Самостоятельное администрирование - Self-administration
| Самостоятельное администрирование | |
|---|---|
| MeSH | D012646 |
Самовведение - это в медицинском смысле процесс введения субъектом фармакологического вещества самому себе. Клиническим примером этого является подкожная «самоинъекция» инсулина пациентом с диабетом .
В экспериментах на животных самоуправление - это форма оперантного обуславливания, где наградой является лекарство. Этот препарат можно вводить дистанционно через имплантированную внутривенную линию или интрацеребровентрикулярную инъекцию. Самостоятельный прием наркотиков, предположительно вызывающих привыкание, считается одной из наиболее действенных экспериментальных моделей для исследования поведения, связанного с поиском и употреблением наркотиков. Чем выше частота, с которой тестируемое животное испускает оперантное поведение, тем более полезным (и вызывающим привыкание ) считается тестируемое вещество. Самостоятельное введение препаратов, вызывающих привыкание, изучалось на людях, приматах, мышах, беспозвоночных, таких как муравьи, и, чаще всего, на крысах.
Самостоятельный прием героина и кокаина используется для скрининга наркотиков на предмет возможных эффектов в плане снижения поведения, связанного с употреблением наркотиков, особенно восстановления поиска наркотиков после исчезновения . Лекарства с таким эффектом могут быть полезны для лечения людей с наркозависимостью, помогая им воздерживаться от употребления наркотиков или снижая вероятность повторного употребления психоактивных веществ после периода воздержания.
В известной модели самоуправления, разработанной Джорджем Кубом , крысам разрешают самостоятельно вводить кокаин либо 1 час каждый день (короткий доступ), либо 6 часов каждый день (длинный доступ). Те животные, которым разрешено принимать внутрь в течение 6 часов в день, демонстрируют поведение, которое, как считается, напоминает кокаиновую зависимость, например, увеличение общей дозы, принимаемой во время каждого сеанса, и увеличение дозы, принимаемой, когда кокаин впервые становится доступным.
Задний план
Поведенческая парадигма «самоуправления» служит моделью поведения животных для человеческой патологии наркомании. Во время выполнения задания животные-субъекты вынуждены выполнять одно действие, обычно нажатие на рычаг, чтобы получить лекарство. Подкрепление (с помощью наркотика) происходит в зависимости от того, выполняет ли субъект желаемое поведение. Дозирование лекарств в исследованиях самостоятельного введения зависит от ответа. Это важный элемент создания модели болезни, связанной с наркоманией у людей, поскольку независимое от ответа введение лекарств связано с повышенной токсичностью и различными нейробиологическими, нейрохимическими и поведенческими эффектами. Таким образом, эффекты дозирования лекарств, зависимых от ответа, сильно отличаются от эффектов дозирования лекарств, не зависящих от ответа, и исследования самостоятельного введения надлежащим образом фиксируют это различие.
История
Еще в середине 20-го века исследователи исследовали стремление животных потреблять вызывающие привыкание вещества, чтобы лучше понять процессы привыкания человека. Спрэгг был одним из первых исследователей, создавших модель хронического морфинизма у шимпанзе, чтобы изучить роль оперантного кондиционирования по отношению к наркотической зависимости. Будучи лишенными пищи и морфина, шимпанзе неоднократно пытались найти лекарство по своему выбору, даже делая так, чтобы физически втягивать экспериментатора в комнату, в которой хранятся морфин и шприцы. Уикс (1962) опубликовал отчет о первом истинном использовании парадигмы внутривенного самоуправления в исследовании, целью которого было моделирование морфиновой зависимости у необузданных крыс. Впервые вещество, вызывающее привыкание, послужило оперантным подкреплением, и крысы самостоятельно вводили морфин до сытости в стереотипных образцах реакции.
