Эпоксид гидролаза - Epoxide hydrolase
| микросомальная эпоксидгидролаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 3.3.2.9 | ||||||||
| № CAS | 9048-63-9 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| растворимая эпоксидгидролаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
.png) Эпоксидгидролаза Mycobacterium tuberculosis .
| |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 3.3.2.10 | ||||||||
| № CAS | 9048-63-9 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Эпоксидгидролазы (EH), также известные как эпоксидгидратазы, представляют собой ферменты, которые метаболизируют соединения, содержащие остаток эпоксида ; они превращают этот остаток в двух гидроксильных остатки через эпоксид hydrolyis реакции с образованием диола продуктов. Некоторые ферменты обладают активностью EH. Эпоксидгидролаза микросом (эпоксидгидролаза 1, EH1 или mEH), растворимая эпоксидгидролаза (sEH, эпоксидгидролаза 2, EH2 или цитоплазматический эпоксидгидролаза), а также недавно открытая, но еще не определенная функционально, эпоксидгидролаза 3 (EH3 ) и эпоксидгидролаза 4 (EH4) являются структурно близкородственными изоферментами . Другие ферменты с эпоксидгидролазной активностью включают лейкотриен-А4-гидролазу , холестерин-5,6-оксид-гидролазу , MEST (ген) (Peg1 / MEST) и гепоксилин-эпоксидгидролазу . Гидролазы отличаются друг от друга предпочтениями в отношении субстратов и, непосредственно связанными с этим, своими функциями.
Типы эпоксидных гидролаз
Изоферменты mEH (EH1), sEH (EH2), EH3 и EH4
Люди экспрессируют четыре изофермента эпоксидгидролазы: mEH, sEH, EH3 и EH4. Эти изоферменты известны (mEH и sEH) или предположительно (EH3 и EH4) имеют общую структуру, которая включает в себя наличие складки альфа / бета-гидролазы и общий механизм реакции, при котором они добавляют воду к эпоксидам с образованием вицинального цис (см. ( Cis- транс-изомерия ); см. ( эпоксид # Окисление олефинов с использованием органических пероксидов и металлических катализаторов )) диоловые продукты. Однако они различаются субклеточным расположением, предпочтениями субстрата, тканевой экспрессией и / или функцией.
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
mEH
mEH широко экспрессируется практически во всех клетках млекопитающих в виде фермента, связанного с эндоплазматическим ретикулумом (т.е. связанного с микросомами), с его С-концевым каталитическим доменом, обращенным к цитоплазме ; в некоторых тканях, однако, обнаружено, что mEH связан с плазматической мембраной клеточной поверхности с его каталитическим доменом, обращенным во внеклеточное пространство. Основная функция mEH заключается в превращении потенциально токсичных ксенобиотиков и других соединений, которые содержат остатки эпоксида (что часто связано с их первоначальным метаболизмом ферментами цитохрома P450 в эпоксиды) в диолы. Эпоксиды - это высокореактивные электрофильные соединения, которые образуют аддукты с ДНК и белками, а также вызывают разрывы цепи в DHA; как следствие, эпоксиды могут вызывать генные мутации, рак и инактивацию критических белков. Образованные таким образом диолы обычно нетоксичны или намного менее токсичны, чем их предшественники эпоксиды, легко метаболизируются в дальнейшем и в конечном итоге выводятся с мочой. mEH также метаболизирует определенные эпоксиды полиненасыщенных жирных кислот, такие как эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EETs), но его активность в этом намного ниже, чем у sEH; Следовательно, mEH может играть второстепенную роль по сравнению с sEH в ограничении биоактивности этих сигнальных соединений клетки (см. микросомальную эпоксидгидролазу ).
СЕГ
sEH широко экспрессируется в клетках млекопитающих как цитозольный фермент, где он в первую очередь выполняет функцию преобразования эпоксиэйкозатриеновых кислот (EET), эпоксиэйкозатетраеновых кислот (EPA) и эпоксидокозапентаеновых кислот (DPA) в их соответствующие диолы, тем самым ограничивая или прекращая их сигнальное действие. ; в этом качестве sEH, по-видимому, играет критическую роль in vivo в ограничении эффектов этих эпоксидов на животных моделях и, возможно, на людях. Тем не менее, SEH также усваивает эпоксиды линолевой кислоты а именно., Vernolic кислоты (лейкотоксины) и Coronaric кислоты (isoleukotoxins) до их соответствующих диолов , которые являются высокотоксичными на животных моделях и , возможно , людей (см Vernolic кислота # токсичность , Coronaric кислота # токсичность , и растворимая эпоксидгидролаза ). sEH также обладает гепоксилин-эпоксидгидролазной активностью, превращая биоактивные гепоксилины в их неактивные триоксилиновые продукты (см. ниже раздел «Гепоксилин-эпоксидгидролаза»).
EH3
EH3 человека - это недавно охарактеризованный белок с эпоксигидролазной активностью для метаболизма эпоксиэйкозатриеновых кислот (EET) и верноловых кислот (лейкотоксинов) до их соответствующих диолов; таким образом они могут ограничивать клеточную сигнальную активность EET и вносить вклад в токсичность лейкотоксинов. мРНК EH3 наиболее сильно экспрессируется в тканях легких, кожи и верхних отделов желудочно-кишечного тракта мышей. Функция EH3 у людей, мышей или других млекопитающих еще не определена, хотя было подтверждено, что ген EH3 гиперметилирован на сайтах CpG в его промоторной области в ткани рака простаты человека, особенно в тканях более продвинутых или морфологически - на основе (то есть по шкале Глисона ) более агрессивные раковые образования; это предполагает, что подавление гена EH3 из-за этого гиперметилирования может способствовать возникновению и / или прогрессированию рака простаты. Подобные гиперметилирования сайтов CpG в промоторе гена EH3 были подтверждены для других видов рака. Этот паттерн метилирования промотора, хотя еще не подтвержден, также был обнаружен в злокачественной меланоме человека .
