Эндотелин - Endothelin

Семья Эндотелина
1EDN человеческий эндотелин1 02.png
Идентификаторы
Условное обозначение Эндотелин
Pfam PF00322
ИнтерПро IPR001928
ПРОФИЛЬ PDOC00243
SCOP2 1edp / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство 147
Белок OPM 3см / ч
Эндотелин 1
Идентификаторы
Условное обозначение EDN1
Ген NCBI 1906 г.
HGNC 3176
OMIM 131240
RefSeq NM_001955
UniProt P05305
Прочие данные
Locus Chr. 6 п23-п24
Эндотелин 2
Идентификаторы
Условное обозначение EDN2
Ген NCBI 1907 г.
HGNC 3177
OMIM 131241
RefSeq NM_001956
UniProt P20800
Прочие данные
Locus Chr. 1 стр. 34
Эндотелин 3
Идентификаторы
Условное обозначение EDN3
HGNC 3178
OMIM 131242
RefSeq NM_000114
UniProt P14138
Прочие данные
Locus Chr. 20 кв. 13,2-кв. 13,3

Эндотелины - это пептиды с рецепторами и воздействием на многие органы тела. Эндотелин сужает кровеносные сосуды и повышает кровяное давление. Эндотелины обычно поддерживаются в равновесии с помощью других механизмов, но при сверхэкспрессии они способствуют высокому кровяному давлению ( гипертонии ), сердечным заболеваниям и, возможно, другим заболеваниям.

Эндотелины представляют собой сосудосуживающие пептиды из 21 аминокислоты, продуцируемые в основном в эндотелии и играющие ключевую роль в гомеостазе сосудов . Эндотелины участвуют в сосудистых заболеваниях нескольких систем органов, включая сердце, легкие, почки и мозг. По состоянию на 2018 год эндотелины продолжают проходить обширные фундаментальные и клинические исследования, чтобы определить их роль в нескольких системах органов.

Этимология

Эндотелины получили свое название от их выделения в культивируемых эндотелиальных клетках .

Изоформы

Существует три изоформы пептида (обозначенные как ЕТ-1, -2, -3), каждая из которых кодируется отдельным геном, с различными областями экспрессии и связывания по меньшей мере с четырьмя известными рецепторами эндотелина : ЕТ A , ЕТ B1 , ЕТ. В2 и ЭТ С .

Человеческие гены эндотелина-1 (ЕТ-1), эндотелина-2 (ЕТ-2) и эндотелина-3 (ЕТ-3) расположены на хромосомах 6, 1 и 20 соответственно.

Механизм действия и функции

Эндотелин функционирует за счет активации двух рецепторов, связанных с G-белком , эндотелина A и рецептора эндотелина B (ETA и ETB, соответственно). Эти два подтипа рецептора эндотелина различаются в лаборатории по порядку их сродства к трем пептидам эндотелина: рецептор ЕТА является селективным в отношении ЕТ-1, тогда как рецептор ЕТВ имеет одинаковое сродство ко всем трем пептидам ЕТ. Два типа рецепторов ET распределены по разным клеткам и органам , но с разными уровнями экспрессии и активности, что указывает на многоорганную систему ET.

Эндотелин-1 - это наиболее сильное эндогенное химическое вещество, влияющее на тонус сосудов во всех системах органов. Секреция эндотелина-1 из сосудистого эндотелия сигнализирует о сужении сосудов и влияет на локальный рост и выживание клеток. ЕТ-1 вовлечен в развитие и прогрессирование ряда сердечно-сосудистых заболеваний , таких как атеросклероз и гипертония . Эндотелин также играет роль в митогенезе , выживании клеток, ангиогенезе , росте костей, функции ноцицепторов и механизмах возникновения рака. Клинически препараты против ЭТ используются для лечения легочной артериальной гипертензии .

Физиологические эффекты

Эндотелины являются наиболее сильнодействующими вазоконстрикторами. Избыточное производство эндотелина в легких может вызвать легочную гипертензию , которую в предварительных исследованиях лечили бозентаном , ситаксентаном или амбрисентаном .

Эндотелины участвуют в сердечно-сосудистой функции, гомеостазе жидких электролитов и в нейрональных механизмах различных типов клеток. Рецепторы эндотелина присутствуют в трех долях гипофиза, которые проявляют повышенную метаболическую активность при воздействии ЕТ-1 в крови или желудочковой системе.

ЕТ-1 способствует сосудистой дисфункции, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно атеросклерозом и гипертонией . Рецептор ЕТ A для ЕТ-1 в основном расположен на клетках гладких мышц сосудов, опосредуя сужение сосудов, тогда как рецептор ЕТ B для ЕТ-1 в основном расположен на эндотелиальных клетках, вызывая вазодилатацию из-за высвобождения оксида азота .

Связывание тромбоцитов с рецептором эндотелиальных клеток LOX-1 вызывает высвобождение эндотелина, который вызывает эндотелиальную дисфункцию .

Клиническое значение

Повсеместное распространение пептидов и рецепторов эндотелина предполагает участие в большом количестве физиологических и патологических процессов среди различных систем органов . Среди многочисленных заболеваний, потенциально возникающих из-за нарушения регуляции эндотелина, можно выделить:

При инсулинорезистентности высокие уровни инсулина в крови приводят к увеличению выработки и активности ЕТ-1, что способствует сужению сосудов и повышает кровяное давление .

ЕТ-1 ухудшает захват глюкозы скелетными мышцами инсулинорезистентных субъектов, тем самым ухудшая инсулинорезистентность .

В предварительных исследованиях было показано , что инъекция эндотелина-1 в боковой желудочек головного мозга сильно стимулирует метаболизм глюкозы в определенных взаимосвязанных цепях мозга и вызывает судороги , что указывает на его потенциал для различных нервных эффектов в таких условиях, как эпилепсия . Рецепторы эндотелина-1 существуют в нейронах головного мозга , что указывает на их потенциальную роль в нервных функциях.

Антагонисты

Самыми ранними антагонистами, обнаруженными для ET A, были BQ123 , а для ET B - BQ788 . ЕТ -селективной антагонист, Ambrisentan был одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии в 2007 году, а затем более избирательным ЮТ A антагонистом, Ситаксентана , который позже был снят из - за потенциально летальные эффекты в печени. Бозентан был предшественником мацитентана , который был одобрен в 2013 году.

использованная литература

внешние ссылки