Дизоцилпин - Dizocilpine

Дизоцилпин
Dizocilpine.svg
Дизоцилпин с трубкой model.png
Клинические данные
Пути
администрирования		 Устно , IM
Идентификаторы
  • (5 R 10 S ) - (+) - 5-метил-10,11-дигидро-5 Н - дибензо [ , д ] циклогептен-5,10-имин
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула C 16 H 15 N
Молярная масса 221,303  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления 68,75 ° С (155,75 ° F)
  • C [C @] 1 (C2 = C (C [C @ H] 3N1) C = CC = C2) C4 = C3C = CC = C4
  • InChI = 1S / C16H15N / c1-16-13-8-4-2-6-11 (13) 10-15 (17-16) 12-7-3-5-9-14 (12) 16 / h2- 9,15,17H, 10H2,1H3 / t15-, 16 + / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Дизоцилпин ( INN ), также известный как МК-801 , является неконкурентоспособным антагонистом N - Метил - D -аспартаты (NMDA) рецепторы , А рецептор глутамата , обнаруженная командой на Merck в 1982 г. Глутамата является основным возбуждающим мозгом нейротрансмиттер . Канал обычно блокируется с ионом магния и требует деполяризации в нейроне , чтобы удалить магний и позволить глутамату , чтобы открыть канал, вызывая приток кальция, который затем приводит к последующей деполяризации. Дизоцилпин связывает внутри ионного канала от рецептора в нескольких PCP «ы сайтов связывания таким образом предотвращая поток ионов , в том числе кальция (Ca 2+ ) через канал. Дизоцилпин блокирует рецепторы NMDA в зависимости от использования и напряжения, поскольку канал должен открываться для связывания препарата внутри него. Препарат действует как сильнодействующее противосудорожное средство и, вероятно, обладает диссоциативными анестезирующими свойствами, но не используется в клинических целях для этой цели из-за обнаружения поражений головного мозга, называемых поражениями Олни (см. Ниже), у лабораторных крыс. Дизоцилпин также связан с рядом негативных побочных эффектов, включая когнитивные нарушения и реакции психотического спектра. Он подавляет индукцию долгосрочной потенциации и, как было обнаружено, ухудшает усвоение сложных, но нелегких учебных задач у крыс и приматов. Из-за этих эффектов дизоцилпина блокатор пор NMDA-рецепторов кетамин используется вместо этого в качестве диссоциативного анестетика в медицинских процедурах на людях. Хотя кетамин также может вызывать временный психоз у некоторых людей, его короткий период полувыведения и более низкая активность делают его гораздо более безопасным клиническим вариантом. Однако дизоцилпин является наиболее часто используемым неконкурентным антагонистом рецептора NMDA в моделях на животных для имитации психоза в экспериментальных целях.

Также было обнаружено, что дизоцилпин действует как антагонист никотиновых рецепторов ацетилхолина . Было показано , что связывать и ингибировать с серотонина и допамина транспортеров , а также.

Животная модель шизофрении

Дизоцилпин имеет большой потенциал для использования в исследованиях при создании моделей шизофрении на животных . В отличие от дофаминергических агонистов, которые имитируют только положительные симптомы шизофрении, однократная инъекция дизоцилпина была успешной в моделировании как положительных, так и отрицательных симптомов шизофрении. Другое исследование показало, что, хотя повторные низкие дозы дизоцилпина были успешными только для имитации поведенческих изменений, таких как небольшая гиперлокомотация и снижение предымпульсного торможения , повторное введение более высокой дозы имитировало как указанные выше изменения, так и нейрохимические изменения, обнаруженные в первом эпизоде. больные шизофренией. Было показано, что не только временное применение имитирует психоз, но и постоянное введение лабораторным животным приводит к таким же невропатологическим изменениям, что и при шизофрении .

Возможные медицинские применения в будущем

Эффекты дизоцилпина на рецепторы NMDA очевидны и значительны. Рецепторы NMDA играют ключевую роль в развитии эксайтотоксичности (процесса, при котором чрезмерное количество внеклеточного глутамата перевозбуждает рецепторы глутамата и повреждает нейроны). Таким образом, антагонисты рецептора NMDA, включая дизоцилпин, были широко изучены для использования при лечении заболеваний с эксайтотоксическими компонентами, таких как инсульт , черепно-мозговая травма и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона , болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз . Дизоцилпин показал эффективность в защите нейронов в культуре клеток и на животных моделях эксайтотоксической нейродегенерации. Введение дизоцилпина защищало гиппокамп от вызванной ишемией нейродегенерации у песчанок. ED 50 (эффективная доза 50) для нейрозащиты составляла 0,3 мг / кг, и большинство животных были защищены от повреждения, вызванного ишемией, при дозах, превышающих или равных 3 мг / кг, когда дизоцилпин вводился за час до окклюзия сонных артерий, хотя другие исследования показали защиту до 24 часов после инсульта. Возбуждающие аминокислоты, такие как глутамат и аспартат, высвобождаются в токсичных количествах, когда мозг лишен крови и кислорода, и считается, что антагонисты NMDA предотвращают нейродегенерацию за счет ингибирования этих рецепторов.

