Эпоксиэйкозатриеновая кислота - Epoxyeicosatrienoic acid

Химическая структура 14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты.

В epoxyeicosatrienoic кислот или EETs являются сигнальными молекулами , образованных в пределах различных типов клеток от метаболизма арахидоновой кислоты с помощью определенного подмножества цитохрома P450 ферментов называют цитохром Р450 epoxygenases . Эти неклассические эйкозаноиды, как правило, недолговечны, они быстро превращаются из эпоксидов в менее активные или неактивные дигидрокси-эйкозатриеновые кислоты (diHETrEs) широко распространенным клеточным ферментом, растворимой эпоксидгидролазой (sEH), также называемой эпоксидгидролазой 2. Следовательно, EETs функционируют. как кратковременные гормоны короткого действия ; то есть они работают локально, чтобы регулировать функцию клеток, которые их продуцируют (т.е. они являются аутокринными агентами) или соседних клеток (т.е. они являются паракринными агентами). EET наиболее изучены на животных моделях, где они демонстрируют способность снижать артериальное давление, возможно, путем а) стимуляции артериальной вазорелаксации и б) ингибирования удержания солей и воды почками для уменьшения внутрисосудистого объема крови. В этих моделях EET предотвращают артериальные окклюзионные заболевания, такие как сердечные приступы и мозговые инсульты, не только своим антигипертензивным действием, но, возможно, также своим противовоспалительным действием на кровеносные сосуды, их ингибированием активации тромбоцитов и тем самым свертывания крови и / или их содействие профибринолитическому удалению тромбов. Что касается их воздействия на сердце, EET часто называют кардиозащитными. Помимо этих сердечно-сосудистых воздействий, которые могут предотвратить различные сердечно-сосудистые заболевания , исследования показали, что EET участвуют в патологическом росте определенных типов рака и в физиологическом и, возможно, патологическом восприятии невропатической боли . Хотя исследования, проведенные на сегодняшний день, предполагают, что EET, EET-образующие эпоксигеназы и EET-инактивирующий sEH можно манипулировать для контроля широкого спектра заболеваний человека, клинические исследования еще не доказали это. Определение роли EETS в заболеваниях человека особенно затруднено из-за большого количества эпоксигеназ, образующих EET, большого количества субстратов эпоксигеназы, отличных от арахидоновой кислоты, и большого количества активностей, некоторые из которых могут быть патологическими или вредными. , которыми обладают EET.

Состав

EETS являются метаболитами эпоксидной эйкозатриеновой кислоты и арахидоновой кислоты ( эйкозатетраеновая кислота с прямой цепью , омега-6 жирная кислота ). Арахидоновая кислота имеет 4 двойных цис- связи (см. Цис-транс-изомерию, которая обозначается аббревиатурой Z в химической номенклатуре ИЮПАК, используемой здесь. Эти двойные связи расположены между атомами углерода 5-6, 8-9, 11-12 и 14- 15; арахидоновая кислота, следовательно, представляет собой 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновую кислоту. Эпоксигеназы цитохрома P450 атакуют эти двойные связи с образованием соответствующих региоизомеров эпоксида эйкозатриеновой кислоты (см. Структурный изомер , раздел по изомерии положения (региоизомерии)), а именно ., 5,6-EET (т.е. 5,6-эпокси-8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота), 8,9-EET (т.е. 8,9-эпокси-5 Z , 11 Z , 14 Z - эйкозатриеновая кислота), 11,12-EET (т.е. 11,12-эпокси-5 Z , 8 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота) или, как показано на прилагаемом рисунке, 14,15-EET (т.е. 14,15- эпокси-5 Z , 8 Z , 11 Z -эйкозатриеновая кислота). Ферменты обычно образуют оба R / S- энантиомера в каждом бывшем положении двойной связи; например, эпоксидазы цитохрома P450 метаболизируют арахидоновую кислоту до смеси 14 R , 15 S - EET и 14 S , 15 R -EET.