Научное сообщество быстро приняло парадигму самоуправления в качестве поведенческого средства для изучения процессов привыкания и адаптировало ее к нечеловеческим приматам. Томпсон и Шустер (1964) изучали относительные подкрепляющие свойства морфина у ограниченных макак-резусов с помощью внутривенного самостоятельного введения. Существенные изменения в ответ на другие типы подкреплений (например, еда, избегание шока) наблюдались у лиц, зависимых от наркотиков. В 1969 году Дено, Янагита и Сиверс предоставили макакам свободный доступ к различным вызывающим привыкание веществам для исследования, будут ли нечеловеческие приматы добровольно инициировать самостоятельное введение этих веществ. Инициирование и поддержание самостоятельного введения вызывает у обезьян зависимость и токсичность, тем самым более точно приближая важные аспекты наркозависимости у людей и позволяя провести первые современные исследования самоуправления.
Процедура проверки эффективности фармакологического агента в качестве подкрепления скоро станет стандартным методом анализа. Чаще всего исследования проводились на нечеловеческих приматах для выявления потенциала привыкания, как того требует процесс разработки лекарств. В 1983 году Коллинз и др. опубликовал знаменательную статью, в которой крысы подвергались воздействию батареи из 27 психоактивных веществ. Команда сравнила частоту самостоятельного введения тестируемого препарата со скоростью самостоятельного введения физиологического раствора. Если животные вводили самостоятельно со скоростью, значительно большей, чем носители, препарат считался активным подкрепляющим средством с потенциалом привыкания. За некоторыми исключениями, вероятность жестокого обращения, наблюдаемая у крыс, аналогична той, которая наблюдалась в предыдущих исследованиях на обезьянах. В свете этого сходства между различными моделями на животных было установлено, что аддиктивный потенциал психоактивных веществ можно исследовать на крысах, а не на приматах.
Техника
Получение
Оперантное обусловливание представляет собой поведенческую парадигму, лежащую в основе исследований самоуправления. Хотя это не всегда требуется, субъекты могут быть сначала предварительно обучены выполнению некоторых действий, таких как нажатие на рычаг или толкание носом, чтобы получить награду за еду или воду (в условиях ограничения еды или воды, соответственно). После этого начального обучения усиливающее средство заменяется тестируемым лекарственным средством, которое вводится одним из следующих методов: пероральным, ингаляционным, внутримозговым, внутривенным. Чаще всего используется внутривенная катетеризация, поскольку она максимизирует биодоступность и имеет быстрое начало, хотя она не подходит для лекарств, принимаемых перорально, таких как алкоголь. Люди, страдающие зависимостью, часто прибегают к внутривенному введению наркотиков по аналогичным причинам, поэтому такой способ введения увеличивает достоверность конструкции.
Обслуживание
После презентации препарата субъекту можно изменить ряд экспериментальных переменных для проверки гипотез:
Отношение доза-реакция
И люди, и животные будут регулировать скорость и количество инфузий лекарств, чтобы поддерживать стабильные полезные уровни наркотиков, таких как кокаин, в крови. Разбавленная доза кокаина будет вводиться внутривенно быстрее, чем концентрированная доза кокаина.
