Эпоксидокозапентаеновая кислота - Epoxydocosapentaenoic acid
Эпоксид докозапентаеновые кислоты ( эпоксидокозапентаеновые кислоты , EDP или EpDPE ) являются метаболитами 22-углеродной жирной кислоты омега-3 с прямой цепью , докозагексаеновой кислоты (DHA). Типы клеток, которые экспрессируют определенные эпоксигеназы цитохрома P450 (CYP), метаболизируют полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), превращая одну из своих двойных связей в эпоксид . В наиболее известном из этих метаболических путей клеточные эпоксигеназы CYP метаболизируют омега-6 жирную кислоту с прямой цепью из 20 атомов углерода , арахидоновую кислоту , в эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET); другой путь эпоксигеназы CYP метаболизирует 20-углеродную омега-3 жирную кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (EPA), в эпоксиэйкозатетраеновые кислоты (EEQ). Эпоксигеназы CYP аналогичным образом превращают различные другие ПНЖК в эпоксиды (см. Эпоксигеназа ). Эти метаболиты эпоксида обладают разнообразной активностью. Однако по существу все они быстро превращаются в соответствующие, но в целом гораздо менее активные вицинальные (химические) дигидроксижирные кислоты повсеместно распространенной клеточной растворимой эпоксидгидролазой (sEH; также называемой эпоксидгидролазой 2). Следовательно, эти эпоксиды, включая EDP, действуют как короткоживущие сигнальные агенты, которые регулируют функцию своих родительских или близлежащих клеток. Особенностью EDP (и EEQ), отличающей их от EET, является то, что они происходят из жирных кислот омега-3 и, как предполагается, ответственны за некоторые из положительных эффектов, приписываемых жирным кислотам омега-3 и богатым омега-3 продуктам, таким как рыбий жир .
Структура
EDP являются метаболитами DHA эпоксида эйкозапентаеновой кислоты. DHA имеет 6 цис (см. Цис-транс-изомерия ). Двойные связи, каждая из которых расположена между атомами углерода 4-5, 7-8, 10-11, 13-14, 16-17 или 19-20. Эпоксигеназы цитохрома P450 атакуют любую из этих двойных связей с образованием соответствующего региоизомера эпоксида докозапентаеновой кислоты (DPA) (см. Структурный изомер , раздел, посвященный изомерии положения (региоизомерии)). Следовательно, данная эпоксигеназа может преобразовывать DHA в 4,5-EDP (т.е. 4,5-эпокси-7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -DPA), 7,8-EDP (т.е. 7,8- эпокси-4 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -DPA), 10,11-EDP (т.е. 10,11-эпокси-4 Z , 7 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -DPA) , 13,14-EDP (т.е. 13,14-эпокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 16 Z , 19 Z -DPA), 16,17-EDP (т.е. 16,17-эпокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 19 Z -DPA или 19,20-EDP (т.е. 19,20-эпокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -DPA. Ферменты эпоксигеназы обычно образуют оба R / S- энантиомеры в каждом бывшем положении двойной связи; например, эпоксидазы цитохрома P450 атакуют DHA в 16,17-положении двойной связи с образованием двух эпоксидных энантиомеров, 16 R , 17 S -EDP и 16 S , 17 S -EDP. Метаболит 4,5-EDP нестабилен и обычно не обнаруживается среди EDP, образованного клетками.
Производство
Ферменты суперсемейства цитохрома P450 (CYP), которые классифицируются как эпоксигеназы на основе их способности метаболизировать ПНЖК, в частности арахидоновую кислоту, до эпоксидов, включают: CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J, а в подсемействе CYP3A - CYP3A4. У людей изоформы CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 и, возможно, CYP2S1, по-видимому, являются основными эпоксигеназами, ответственными за метаболизм арахидоновой кислоты до EET (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота # Продукция ). В общем, эти же эпоксигеназы CYP также метаболизируют DHA в EDP (а также EPA в EEQ; CYP2S1 еще не тестировался на способность метаболизировать DHA), причем со скоростью, которая часто превышает их скорость метаболизма арахидоновой кислоты до EET. ; то есть DHA (и EPA), по-видимому, предпочтительнее арахидоновой кислоты в качестве субстратов для многих эпоксигеназ CYP. CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C18 , CYP2E1 , CYP4A11 , CYP4F8 и CYP4F12 также метаболизируют DHA в EDP. CYP2C8, CYP2C18, CYP2E1, CYP2J2, VYP4A11, CYP4F8 и CYP4F12 преимущественно атакуют концевую двойную связь омега-3, которая отличает DHA от жирных кислот омега-6 и, следовательно, метаболизирует DHA в основном до изомеров 19,20-EDP, в то время как CYP2C19 метаболизирует DHA2C19. , Изомеры 8-EDP, 10,11-EDP и 19,20-EDP CYP2J2 метаболизирует DHA до EPA, в основном 19,20-EPA, в два раза быстрее, чем он метаболизирует арахидоновую кислоту до EET. В дополнение к указанным CYP, CYP4A11 , CYP4F8 , CYP4F12 , CYP1A1 , CYP1A2 и CYP2E1 , которые классифицируются как монооксигеназа CYP, а не эпоксигеанзы CYP, потому что они метаболизируют арахидоновую кислоту до моногидроксиэйкозатетраеновой кислоты (см. 20-эйкозатетраеновая кислота ). гидроксиэйкозатетраеновая кислота и / или 20-гидроксиэйкозатетрановая кислота проявляют эпоксигеазную активность в превращении DHA в основном в изомеры 19,20-EDP (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота ). Эпоксигеназы CYP450, способные превращать DHA в EDP, широко распространены в органах и тканях, таких как печень, почки, сердце, легкие, поджелудочная железа, кишечник, кровеносные сосуды, лейкоциты крови и мозг. Эти ткани, как известно, метаболизируют арахидоновую кислоту до EET; было показано или предполагается, что они также метаболизируют DHA до EPD.