Производство

Цитохрома P450 (CYP) надсемейство ферментов распределяется в целом на протяжении бактерий, архей , грибов, растений, животных и даже вирусов. Суперсемейство включает более 11 000 генов, разделенных на 1 000 семейств. У людей есть 57 предположительно активных генов CYP и 58 псевдогенов CYP ; только относительно небольшое количество активных генов CYP кодируют EET-образующие эпоксигеназы, то есть белковые ферменты, способные присоединять атомарный кислород (см. Аллотропы кислорода # Атомарный кислород ) к двойным связям углерод-углерод ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. Эпоксигеназы CYP делятся на несколько подсемейств, включая CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J, а внутри подсемейства CYP3A - CYP3A4 ; у человека изоформы CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 и, возможно, CYP2S1 являются основными продуцентами EET, хотя CYP2C9 , CYP2C18 , CYP3A4 , CYP4A11 , CYP4F8 и CYP4F12 способны продуцировать EET в определенных тканях. Эпоксигеназы CYP могут эпоксидировать любые двойные связи в арахидоновой кислоте, но большинство из них относительно селективны, поскольку они образуют заметные количества только одного или двух EET, причем 11,12-EET и 14,15-EET составляют 67–80%. продукта, производимого цитируемыми эпоксидазами CYP, а также основными EET, производимыми тканями млекопитающих. CYP2C9, CYP2J9 и, возможно, недавно охарактеризованный CYP2S1, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, причем CYP2C9 является основным продуцентом EET в эндотелиальных клетках сосудов, а CYP2J9 высоко экспрессируется (хотя и менее каталитически активен, чем CYP2C) в сердечной мышце. почки, поджелудочная железа, легкие и мозг. CYP2S1 экспрессируется в макрофагах , печени, легких, кишечнике и селезенке и широко присутствует в бляшках атеросклероза (т. Е. Атерома ) человека и мышей, а также в воспаленных миндалинах.

ETE обычно образуются при стимуляции определенных типов клеток. Стимуляция вызывает высвобождение арахидоновой кислоты из sn-2 положения клеточных фосфолипидов за счет действия ферментов типа фосфолипазы А2 и последующей атаки высвобожденной арахидоновой кислоты эпоксидазой CYP. В типичном примере этого механизма брадикинин или ацетилхолин, действующие через их соответствующий рецептор брадикинина B2 и мускариновый рецептор ацетилхолина M1 или мускариновый рецептор ацетилхолина M3, стимулируют эндотелиальные клетки сосудов для производства и высвобождения EET.

Эпоксигеназы CYP, подобно практически всем ферментам CYP450, участвуют в метаболизме различных ксенобиотиков и природных соединений. Поскольку многие из этих же соединений также вызывают повышение уровней эпоксигеназ, уровни оксигеназы CYP и, следовательно, уровни EET у людей сильно различаются и сильно зависят от их недавнего потребления.

Метаболизм EETs

В клетках EET быстро метаболизируются цитозольной растворимой эпоксидгидролазой (sEH), которая добавляет воду (H 2 O) через эпоксид с образованием соответствующих им вицинальных (химических) диол дигидроксиэйкозатриеновых кислот (diHETrE или DHET), то есть sEH превращает 14, От 15-ETE до 14,15-дигидрокси-эйкозатриеновой кислоты (14,15-diHETrE), от 11,12-ETE до 11,12-diHETrE, от 8,9-ETE до 8,9-diHETrE и 5,6-ETE до 5,6-диГЕТРА. Продукт diHETrEs, как и их предшественники эпоксидных смол, представляют собой смеси энантиомеров ; например, sEH превращает 14,15-ETE в смесь 14 ( S ), 15 ( R ) -diHETrE и 14 ( R ), 15 ( S ) -diHETrE. Однако 5,6-EET является относительно плохим субстратом для sEH и в клетках быстрее метаболизируется циклооксигеназой-2 с образованием 5,6-эпоксипростагландина F1α. Поскольку продукты diHETrE, как правило, гораздо менее активны, чем их предшественники эпоксидов, путь sEH метаболизма EET рассматривается как критический путь, инактивирующий EET. Однако в некоторых случаях было обнаружено, что diHETrE обладают заметной активностью, как указано в разделе «Биологическая активность» ниже.