Графики армирования
Непрерывное подкрепление: один оперантный ответ запускает выдачу однократной дозы подкрепления. Период тайм-аута может следовать за каждой оперантной реакцией, которая успешно дает дозу подкрепления; в течение этого периода рычаг, используемый при обучении, может быть втянут, не позволяя животному давать дальнейшие ответы. В качестве альтернативы оперантные ответы не приведут к введению лекарственного средства, что позволит предыдущим инъекциям вступить в силу. Кроме того, тайм-ауты также помогают предотвратить передозировку у субъектов во время экспериментов по самостоятельному введению. Исследования с фиксированным соотношением требуют заранее определенного количества оперантных ответов для распределения одной единицы подкрепления. Стандартные графики подкрепления с фиксированным соотношением включают FR5 и FR10, требующие 5 и 10 оперантных ответов для выдачи единицы подкрепления, соответственно. Графики усиления с прогрессивным соотношением используют мультипликативное увеличение количества оперантных ответов, необходимых для выдачи единицы подкрепления. Например, для последовательных испытаний может потребоваться 5 оперантных ответов на единицу вознаграждения, затем 10 ответов на единицу вознаграждения, затем 15 и так далее. Количество оперантных ответов, требуемых на единицу подкрепления, может быть изменено после каждого испытания, каждого сеанса или любого другого периода времени, определенного экспериментатором. Графики усиления с прогрессивным соотношением дают информацию о степени усиления фармакологического агента через точку останова. Точка останова - это количество оперантных ответов, при котором субъект прекращает самоуправление, определяемое некоторым периодом времени между оперантными ответами (обычно до часа). Графики с фиксированным интервалом (FI) требуют, чтобы между вливаниями лекарств проходил установленный промежуток времени, независимо от того, сколько раз выполняется желаемый ответ. Этот «рефрактерный» период может предотвратить передозировку препарата животным. Графики подкрепления с переменным интервалом (VI) идентичны графикам FI, за исключением того, что количество времени между усиленными оперантными ответами варьируется, что затрудняет прогнозирование животным, когда лекарство будет доставлено.
Схемы подкрепления второго порядка основываются на основных схемах подкрепления, вводя условный раздражитель, который ранее был связан с подкрепляющим (например, освещение светом). Графики второго порядка строятся из двух более простых графиков; завершение первого расписания приводит к предъявлению сокращенной версии условного стимула, после завершения фиксированного интервала лекарственное средство доставляется вместе с полноразмерным условным стимулом. Расписания второго порядка приводят к очень высокому уровню оперантной реакции на предъявление условного подкрепления, которое само по себе становится подкрепляющим. Преимущества этого графика включают в себя способность исследовать мотивацию к поиску препарата без влияния на собственные фармакологические эффекты препарата, поддержание высокого уровня ответа при относительно небольшом количестве инфузий, снижение риска передозировки при самостоятельном введении и внешнюю валидность для человеческое население, в котором окружающая среда может оказать сильное усиливающее воздействие на употребление наркотиков.
Исчезновение и восстановление
Угашение включает прекращение приема определенного подкрепляющего вещества в ответ на оперантное поведение, например, замену вливания подкрепляющего лекарства солевым носителем. Когда усиливающий элемент оперантной парадигмы больше не присутствует, постепенное уменьшение оперантных ответов приводит в конечном итоге к прекращению или «исчезновению» оперантного поведения. Восстановление - это восстановление оперантного поведения с целью получения подкрепления, часто запускаемое внешними событиями / сигналами или воздействием самого исходного подкрепления. Восстановление можно разбить на несколько широких категорий:
Возобновление, вызванное лекарством: воздействие усиливающего препарата после исчезновения оперантного поведения, связанного с поиском наркотиков, часто может возобновить поиск наркотиков и может даже произойти, когда новое лекарство воздействия отличается от исходного подкрепляющего действия. Считается, что это тесно связано с сенсибилизацией к наркотикам. Восстановление, вызванное сигналом: факторы окружающей среды, связанные с приемом препарата, могут вызвать возобновление приема препарата, действуя как условные стимулы, даже во время воздержания от наркотиков.
1. Окружающая среда, а также поведение или действия, связанные с наркотиками, могут действовать как внешние сигналы.
2. Восстановление, вызванное стрессом: во многих случаях фактор стресса может возобновить поиск наркотиков у животного, не принимающего наркотики. Это может включать в себя (но не ограничивается ими) острые стрессовые факторы, такие как удар ногой или стресс социального поражения. Во многих случаях оказывается, что социальный стресс может потенцировать возобновление приема препарата так же сильно, как и воздействие самого препарата.