EDP обычно образуются путем стимуляции определенных типов клеток с помощью тех же механизмов, которые производят EET (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота ). То есть клеточная стимуляция вызывает высвобождение DHA из sn-2 положения их мембраносвязанных клеточных пулов фосфолипидов за счет действия фермента типа фосфолипазы A2 и последующей атаки высвобожденной DHA эпоксидазами CYP450. Примечательно, что потребление продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, резко повышает уровни EDP и EEQ в сыворотке и тканях как у животных, так и у людей. Действительно, это повышение уровней EDP (и EEQ) у людей на сегодняшний день является наиболее заметным изменением профиля метаболитов ПНЖК, вызванным диетическими жирными кислотами омега-3, и, как предполагается, может быть ответственным за, по крайней мере, некоторые из полезных эффекты, приписываемые диетическим жирным кислотам омега-3.
Метаболизм EDP
Подобно EETs (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота ), EDP быстро метаболизируются в клетках цитозольной растворимой эпоксидгидролазой (sEH, также называемой эпоксидгидролазой 2 [EC 3.2.2.10.]) С образованием соответствующих им вицинальных (химических) диол дигидроксиэйкозапентаеновых кислот. Таким образом, sEH превращает 19,20-EDP в 19,10-дигидроксидокозапентаеновую кислоту (DPA), 16,17-EDP в 16,17-дигидрокси-DPA, 13,14-EDP в 13,14-дигидрокси-DPA, 10, От 11-EDP до 10,11-дигидрокси-DPA и от 7,8-EDP до 7,8-дигидрокси-EDP; 4,5-EDP нестабилен и поэтому обычно не обнаруживается в клетках. Продукты дигидрокси-EDP, как и их предшественники эпоксидной смолы, представляют собой смеси энантиомеров ; например, sEH превращает 16,17-EDP в смесь 16 ( S ), 17 ( R ) -дигидрокси-DPA и 16 ( R ), 1y ( S ) -дигидрокси-DPA. Эти дигидрокси-DPA обычно намного менее активны, чем их предшественники эпоксидов. Путь sEH действует быстро и, безусловно, является преобладающим путем инактивации EDP; его действие заставляет EDP функционировать как короткоживущие медиаторы, действие которых ограничено их родительскими и соседними клетками, т.е. они являются аутокринными и паракринными сигнальными агентами, соответственно.
В дополнение к SEH пути, СИЗО, похожий на EETs, может быть ацилируют в фосфолипиды в качестве ацилирующего -подобных реакции; этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска. Наконец, опять же, как и EET, EDP подвергаются инактивации за счет дальнейшего метаболизма b- бета-окисления .
Клиническое значение
EDP изучены не так хорошо, как EET. Это особенно актуально для исследований на животных в их потенциальную клиническую значимость. По сравнению с выбором многих видов деятельности, приписываемых EET (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота ), исследования на животных, о которых сообщалось на сегодняшний день, показывают, что некоторые EDP (16,17-EDP и 19,20-EDP были наиболее часто исследованы): 1) более эффективен, чем EET в снижении гипертонии и восприятия боли; 2) более мощный, чем EET или, по крайней мере, равный по эффективности подавлению воспаления; и 3) действуют противоположно EET, поскольку EDP ингибируют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию эндотелиальных клеток, а также рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека, тогда как EET оказывают стимулирующее действие на каждую из этих систем. Как указано в разделе «Метаболизм», потребление продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, резко повышает уровни EDP и EEQ в сыворотке и тканях как у животных, так и у людей, и это, безусловно, самое заметное изменение профиля метаболитов ПНЖК. вызвано диетическими жирными кислотами омега-3. Следовательно, метаболизм DHA в EDP (и EPA в EEQ) может быть ответственным за по крайней мере некоторые из положительных эффектов, приписываемых диетическим жирным кислотам омега-3.