Моноаминоксидаза - Monoamine oxidase

Моноаминоксидаза
Идентификаторы
ЕС нет. 1.4.3.4
№ CAS 9001-66-5
Базы данных
IntEnz Просмотр IntEnz
BRENDA BRENDA запись
ExPASy Просмотр NiceZyme
КЕГГ Запись в KEGG
MetaCyc метаболический путь
ПРИАМ профиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология Amigo / QuickGO
Моноаминоксидаза
Идентификаторы
Условное обозначение МАО
Pfam PF01593
ИнтерПро IPR001613
OPM суперсемейство 119
Белок OPM 2z5x
Мембранома 418
моноаминоксидаза A
Моноаминоксидаза A 2BXS.png
Лента схема мономера человеческого МАО-А, с FAD и clorgiline связанно, ориентированная , как если бы прикреплена к наружной мембране из в митохондрии . Из PDB : 2BXS .
Идентификаторы
Условное обозначение MAOA
Ген NCBI 4128
HGNC 6833
OMIM 309850
RefSeq NM_000240
UniProt P21397
Прочие данные
Locus Chr. X p11.4-p11.3
моноаминоксидаза B
Моноаминоксидаза-1GOS.png
Ленточная диаграмма МАО-В человека. От PDB : 1GOS .
Идентификаторы
Условное обозначение MAOB
Ген NCBI 4129
HGNC 6834
OMIM 309860
RefSeq NM_000898
UniProt P27338
Прочие данные
Locus Chr. X p11.4-p11.3

Моноаминовые оксидазы ( МАО ) ( ЕС 1.4.3.4 ) представляют собой семейство ферментов , которые катализируют на окисление в моноаминах , с использованием кислорода , чтобы обрезать их аминогруппу. Они обнаружены связанными с внешней мембраной митохондрий в большинстве типов клеток тела. Первый такой фермент был открыт в 1928 году Мэри Бернхейм в печени и получил название тираминоксидаза. В Maos принадлежит к семейству белков из флавина-содержащих оксидоредуктаз аминов .

МАО играют важную роль в расщеплении моноаминов, попадающих в организм с пищей, а также служат для инактивации нейромедиаторов моноаминов . Из-за последнего они вовлечены в ряд психиатрических и неврологических заболеваний, некоторые из которых можно лечить с помощью ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), которые блокируют действие МАО.

Подтипы и распределение тканей

У человека есть два типа МАО: МАО-А и МАО-В .

МАО-А появляется примерно на 80% взрослого уровня при рождении, очень незначительно увеличиваясь после первых 4 лет жизни, в то время как МАО-В практически не обнаруживается в мозге младенца. Региональное распределение моноаминоксидаз характеризуется чрезвычайно высокими уровнями как МАО в гипоталамусе, так и ункусов гиппокампа, а также большим количеством МАО-В с очень низким содержанием МАО-А в полосатом теле и бледном шаре . В коре относительно высокий уровень только МАО-А, за исключением областей поясной коры , которые содержат баланс обоих. Вскрытие мозга продемонстрировало прогнозируемую повышенную концентрацию МАО-А в областях с высокой серотонинергической нейротрансмиссией, однако МАО-В коррелировал только с норэпинефрином.

В других исследованиях, в которых изучали активность МАО (а не количество белка) в головном мозге крыс, была выявлена ​​самая высокая активность МАО-В в среднем выступе гипоталамуса. Ядро дорсального шва и медиальная преоптическая область имеют относительно высокую активность МАО-В, но намного ниже, чем активность МАО-В на среднем возвышении. Среди эндокринных желез головного мозга шишковидная железа имеет высокую активность МАО-В (ее медианное значение ниже, чем для медианного возвышения, и выше, чем для медиальной преоптической области). Гипофиз имеет самый низкий уровень активности МАО-В по сравнению с исследованными областями мозга.

Функция

Распад норэпинефрина. Моноаминоксидаза показана слева в синем поле.

Моноаминоксидазы катализируют окислительное дезаминирование моноаминов. Кислород используется для удаления аминогруппы (плюс соседний атом водорода) из молекулы, в результате чего образуются соответствующий кетон (или альдегид ) и аммиак . Моноаминовые оксидазы содержат ковалентно связанный кофактор FAD и, таким образом, классифицируются как флавопротеиды . Моноаминоксидазы A и B разделяют примерно 70% своей структуры, и обе имеют сайты связывания субстрата, которые являются преимущественно гидрофобными . Было высказано предположение, что два остатка тирозина (398, 435, 407 и 444) в связывающем кармане, которые обычно участвуют в активности ингибитора, имеют отношение к ориентирующим субстратам, а мутации этих остатков имеют отношение к психическому здоровью. Были предложены четыре основные модели механизма переноса электрона ( перенос одного электрона, перенос атома водорода, нуклеофильная модель и перенос гидрида), хотя доказательств в поддержку какой-либо из них недостаточно.

Особенности субстрата

Это хорошо известные ферменты в фармакологии , так как они являются мишенью для действия ряда лекарственных препаратов, ингибирующих моноаминоксидазу . МАО-А особенно важен в катаболизме моноаминов, попадающих в организм с пищей. Оба МАО также жизненно важны для инактивации моноаминовых нейромедиаторов , для которых они обладают разными специфичностями .