Аппарат
Эксперименты по самоуправлению на животных обычно проводят в стандартных операционных камерах для кондиционирования, адаптированных для катетеров, используемых для внутривенной доставки лекарственного средства. Катетер прикреплен к животному ремнем или спинкой и привязан к защитному поводку, который проходит вверх через отверстие в верхней части камеры, где он прикрепляется к вращающемуся шарниру на механической руке, которая позволяет субъекту перемещаться. свободно. В камере находятся два рычага: один, нажатие которого приводит к доставке лекарства, другой, нажатие которого ничего не делает. Активность на этих рычагах может использоваться для измерения введения лекарства (через активность на рычаге индукции лекарства), а также изменений неспецифического поведения, которые отражают краткосрочные и долгосрочные эффекты лекарства (через активность на рычаге, не вызывающем индукции). . Стерильный внутривенный катетер, используемый для доставки лекарственного средства в кровоток субъекта, обычно состоит из гибкой пластмассы, силиконовых трубок и нейлоновой сетки, вводимых подкожно. Он прикреплен к механическому насосу, который может быть откалиброван для подачи определенного количества лекарства при нажатии на один из рычагов в камере. Другие модификации камеры требуются, если лекарство должно доставляться перорально или посредством ингаляции, например, с использованием контейнеров для жидкости или механизма распределения аэрозоля.
Важные выводы
Исследования самоуправления долгое время считались «стандартом» в исследованиях зависимости с использованием моделей как на животных, так и на людях. Проведение исследований самостоятельного введения на животных моделях обеспечивает гораздо больший уровень экспериментальной гибкости, чем на людях, потому что исследование эффектов новых фармакологических препаратов создает значительно меньше этических и практических препятствий. В 1999 году Пилла и его коллеги опубликовали в Nature исследование, в котором документально подтверждена эффективность частичного агониста D3 (BP-897) в снижении вызванной окружающей средой тяги к кокаину и уязвимости к рецидивам. Интересным аспектом этого исследования было использование схем подкрепления второго порядка для выявления диссоциации эффектов ВР-897 в том смысле, что препарат подавляет поиск кокаина, вызванный сигналом, но не имеет эффекта первичного подкрепления. Это последнее условие важно для любого фармакологического средства, используемого для лечения зависимости - лекарства, используемые для лечения зависимости, должны быть менее подкрепляющими, чем лекарство, от зависимости от которого они лечат, и в оптимальном случае не иметь подкрепляющих эффектов.
Исследование 2010 года, опубликованное в журнале Nature, показало повышенную регуляцию микроРНК-212 в спинном полосатом теле крыс, ранее подвергавшихся воздействию кокаина в течение длительного времени. Животные, инфицированные вирусным вектором, сверхэкспрессирующим miR-212 в дорсальном полосатом теле, вырабатывали те же начальные уровни потребления кокаина; однако потребление наркотиков постепенно снижалось по мере увеличения чистого воздействия кокаина. Авторы исследования отметили, что инфицированные вирусом животные демонстрируют снижение оперантной реакции в течение периода тайм-аута после инфузии, и предположили, что это продемонстрировало снижение компульсивного поведения, связанного с поиском наркотиков. (Hollander et al. ) MiR-212 действует через Raf1. для усиления реакции CREB; Известно, что CREB-TORC негативно регулирует усиливающий эффект кокаина. (Hollander et al. ) Это исследование представляет собой один пример (miR-212, благодаря усилению CREB) исследования самостоятельного введения, которое может предоставить потенциальные терапевтические цели для лечения кокаиновой зависимости. Одно из наиболее важных достижений, сделанных в исследованиях самоуправления, связано с поведенческой моделью зависимости у животных. Эта модель основана на наблюдении трех отдельных явлений, чтобы классифицировать крысу как «зависимую»: 1) « Устойчивость в поиске наркотиков : зависит от попыток крыс получить лекарство во время тайм-аута или отсутствия периодов в аппарате для самостоятельного введения. . 2) Устойчивость к наказанию : измеряется тем, насколько крысы поддерживают уровень самоуправления, когда вливание кокаина сочетается с поражением электрическим током. 3) Мотивация к лекарству : измеряется точкой останова в прогрессивном соотношении усиления. (Дерош-Гамоне и др.)