Мембраносвязанная микросомальная эпоксидгидролаза (mEH или эпоксидгидролаза 1 [EC 3.2.2.9.]) Может метаболизировать EET до своих дигидроксипродуктов, но считается, что она не вносит значительного вклада в инактивацию EET in vivo, за исключением, возможно, ткани мозга, где уровни активности mEH намного превышают те из sEH. Кроме того, были определены две другие человеческие sEH, эпоксидгидролазы 3 и 4 (см. Эпоксидгидролаза ), но их роль в атаке EET (и других эпоксидов) in vivo еще не определена. Кроме того , эти четыре эпоксидгидролазы пути, EETs может быть ацилируют в фосфолипиды в Ацилирующего -подобных реакции. Этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска. EET также инактивируются путем дальнейшего метаболизма по трем другим путям: бета-окисление , омега-окисление и удлинение ферментами, участвующими в синтезе жирных кислот . Эти альтернативные sEH пути метаболизма EET гарантируют, что блокада sEH лекарствами может лишь умеренно повышать уровни EET in vivo.

Биологические эффекты

Как правило, EET вызывают:

Другие эффекты специфичны для определенных ячеек или мест; EETs:

Диоловые метаболиты EET, то есть diHETrE (также называемые DHET), в большинстве систем обладают относительно небольшой активностью или вообще не имеют активности по сравнению с EET. Тем не мение:

  • Хемотаксиса ответ человеческих моноцитов к моноцитам хемотаксиса белка 1) в естественных условиях и в пробирке , как представляется , зависит от генерации EETs и превращения этих EETs в diHETrEs.
  • Некоторые diHETrE расширяют коронарные артерии человека с эффективностью, приближающейся к EET.
  • 11,12-diHETrE, но не 11,12-EET, по-видимому, поддерживает созревание линии миелоцитов (т.е. поддерживает миелопоэз ) у мышей и способствует определенным типам ангиогенеза у мышей и рыбок данио .
  • В противоположность противовоспалительному действию EET, diHETrE могут иметь некоторые провоспалительные действия.

Клиническое значение

Регулировка артериального давления

Что касается регуляции артериального давления, а также регуляции почками абсорбции соли и воды (что способствует регуляции артериального давления), EETS является противовесом другому метаболиту арахидоновой кислоты, производному из CYP, 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоте (20-HETE). . У человека основными CYP, образующими 20-HETE, являются CYP4A11 , CYP4F2 и CYP4F3 . В моделях на животных 20-HETE повышает кровяное давление за счет сокращения артерий и стимулирования почки к реабсорбции соли и воды для увеличения внутрисосудистого объема (см. 20-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). EET имеют противоположный эффект. Они представляют собой один из типов производного эндотелия гиперполяризующего фактора , то есть вещества и / или электрического сигнала, синтезируемого или генерируемого и высвобождаемого из эндотелия сосудов, которые гиперполяризуют близлежащие клетки гладких мышц сосудов. Это заставляет эти клетки расслабляться и тем самым понижает кровяное давление. В моделях на животных (в основном на грызунах) EET расширяют артерии сопротивления меньшего размера, вызывающие гипертензию, а также сердечные и почечные артерии. Они вызывают гиперполяризацию гладких мышц за счет открытия калиевых каналов с большой проводимостью в гладких мышцах сосудов, открытия определенных каналов транзиторных рецепторов гладких мышц сосудов или облегчения движения возбуждающих сигналов через щелевые соединения между эндотелием и гладкими мышцами или между гладкими мышцами. Фактический механизм (ы), вовлеченный в эти EET-индуцированные эффекты, полностью не выяснен, хотя некоторые исследования предполагают связывание EET с неидентифицированным рецептором клеточной поверхности и / или Gs- белком-связанным рецептором, связанным с G-белком, для инициирования сигнального пути (-ов) приводящие к указанным изменениям каналов и щелевых контактов. Что касается почек, исследования у грызунов обнаружили , что 20-НЕТЕ увеличивает натрия и воды реабсорбции в то время как EETs, которые сделаны в проксимальных канальцах и кортикальных собирающих протоков, снижают ион натрия и водного транспорта на обоих участках путем ингибирования почки натрий-водородного антипортер (т.е. обменник Na + / H +) и / или эпителиальные натриевые каналы . У мышей, лишенных генов Cyp2c44 или Cyp4ac44, продуцирующих EET (в результате нокаута гена ), развивается гипертензия при кормлении диетами с высоким содержанием натрия или калия. Эти и большое количество других исследований, включенных в процитированные ссылки, предполагают участие EET в контроле по крайней мере некоторых форм гипертонии у грызунов.

