Простациклин - Prostacyclin

Простациклин

Клинические данные
Торговые наименования	Флолан, Велетри
AHFS / Drugs.com	Монография
Данные лицензии
Категория беременности
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада	42 секунды
Идентификаторы
Название ИЮПАК ( Z ) -5 - [(4 R , 5 R ) -5-Гидрокси-4 - (( S, E ) -3-гидроксиок-1-енил) гексагидро-2 H -циклопента [ b ] фуран-2-илиден ] пентановая кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула	С 20 Н 32 О 5
Молярная масса	352,471  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки OC (= O) CCC \ C = C1 \ C [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] (/ C = C / [C @@ H] (O) CCCCC) [C @ H] (O) C [C @@ H] 2O1
ИнЧИ InChI = 1S / C20H32O5 / c1-2-3-4-7-14 (21) 10-11-16-17-12-15 (8-5-6-9-20 (23) 24) 25-19 ( 17) 13-18 (16) 22 / h8,10-11,14,16-19,21-22H, 2-7,9,12-13H2,1H3, (H, 23,24) / b11-10 + , 15-8- / t14-, 16 +, 17 +, 18 +, 19- / m0 / s1 N Ключ: KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N N
NY (что это?) (проверить)

Простациклин (также называемый простагландином I2 или PGI ₂ ) представляет собой простагландиновый член семейства липидных молекул эйкозаноидов . Он подавляет активацию тромбоцитов, а также является эффективным сосудорасширяющим средством.

При использовании в качестве лекарственного средства он также известен как эпопростенол . Иногда эти термины используются как синонимы.

Функция

Простациклин (PGI ₂ ) главным образом предотвращает образование тромбоцитарной пробки, участвующей в первичном гемостазе (часть образования тромба ). Это достигается путем ингибирования активации тромбоцитов. Это также эффективное сосудорасширяющее средство . Простациклин взаимодействует с другим эйкозаноидом - тромбоксаном (ТХА ₂ ). Это убедительно свидетельствует о механизме сердечно-сосудистого гомеостаза между этими двумя гормонами в связи с повреждением сосудов .

Медицинское использование

Применяется для лечения легочной артериальной гипертензии .

Деградация

Простациклин, период полувыведения которого составляет 42 секунды, расщепляется на 6-кето-PGF ₁ , который является гораздо более слабым сосудорасширяющим средством.

Механизм

Эффект простациклина		Механизм	Сотовый ответ
Классические функции	Тон сосуда	↑ цАМФ, ↓ ЭТ-1 ↓ Са 2+ , ↑ К +	↓ Разрастание SMC ↑ Расширение сосудов
	Антипролиферативный	↑ цАМФ ↑ PPARgamma	↓ Рост фибробластов ↑ Апоптоз
	Антитромботический	↓ Тромбоксан-A2 ↓ PDGF	↓ Агрегация тромбоцитов ↓ Прилипание тромбоцитов к стенке сосуда
Новые функции	Противовоспалительное средство	↓ ИЛ-1, ИЛ-6 ↑ ИЛ-10	↓ Провоспалительные цитокины ↑ Противовоспалительные цитокины
	Антимитогенный	↓ VEGF ↓ TGF-β	↓ Ангиогенез ↑ Ремоделирование ВКМ

Как упоминалось выше, простациклин (PGI ₂ ) высвобождается здоровыми эндотелиальными клетками и выполняет свою функцию через паракринный сигнальный каскад, который включает рецепторы , связанные с G-белком, на соседних тромбоцитах и ​​эндотелиальных клетках. Рецептор, связанный с Gs-белком тромбоцитов (рецептор простациклина ), активируется, когда он связывается с PGI ₂ . Эта активация, в свою очередь, сигнализирует аденилатциклазе о выработке цАМФ . цАМФ продолжает ингибировать любую чрезмерную активацию тромбоцитов (для улучшения кровообращения), а также противодействует любому увеличению уровней цитозольного кальция, которое может возникнуть в результате связывания тромбоксана A2 (TXA ₂ ) (что приводит к активации тромбоцитов и последующей коагуляции ). PGI ₂ также связывается с эндотелиальными рецепторами простациклина и таким же образом повышает уровни цАМФ в цитозоле. Затем этот цАМФ активирует протеинкиназу A (PKA). Затем PKA продолжает каскад, способствуя фосфорилированию киназы легкой цепи миозина , которая ингибирует его и приводит к расслаблению гладких мышц и расширению сосудов . Можно отметить, что PGI ₂ и TXA ₂ действуют как физиологические антагонисты.