Исследователи использовали дополнительный тест, чтобы дополнительно подтвердить классификацию крыс как «зависимых», измерив частоту рецидивов во время парадигм восстановления. Сообщается, что у людей, наркоманов, рецидивов составляет> 90%, если судить по первоначальному диагнозу. Крысы, которые реагировали с высокой частотой после некоторой формы восстановления, вызванного сигналом, можно было считать вероятным рецидивом (Deroche-Gamonet et al.). Эта модель стала важным шагом вперед в методе самостоятельного введения, поскольку она позволяет моделям на животных лучше аппроксимировать физиологические и поведенческие аспекты наркомании у людей.
Эксперименты с самоуправлением также можно сочетать с такими методами, как электрофизиология in vitro или молекулярная биология, чтобы понять влияние зависимости на нейронные цепи. Исследования самоуправления позволили исследователям выявить ошеломляющее количество изменений в передаче сигналов в мозгу, которые происходят при зависимости. Одним из примеров такого исследования было изучение синаптической пластичности у крыс, у которых произошел сдвиг в поведении к зависимости. Используя критерии классификации крыс как «наркоманов» или «не страдающих зависимостью», предложенные Deroche-Gamonet et al., Было обнаружено, что у крыс-наркоманов наблюдается длительное и стойкое нарушение mGluR2 / 3-зависимой долговременной депрессии. Несмотря на воздействие той же парадигмы самоуправления, контрольные крысы восстановили эту форму синаптической пластичности. Авторы исследования предлагают важное объяснение своих результатов в том, что эта специфическая потеря пластичности в течение длительного периода ответственна за прогрессирующую потерю контролируемого употребления наркотиков (Kasanetz et al.). Это представляет собой потенциальный молекулярный механизм, с помощью которого наркоманы могут отличаются от людей, не страдающих зависимостью, и во время развития зависимости подвергаются патологическим процессам обучения.
Подобно исследованиям на животных, эксперименты на людях, в которых исследования самоуправления сочетаются с дополнительными нейробиологическими методами, дают уникальное понимание болезни зависимости. Исследования по самоуправлению человека получили импульс благодаря широкому использованию технологии фМРТ для измерения BOLD-сигналов. Визуализация мозга в сочетании с исследованиями самоуправления человека в лаборатории привели к разработке трехэтапной модели нейросхемы зависимости человека: переедание / интоксикация, озабоченность / предвкушение и абстиненция / отрицательный эффект. Куб, Ллойд и Мейсон рассмотрели лабораторные модели, приближающие каждую стадию модели человеческой зависимости (Куб и др.). Фаза переедания-интоксикации традиционно моделируется путем самостоятельного приема наркотиков или алкоголя; Психологические эффекты зависимости могут быть смоделированы повышенной мотивацией к самостоятельному введению, наблюдаемой у наркозависимых животных. Исследования самоуправления позволяют моделировать соматические эффекты зависимости, но многие из наиболее пагубных эффектов, связанных с наркоманией, можно считать психологическими по своей природе. (Куб и др.) Модели, подобные той, которая была опубликована Дерош-Гамоне и его коллегами в 2004 году, лучше соответствуют влиянию зависимости на физиологию и психологию, но модели на животных по своей природе ограничены в своей способности воспроизводить поведение человека.
Использование методологии самоуправления для моделирования наркомании человека дает глубокое понимание физиологических и поведенческих эффектов болезни. В то время как эксперименты с самоуправлением на людях или животных создают уникальные препятствия на пути к полному пониманию зависимости, научное сообщество продолжает вкладывать большие усилия в оба направления исследований в надежде улучшить понимание и лечение зависимости.