У людей производство EET эндотелием сосудов связано в основном с CYP2C9, и многочисленные косвенные исследования показали, что эпоксигеназа CYP, возможно, CYP2C9, участвует в производстве продукта, вызывающего вазодилатацию. Эти исследования показывают, что селективные (но не полностью специфические) препараты, ингибирующие эпоксигеназу CYP, уменьшают вазодилатационные реакции человека, вызываемые вазодилататорами брадикинином , ацетилхолином и метахолином ; это говорит о том, что эти вазодилататоры действуют путем стимуляции выработки EET. Исследования на людях также показывают, что субъекты европеоидной расы, но не афроамериканцы, у которых есть вариант однонуклеотидного полиморфизма Lys55Arg в ферменте, инактивирующем полиненасыщенные жирные эпоксиды, sEH, проявляют гиперактивный sEH и демонстрируют пониженную реакцию вазодилатации на брадикинин. Другие исследования показывают, что женщины с гипертонией, вызванной беременностью, и субъекты с реноваскулярной гипертензией демонстрируют низкие уровни ETE в плазме. Наконец, было показано, что 11,12-EET расслабляет внутреннюю молочную артерию у женщин, что указывает на то, что, по крайней мере, этот EET оказывает прямое сосудорасширяющее действие у людей. С другой стороны, несколько исследований на людях с однонуклеотидным полиморфизмом в генах эпксогеназы CYP дали отрицательные или запутанные результаты. Наиболее распространенный вариант CYP2J2, rs890293, аналогичные противоречивые или отрицательные результаты описаны в исследованиях варианта CYP2C8 rs11572082 (Arg1391Lys) и вариантов rs1799853 (Arg144Cys) и rs1057910 (Ile359Leu) CYP2C9, все из которых содержат код CYP2C9. снижение активности метаболизма арахидоновой кислоты и образования EET.

Хотя многие из процитированных исследований предполагают, что один или несколько EET, высвобождаемых эндотелиальными клетками сосудов, ответственны за действие вазодилататоров и что дефицит продукции EET или чрезмерная инактивация EET с помощью sEH лежат в основе определенных типов гипертонии у людей, это не так. окончательный. Они не исключают возможность того, что другие эпоксиды полиненасыщенных жирных кислот, такие как производные эйкозатетраеновой, докозатетраеновой или линолевой кислот, производимые CYP2C9 или другими эпоксигеназами CYP (см. Эпоксигеназа ), в малой или большой степени способствуют реакции расширения сосудов и этим действием способствуют развитию крови. приток к тканям и функция снижения высокого кровяного давления. Кроме того, генетические исследования, проведенные на сегодняшний день на вариантах SNP, не дают убедительных доказательств антигипертензивной роли EET или EET-образующих эпоксигеназ у людей. Недавно разработанные лекарственные средства, которые являются метаболически стабильными аналогами EET и, таким образом, имитируют действие EET, или, альтернативно, лекарства, которые ингибируют sEH и тем самым повышают уровни EET, находятся на стадии доклинической разработки для лечения гипертензии у человека. Тестирование их полезности при лечении гипертонии у человека затруднено из-за: 1) большого количества эпоксигеназ CYP, а также их различного тканевого распределения и чувствительности к ингибиторам лекарств; 2) разнообразие EET, производимых эпоксигеназами CYP, некоторые из которых различаются по активности; 3) разнообразие субстратов жирных кислот, метаболизируемых эпоксигеназами CYP, некоторые из которых превращаются в эпоксиды (например, эпоксидные метаболиты линолевой, докозагексаеновой, эйкозапентаеновой кислот) с активностью, отличной от EET, или даже могут быть явно токсичными для человека (см. Коронаровая кислота ); 4) производные sEH дигидроксиметаболиты EET, некоторые из которых обладают сильным сосудорасширяющим действием в определенных сосудистых сетях у грызунов и, следовательно, потенциально у людей; и 5) неспецифичность и побочные эффекты последних препаратов.