EH4
Предполагается, что ген EH4, EPHX4, будет кодировать эпоксидгидролазу, близкую по аминокислотной последовательности и структуре к mEH, sEH и EH3. Активность и функция EH4 еще не определены.
Другие эпоксидные гидролазы
Лейкотриен А4 гидролаза
Гидролаза лейкотриена A4 (LTA4H) в первую очередь, если не исключительно, гидролизует лейкотриен A4 (LTA4, т.е. 5S, 6S-оксидо-7 E , 9 E , 11 Z , 14 Z -эйкозатететраеновая кислота; название IUPAC 4 - {(2S, 3S) -3 - [(1E, 3E, 5Z, 8Z) -1,3,5,8-Тетрадекатетраен-1-ил] -2-оксиранил} бутановая кислота) к ее метаболиту диола, лейкотриену B4 (LTB4, т.е. 5 S , 12 R -дигидрокси-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z -икозатетраеновая кислота; IUPA название 5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z) -5,12-дигидрокси-6,8,10,14 -икозатетраеновая кислота). LTB4 является важным рекрутером и активатором лейкоцитов, участвующих в медиации воспалительных реакций и заболеваний. Фермент также обладает аминопептидазной активностью, разрушая, например, трипептид лейкоцитарного хемотаксического фактора , Pro-Gly-Pro (PGP); функция аминопептидазной активности LTA4AH неизвестна, но предполагается, что она участвует в ограничении воспалительных реакций, вызванных этим или другими чувствительными к аминопептидазе пептидами.
Холестерин-5,6-оксид гидролаза
(Холестеринэпоксидгидролаза или ChEH) локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и, в меньшей степени, в плазматической мембране различных типов клеток, но наиболее высоко экспрессируется в печени. Фермент катализирует превращение некоторых 3-гидроксил-5,6-эпоксидов холестерина в их 3,5,6-тригидроксипродукты (см. Холестерин-5,6-оксидрогидролаза ). Функция ЧЭГ неизвестна.
Peg1 / MEST
Субстрат (ы) и физиологическая функция Peg1 / MEST неизвестны; однако белок может играть роль в развитии млекопитающих, и нарушения его экспрессии его геном (PEG1 / MEST), например, потеря геномного импринтинга , сверхэкспрессия или переключение промотора, были связаны с определенными типами рака и опухолей. у людей, таких как инвазивный рак шейки матки, лейомиома матки и рак груди, легких и толстой кишки (см. MEST (ген) ).
Гепоксилин-эпоксидгидролаза
Гепоксилин-эпоксидгидролаза или гепоксилингидролаза в настоящее время лучше всего определяется как ферментативная активность, которая превращает биологически активные моногидроксиэпоксидные метаболиты гепоксилина A3s и гепоксилина B3 арахидоновой кислоты в по существу неактивные тригидроксипродукты, триоксилины. То есть, гепоксилин A3s (8-гидрокси-11,12-оксидо-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатриеновая кислота) метаболизируется до триоксилина A3s (8,11,12-тригидрокси-5 Z , 9 E , 14 Z -эйкозатриеновые кислоты) и гепоксилины B3s (10-гидрокси-11,12-оксидо-5 Z , 8 Z , 14 Z -эйкозатриеновые кислоты) метаболизируются до триоксилина B3s (10,11,12-тригидрокси-5 Z , 8 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота). Однако эта активность не была охарактеризована на уровне очищенного белка или гена, и недавние исследования показывают, что sEH легко метаболизирует гепоксилин A3 до триоксилина A3 и что активность гепоксилин-эпоксидгидролазы обусловлена sEH, по крайней мере, как она обнаруживается у мышей. печень.
Микобактерии туберкулеза
Этот возбудитель туберкулеза экспрессирует по крайней мере шесть различных форм эпоксидгидролазы (формы AF). Структура эпоксидгидролазы B показывает, что фермент является мономером и содержит складку альфа / бета гидролазы. Эта гидролаза в настоящее время не только дает представление о ферментном механизме, но и служит платформой для рационального дизайна лекарственных препаратов с сильными ингибиторами. В частности, разработаны ингибиторы на основе мочевины. Эти ингибиторы непосредственно нацелены на каталитическую полость. Предполагается, что структура эпоксидгидролазы B может позволить разработать лекарство для ингибирования всех других гидролаз Mycobacterium tuberculosis, если они содержат аналогичные альфа / бета складки. Структура гидролазы B содержит кэп-домен, который, как предполагается, регулирует активный сайт гидролазы. Кроме того, Asp104, His333 и Asp302 образуют каталитическую триаду белка и имеют решающее значение для функции белка. В настоящее время не решены другие структуры гидролазы Mycobacterium tuberculosis. Модельные исследования фармакологической чувствительности этих эпоксидгидролаз продолжаются.
Рекомендации
Внешние ссылки
- Эпоксид + гидролазы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Характеристика и очистка эпоксидгидролазы