Конкретные реакции, катализируемые МАО, включают:

Клиническое значение

Из-за жизненно важной роли, которую МАО играют в инактивации нейротрансмиттеров, считается, что дисфункция МАО (слишком большая или слишком низкая активность МАО) является причиной ряда психических и неврологических расстройств. Например, необычно высокие или низкие уровни МАО в организме связаны с шизофренией , депрессией , синдромом дефицита внимания , злоупотреблением психоактивными веществами , мигренью и нерегулярным половым созреванием. Ингибиторы моноаминоксидазы являются одним из основных классов лекарств, назначаемых для лечения депрессии, хотя они часто являются лечением последней линии из-за риска взаимодействия лекарственного средства с диетой или другими лекарствами. Чрезмерный уровень катехоламинов ( адреналина , норадреналина и дофамина ) может привести к гипертоническому кризу , а чрезмерный уровень серотонина может привести к серотониновому синдрому .

Фактически, ингибиторы MAO-A действуют как антидепрессанты и успокаивающие средства, тогда как ингибиторы MAO-B используются по отдельности или в комбинации для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона . Некоторые исследования предполагают наличие определенных фенотипов депрессии, например, с тревогой, и «атипичных» симптомов, включающих задержку психомоторного развития, увеличение веса и межличностную чувствительность. Однако выводы, относящиеся к этому, не совпадают. ИМАО могут быть эффективны при лечении устойчивой депрессии, особенно тех, которые не реагируют на трициклические антидепрессанты.

Исследования ПЭТ показывают, что употребление табачных сигарет сильно истощает MAO-B, имитируя действие ингибитора MAO-B. Курильщики, которые курят для эмоционального облегчения, могут непреднамеренно лечить депрессию и / или тревогу, с которыми лучше справиться ингибитором МАО-В.

Взаимодействие с паразитами

Сонная болезнь, вызываемая трипаносомами, получила свое название от нарушения сна, которое она вызывает у млекопитающих. Это нарушение сна вызвано, по крайней мере частично, тенденцией трипаносом нарушать активность МАО в системе орексина .

Модели животных

Существуют значительные различия в активности МАО у разных видов. Дофамин в основном дезаминируется МАО-А у крыс, но МАО-В у мартышек и людей.

Мыши, неспособные производить ни МАО-А, ни МАО-В, проявляют аутистические черты характера. Эти нокаутные мыши демонстрируют повышенную реакцию на стресс.

Членистоногие

Насекомые

Мозг насекомых экспрессирует МАО, а некоторые инсектициды действуют, подавляя их. Эффект ИМАО особенно важен для хлордимеформа (хотя один результат показывает незначительный эффект или его отсутствие на Periplaneta americana ); и дильдрин может быть или не быть ИМАО у Locusta migratoria .

Акари

Активность МАО была обнаружена у Rhipicephalus microplus, а хлордимеформа представляет собой ИМАО у R. m. .

Генетика

Эти гены , кодирующие МАО-А и МАО-В расположены бок о бок на коротком плече Х - хромосомы , и имеют около 70% сходства последовательностей. Редкие мутации в гене связаны с синдромом Бруннера .

Исследование, основанное на когорте Данидина, пришло к выводу, что у подвергнутых жестокому обращению детей с низкоактивным полиморфизмом в промоторной области гена МАО-А вероятность развития антисоциальных расстройств поведения выше, чем у детей, подвергшихся жестокому обращению с высокоактивным вариантом. Из 442 мужчин, включенных в исследование (подвергшихся жестокому обращению или нет), 37% имели вариант с низкой активностью. Из 13 подвергнутых жестокому обращению мужчин с низкой активностью МАО-А у 11 было выявлено расстройство поведения подростка, а 4 были осуждены за насильственные преступления. Предполагаемый механизм этого эффекта - снижение способности людей с низкой активностью МАО-А быстро расщеплять норэпинефрин, синаптический нейромедиатор, участвующий в симпатическом возбуждении и ярости. Утверждается, что это обеспечивает прямую поддержку идеи о том, что генетическая предрасположенность к болезням не определяется при рождении, а меняется в зависимости от воздействия окружающей среды. Однако у большинства людей с расстройством поведения или убеждениями не наблюдалось низкой активности МАО-А; Было обнаружено, что жестокое обращение вызывает более сильную предрасположенность к антиобщественному поведению, чем различия в активности МАО-А.

Утверждение о том, что взаимодействие между низкой активностью МАО-А и жестоким обращением вызовет антисоциальное поведение, подверглось критике, поскольку предрасположенность к антисоциальному поведению также могла быть вызвана другими генами, унаследованными от жестоких родителей.

Обнаружена возможная связь между предрасположенностью к поиску новизны и генотипом гена МАО-А.

Конкретный вариант (или генотип ), получивший в популярной прессе название « ген воина », был чрезмерно представлен у маори . Это подтвердило более ранние исследования, в которых были обнаружены разные пропорции вариантов у разных этнических групп. Так обстоит дело со многими генетическими вариантами: 33% белых / неиспаноязычных, 61% жителей азиатских / тихоокеанских островов имеют вариант промотора МАО-А с низкой активностью .

Старение

В отличие от многих других ферментов, активность МАО-В увеличивается при старении в мозге человека и других млекопитающих. Повышенная активность МАО-В была также обнаружена в шишковидной железе стареющих крыс. Это может способствовать снижению уровня моноаминов в пожилом мозге и шишковидной железе.

Смотрите также

использованная литература