Как указано на веб-сайте ClinicalTrials.gov, клиническое исследование, спонсируемое Национальными институтами здравоохранения, под названием «Оценка ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и средней гипертензией и нарушенной толерантностью к глюкозе» не было завершено и не сообщалось. хотя началось в 2009 году.

Сердечное заболевание

Как указано в другом месте на этой странице, EET ингибируют воспаление, подавляют образование тромбов , ингибируют активацию тромбоцитов , расширяют кровеносные сосуды, включая коронарные артерии , уменьшают некоторые типы гипертонии , стимулируют выживание эндотелиальных клеток сосудов и клеток сердечной мышцы путем ингибирования апоптоза , способствуют кровоснабжению рост сосудов (т.е. ангиогенез ) и стимуляция миграции гладкомышечных клеток; эти действия могут защитить сердце. Действительно, исследования in vivo на животных и in vitro на модельных системах животных и человека показывают, что ETE уменьшают размер инфаркта (т. Е. Поврежденной ткани), уменьшают сердечные аритмии и улучшают силу сокращения левого желудочка сразу после блокады кровотока в коронарной артерии в животные модели ишемического реперфузионного повреждения ; EET также уменьшают размер увеличения сердца, которое происходит спустя долгое время после этих травм, вызванных экспериментом.

Люди с установленной ишемической болезнью сердца имеют более высокие уровни EET в плазме и более высокие отношения 14,15-EET к 14,15-diHETrE (14,15-diHETrE является менее активным или неактивным метаболитом 14,15-EET). Это говорит о том, что EET играют защитную роль в этих условиях и что эти изменения в плазме были результатом снижения сердечной активности sEH. Кроме того, пациенты с ишемической болезнью сердца, у которых были более низкие уровни соотношений EETs / 14,15-di-ETE, демонстрировали доказательства худшего прогноза, основанного на наличии плохих прогностических показателей, курении сигарет, ожирении, старости и повышении маркеров воспаления.

Инсульты и судороги

Косвенные исследования на животных моделях показывают, что EET обладают защитным действием при инсультах (т. Е. Церебровазулярных нарушениях). Таким образом, ингибиторы sEH и нокаут sEH- гена , как было показано, уменьшают повреждение мозга, которое происходит в нескольких различных моделях ишемического инсульта ; этот защитный эффект появляется из-за снижения системного кровяного давления и поддержания кровотока в ишемизированных областях мозга за счет расширения артериол как предполагаемого следствия ингибирования деградации EET (и / или эпоксидов других жирных кислот). Мыши с нокаутом sEH-гена также были защищены от повреждения мозга, которое последовало за индуцированным субарахноидальным кровоизлиянием ; этот защитный эффект появился из-за уменьшения отека мозга, что также предполагалось из-за увеличения периода полураспада EET. Было показано, что уровни 14,15-EET повышены в спинномозговой жидкости людей, страдающих субарахноидальным кровоизлиянием.

Ингибиторы sEH и нокаут гена также снижают количество и тяжесть эпилептических припадков в нескольких моделях на животных; Предполагается, что этот эффект обусловлен действием EET (и других эпоксидных жирных кислот) на уменьшение изменений мозгового кровотока и снижение выработки нейронами нейроактивных стероидов , уменьшение нейровоспаления,

