуглеродных полимеров , которые использовались в этом приложении.

Миллер и его команда продолжили разрабатывать химию фторорганических соединений после окончания Второй мировой войны, и в 1948 году был получен метоксифлуран.

В 1968 году Роберт Векслер из Abbott Laboratories разработал анальгатор, одноразовый ингалятор, который позволял самостоятельно вводить пары метоксифлурана в воздухе для обезболивания . Анальгатор состоял из полиэтиленового цилиндра длиной 5 дюймов и диаметром 1 дюйм с мундштуком длиной 1 дюйм. Устройство содержало свернутый фитиль из полипропиленового войлока, в котором содержалось 15  миллилитров метоксифлурана. Из-за простоты анальгатора и фармакологических характеристик метоксифлурана пациентам было легко самостоятельно вводить лекарство и быстро достигать уровня сознательной анальгезии, который можно было поддерживать и корректировать по мере необходимости в течение периода времени, продолжающегося от нескольких секунд. от минут до нескольких часов. 15-миллилитрового запаса метоксифлурана обычно хватает на два-три часа, в течение которых у пользователя часто может быть частично амнезия по отношению к чувству боли; при необходимости прибор можно было пополнить. Анальгатор оказался безопасным, эффективным и простым в применении акушерским пациентам во время родов, а также пациентам с переломами костей и вывихам суставов , а также для смены повязок ожоговым пациентам. При использовании для обезболивания родов Анальгатор позволяет родам протекать нормально и без видимого неблагоприятного воздействия на баллы по шкале Апгар . Все жизненно важные функции остаются в норме у акушерских пациентов, новорожденных и пациентов с травмами. Анальгатор широко использовался для обезболивания и седации до начала 1970-х годов, что предвосхитило современные инфузионные насосы для обезболивания, контролируемые пациентом. Ингалятор Analgizer был снят с производства в 1974 году, но использование метоксифлурана в качестве седативного и анальгетического средства продолжается в Австралии и Новой Зеландии в форме ингалятора Penthrox. В течение 2020 года в Великобритании проводились испытания метоксифлурана как анальгетика в неотложной медицинской помощи.

Примечания

использованная литература

внешние ссылки

• «Метоксифлуран» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• Карманный справочник NIOSH по химической опасности