Члены

Фармакология

Шариковая модель простациклина

Синтетические аналоги простациклина ( илопрост , cisaprost) используются внутривенно, подкожно или путем ингаляции:

• как сосудорасширяющее средство при тяжелом феномене Рейно или ишемии конечности;
• при легочной гипертензии .
• при первичной легочной гипертензии (ПРК)

Производство простациклина подавляется действием НПВП на ферменты циклооксигеназы СОХ1 и СОХ2. Они превращают арахидоновую кислоту в простагландин H2 (PGH ₂ ), непосредственный предшественник простациклина. Поскольку тромбоксан ( эйкозаноидный стимулятор агрегации тромбоцитов) также находится ниже по потоку от ферментов ЦОГ, можно подумать, что действие НПВП будет действовать для баланса. Однако концентрации простациклина восстанавливаются намного быстрее, чем уровни тромбоксана, поэтому введение аспирина вначале практически не оказывает никакого эффекта, но в конечном итоге предотвращает агрегацию тромбоцитов (эффект простагландинов преобладает по мере их регенерации). Это объясняется пониманием того, какие клетки продуцируют каждую молекулу, TXA ₂ и PGI ₂ . Поскольку PGI ₂ в основном продуцируется в ядросодержащих эндотелиальных клетках, ингибирование ЦОГ с помощью НПВП может быть преодолено со временем за счет увеличения активации гена ЦОГ и последующего производства большего количества ферментов ЦОГ, чтобы катализировать образование PGI ₂ . Напротив, TXA ₂ высвобождается в основном безъядерными тромбоцитами, которые не могут ответить на ингибирование ЦОГ НПВС дополнительной транскрипцией гена ЦОГ, потому что им не хватает материала ДНК, необходимого для выполнения такой задачи. Это позволяет НПВП приводить к преобладанию PGI _2, что способствует циркуляции и замедляет тромбоз .

У пациентов с легочной гипертензией ингаляционный эпопростенол снижает легочное давление и увеличивает ударный объем правого желудочка у пациентов, перенесших кардиохирургию. Доза 60 мкг гемодинамически безопасна, и ее действие полностью отменяется через 25 минут. Не было обнаружено никаких доказательств дисфункции тромбоцитов или увеличения хирургического кровотечения после введения ингаляционного эпопростенола. Известно, что препарат вызывает покраснение, головные боли и гипотонию.

Синтез

Биосинтез

Синтез эйкозаноидов. (Простациклин внизу в центре.)

Простациклин вырабатывается эндотелиальными клетками , выстилающими стенки артерий и вен, из простагландина H ₂ (PGH ₂ ) под действием фермента простациклинсинтазы . Хотя простациклин считается независимым медиатором, в номенклатуре эйкозаноидов он называется PGI ₂ (простагландин I ₂ ) и является членом простаноидов (вместе с простагландинами и тромбоксаном ). PGI2, полученный в основном из COX-2 у человека, является основным метаболитом арахидоната, высвобождаемым из эндотелия сосудов. Это спорный момент, некоторые относят ЦОГ 1 к основному простациклину, продуцирующему циклооксигеназу в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов.

Простагландин PGH ₃ серии ₃ также следует по пути простациклинсинтазы, давая другой простациклин, PGI ₃ . Неквалифицированный термин «простациклин» обычно относится к PGI ₂ . PGI ₂ является производным ω-6 арахидоновой кислоты . PGI ₃ получен из ω-3 EPA .

Искусственный синтез

Простациклин может быть синтезирован из метилового эфира из простагландин F _2а . После синтеза препарат восстанавливается в физиологическом растворе и глицерине.

История

В 1960-х годах группа исследователей из Великобритании, возглавляемая профессором Джоном Вейном , начала изучать роль простагландинов в анафилаксии и респираторных заболеваниях. Работая с командой из Королевского колледжа хирургов , Вейн обнаружил, что аспирин и другие пероральные противовоспалительные препараты действуют, подавляя синтез простагландинов. Это важное открытие открыло дверь к более широкому пониманию роли простагландинов в организме.

Команда Wellcome Foundation во главе с Сальвадором Монкада определила липидный медиатор, который они назвали «PG-X», который ингибирует агрегацию тромбоцитов. PG-X, позже известный как простациклин, в 30 раз более эффективен, чем любой другой известный на тот момент антиагрегационный агент.

В 1976 году Вейн и его коллеги-исследователи Сальвадор Монкада , Рышард Григлевски и Стюарт Бантинг опубликовали первую статью о простациклине в Nature . Коллаборация произвела синтезированную молекулу, которую назвали эпопростенолом. Но, как и в случае природного простациклина, молекула эпопростенола нестабильна в растворе и склонна к быстрой деградации. Это представляло проблему как для экспериментов in vitro, так и для клинического применения.

Чтобы преодолеть эту проблему, исследовательская группа, открывшая простациклин, продолжила исследования. Коллектив исследователей синтезировал около 1000 аналогов.

Смотрите также

• Незаменимая жирная кислота

использованная литература

внешние ссылки

• «Эпопростенол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• «Эпопростенол натрия» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.