Портальная гипертензия

Портальная гипертензия или гипертензия в венозно- печеночной портальной системе кровотока определяется как повышение портального давления выше нормальных значений в 10 миллиметров ртутного столба . Это серьезное, иногда угрожающие жизни осложнение различных заболеваний , такие как печень цирроз , фиброз печени , массивная жировая дистрофия печень , портальная вена тромбоза , печень шистосомоз , массивное поражение печени в милиарным туберкулезе или саркоидозе , и обструкция венозной цепи на любом уровне между печенью и правыми отделами сердца (см. Портальная гипертензия ). Сокращение сосудов в портальной системе опосредуется несколькими агентами: оксидом азота , монооксидом углерода , простациклином I 2 и гиперполяризующими факторами эндотелия (EDHF). EDHF включают эндотелин , ангиотензин II , тромбоксан A2 , некоторые лейкотриены и EET. При портальной гипертензии эндотелий воротной вены, по-видимому, дисфункциональный, поскольку он чрезмерно продуцирует EDHF. EET, особенно 11,12-EET, оказывают совершенно иное влияние на синусоидальные вены печени, чем на артерии большого круга кровообращения : они сужают синусоиды. Сообщается, что уровни EET в плазме и печени пациентов с циррозом и портальной гипертензией повышены по сравнению с нормальными субъектами. Эти и другие находки привели к предположению, что EET, происходящие из портального эндотелия, возможно, действующие в сотрудничестве с другим EDHF, эндотелином, способствуют портальной гипертензии.

Рак

Вынужден Сверхэкспрессия CYP2J2 или добавление EET к TCA-8113 пероральных плоскоклеточного рака клетки культивируют человека, рак легкого А549 и NCL-H446 клетки, HepG2 раковые клетки печени, LS-174 клеток рака толстой кишки, SiHa шейки матки раковые клетки, U251 глиобластомы раковые клетки, зсаЬек рак мочевого пузыря, клетка и К562 эритролейкемии и HL-60 промиелоцит раковых клетки лейкозных крови приводили к увеличению их выживаемости и пролиферации. Предполагаемые ингибиторы CYP2J2 подавляют рост в культуре нескольких линий раковых клеток человека, которые экспрессируют относительно высокие уровни CYP2J2, а именно клеток Tca-8113, клеточных линий шейки матки HeLa, клеток A549, клеток молочной железы MDA-MB-435 и клеток HepG2. но они не оказали значительного ингибирующего действия на две клеточные линии, которые мало экспрессируют CYP2J2 или не экспрессируют его. Предполагаемый ингибитор CYPJ2 также подавлял рост эритролейкемии человека K562 на модели мышей, а также рост клеток лимфомы мыши el4 у мышей, которые были вынуждены сверхэкспрессировать клетки CYP2J2 в своем сосудистом эпителии. Принудительная экспрессия CYP2J2 также увеличивалась, в то время как принудительное ингибирование его экспрессии (с использованием малой интерферирующей РНК ) снижалось, выживаемость, рост и метастазирование клеток карциномы молочной железы человека MDA-MB-231 в мышиной модели и аналогичным образом увеличивалось или уменьшалось, соответственно. выживание и рост этих клеток в культуре. Дальнейшие исследования показали, что экспрессия CYP2J2 была увеличена в злокачественных клетках по сравнению с соседними нормальными клетками в следующих образцах, взятых у людей, страдающих плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой, типами рака пищевода и рака легких , мелкоклеточной карциномой легких , рак молочной железы , рак желудка , рак печени , и аденокарциномы толстой кишки ; этот CYP также высоко экспрессируется в злокачественных клетках пациентов с острым лейкозом, хроническим лейкозом и лимфомой. Как группа, пациенты с этими видами рака демонстрировали повышенные уровни EET в образцах мочи и крови.

Исследования эпоксигеназ CYP не ограничивались подсемейством CYP2J. Снижение экспрессии CYP3A4 или CYP2C с использованием малой интерферирующей РНК подавляет рост культивируемых клеток рака молочной железы человека MCF7 , T47D и MDA-MB-231; в этих исследованиях 14,15-EET стимулировал пролиферацию культивируемых клеток MCF7 , снижение экспрессии CYP3A4 с помощью методов малой интерференционной РНК, ингибировал пролиферацию этих клеток, а 14,15-ETE обращал действие интерференции CYP3A4; В других исследованиях принудительная сверхэкспрессия CYP3A4 стимулировала рост линии клеток рака печени ( гепатомы ) человека, Hep3. При раке груди у человека уровни не только CYP2J2, но также CYP2C8 и CYP2C9 оказываются повышенными, в то время как уровни sEH кажутся пониженными в злокачественных опухолях по сравнению с близлежащими нормальными тканями; связанные с этим открытием, уровни 14,15-EET, а также уровни 14,15-EET плюс 14,15-дигидрокси-EET были значительно выше в злокачественных клетках по сравнению с доброкачественными клетками, а также уровни белков CYP2C8 и CYP2C9. коррелировали положительно, а уровни sEH отрицательно коррелировали со скоростью пролиферации опухолевых клеток, определяемой их уровнями Ki67, в то время как уровни CYP2J2 положительно коррелировали с более плохим прогнозом, как прогнозируемая гистологическая степень опухоли и размер опухоли.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что различные эпоксигеназы CYP вместе с метаболитами эпоксида, которые они вырабатывают, способствуют росту и распространению различных типов рака у животных и людей. Их эффекты могут отражать способность метаболитов эпоксида стимулировать пролиферацию и выживание раковых клеток-мишеней, но, возможно, также стимулировать эти клетки для запуска нового капиллярного образования (см. Ангиогенез # Ангиогенез опухоли ), проникать в новые ткани и метастазировать .

Было показано, что ряд препаратов, полученных из терфенадина , ингибирует CYP2J2 и подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз различных типов линий раковых клеток человека в культуре, а также в моделях на животных. Однако о клинических исследованиях, нацеленных на эпоксигеназы CYP и EET и успешно подавляющих рак у людей, не сообщалось.

Проангиогенные и опухолевые эффекты EETs приписывают последующим метаболитам, производным циклооксигеназы (COX). Было показано, что двойные ингибиторы sEH / COX или ингибиторы sEH, дополненные диетой с улучшенными омега-3 жирными кислотами и диетой с обедненными омега-6 жирными кислотами , вызывают значительные антиангиогенные эффекты и замедляют рост опухоли.

Воспаление

Исследования in vitro и на моделях на животных показывают, что EET обладают противовоспалительной активностью, которая направлена ​​на уменьшение, устранение и ограничение повреждений, вызванных воспалением. Большинство этих исследований было сосредоточено на циркулирующих лейкоцитах , эндотелии кровеносных сосудов и закупорке кровеносных сосудов из-за патологического свертывания крови. EET a) ингибируют эндотелиальные клетки сосудов от экспрессии молекул клеточной адгезии, таких как VCAM-1 , ICAM-1 и E-селектин, тем самым ограничивая прилипание циркулирующих лейкоцитов к эндотелию кровеносных сосудов и миграцию через этот эндотелий в ткани; 2) ингибировать экспрессию и активность циклооксигеназы-2 в моноцитах крови, тем самым снижая выработку ими провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты, таких как простагландин E2 ; 3) ингибировать агрегацию тромбоцитов, тем самым уменьшая образование тромба (т. Е. Тромба); 4) способствовать фибринолизу, растворяя тромбы; и 5) ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, тем самым уменьшая гипертрофию и сужение кровеносных сосудов .

Диабет, неалкогольная жировая болезнь печени и болезнь почек.

EET, фармакологическое ингибирование sEH и / или ингибирование экспрессии sEH усиливают действие инсулина на ткани животных in vitro и оказывают защитное действие в отношении уменьшения инсулинорезистентности, а также многих неврологических и почечных осложнений диабета в различных моделях диабета на животных; исследования показывают, что EET оказывают благотворное влияние на диабет I типа, а также диабет II типа . Эти вмешательства также дали положительные результаты на животных моделях неалкогольной жировой болезни печени и определенных типов заболеваний почек, связанных с воспалением, включая хроническое заболевание почек, ишемию-реперфузию почек и поликистоз почек . Защитная роль EET при этих модельных заболеваниях на животных может отражать, по крайней мере частично, их противовоспалительное действие.

Боль

Было показано, что EET обладают антигипералгезической и обезболивающей активностью в нескольких моделях боли на животных, включая ноцицепцию в результате повреждения ткани, воспаление и периферическую невропатию (также см. Нейропатическая боль ), включая боль, вторичную по отношению к экспериментально индуцированному диабету у мышей. Эпоксиды омега-3 жирных кислот кажутся намного более сильными и более активными в облегчении боли, чем EET (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ).

использованная литература