Поведенческие исследования показали, что рецепторы NMDA участвуют в развитии психологической зависимости, вызванной хроническим введением морфина. Дизоцилпин подавлял стимулирующий эффект морфина. Предполагается, что стимуляция субъединиц NR2B рецептора NMDA и связанных с ним киназ в прилежащем ядре приводит к положительному эффекту, вызываемому морфином. Ингибирование этого рецептора и его киназ в прилежащем ядре путем совместного лечения с антагонистами NMDA предотвращает психологическую зависимость, связанную с морфином. Более раннее исследование показало, что предотвращение психологической зависимости, связанной с морфином, не связано с эффектами зависимости от состояния, вызванными дизоцилпином, а скорее отражает нарушение обучения, вызванное антагонистами NMDA. Это согласуется с исследованиями, показывающими, что дизоцилпин усиливает зависимость от морфина и других препаратов (см. Ниже).

В качестве антидепрессанта положительные результаты были получены на животных моделях депрессии . Антагонисты NMDA, такие как дизоцилпин, показали на животных моделях, чтобы ослабить потерю слуха, вызванную аминогликозидами. Считается, что аминогликозиды имитируют эндогенные полиамины на рецепторах NMDA и вызывают эксайтотоксическое повреждение, приводящее к потере волосковых клеток. Противодействие рецепторам NMDA для снижения эксайтотоксичности предотвратит потерю слуха. Было обнаружено, что дизоцилпин блокирует развитие возбужденных припадков , хотя он не оказывает никакого влияния на завершенные возбужденные припадки. Как ни странно, было обнаружено, что он снижает выработку вируса бешенства и считается первым антагонистом нейромедиаторов, обладающим противовирусной активностью. Клетки нейронов коры головного мозга крысы были инфицированы вирусом бешенства, и клетки, инкубированные с дизоцилпином, вызвали снижение выработки вируса примерно в 1000 раз. Неизвестно, как MK-801 имеет такой эффект; суспензия вируса бешенства без клеток была инокулирована дизоцилпином, и лекарство не оказало вирулицидного эффекта, что указывает на то, что механизм действия отличается от прямого прекращения репродукции вируса. Он также был протестирован против простого герпеса, везикулярного стоматита, полиовируса типа I и вируса иммунодефицита человека. Однако он не имел активности против этих других вирусов. Дизоцилпин Было также показано , потенцируют способность леводопа для улучшения акинеза и мышечную ригидность в грызуна модели паркинсонизма . Когда дизоцилпин вводили крысам через 15 минут после травмы позвоночника, долгосрочное неврологическое восстановление после травмы улучшалось. Однако антагонисты NMDA, такие как дизоцилпин, в значительной степени не продемонстрировали безопасность в клинических испытаниях , возможно, из-за ингибирования функции рецептора NMDA, которая необходима для нормальной функции нейронов . Поскольку дизоцилпин является особенно сильным антагонистом рецепторов NMDA, это лекарство, особенно вероятно, будет иметь психотомиметические побочные эффекты (такие как галлюцинации ), которые возникают в результате блокады рецепторов NMDA. Дизоцилпин имел многообещающее будущее в качестве нейропротекторного средства до тех пор, пока нейротоксические эффекты, называемые поражениями Олни , не наблюдались в определенных областях мозга лабораторных крыс. Фармацевтическая компания Merck сразу же отказалась от разработки дизоцилпина.

Поражения Олни

Основная статья: поражения Олни

Дизоцилпин, наряду с другими антагонистами NMDA, вызывает образование поражений головного мозга, впервые обнаруженных Джоном У. Олни в 1989 году. Дизоцилпин приводит к развитию вакуолизации нейронов в задней поясной извилине / ретросплениальной коре. Другие нейроны в этой области экспрессировали аномальное количество белка теплового шока, а также повышенный метаболизм глюкозы в ответ на воздействие антагонистов NMDA. Вакуоли начали образовываться в течение 30 минут после подкожной дозы дизоцилпина 1 мг / кг. Нейроны в этой области некротизировались и сопровождались глиальным ответом с участием астроцитов и микроглии .

Рекреационное использование

Дизоцилпин может быть эффективным в качестве рекреационного препарата. В этом контексте мало что известно о его эффектах, дозировках и рисках. Высокая эффективность дизоцилпина затрудняет точный контроль его дозировки по сравнению с другими подобными препаратами. В результате высока вероятность передозировки . Пользователи, как правило, сообщают, что опыт не такой приятный, как другие диссоциативные наркотики, и часто сопровождается сильными слуховыми галлюцинациями. Кроме того, дизоцилпин действует намного дольше, чем аналогичные диссоциативные препараты, такие как кетамин и фенциклидин (PCP), и вызывает гораздо более серьезную амнезию и остаточный дефицит мышления, что препятствует его принятию в качестве рекреационного наркотика. Несколько исследований на животных продемонстрировали способность дизоцилпина вызывать привыкание. Крысы научились нажимать на рычаг для получения инъекций дизоцилпина в прилежащее ядро ​​и лобную кору, однако при одновременном введении антагониста дофамина нажатие на рычаг не изменялось, что показывает, что положительный эффект дизоцилпина проявляется. не зависит от дофамина. Внутрибрюшинное введение дизоцилпина также приводило к усилению реакции на самостимуляцию. Макак-резус обучили самостоятельно принимать кокаин или фенциклидин, а затем вместо них предложили дизоцилпин. Ни одна из четырех обезьян, которые принимали кокаин, не предпочла самостоятельно вводить дизоцилпин, но три из четырех обезьян, которые принимали фенциклидин самостоятельно, дизоцилпин, что еще раз указывает на то, что дизоцилпин имеет потенциал в качестве рекреационного препарата для тех, кто ищет диссоциативный тип анестетика. опыта. Было обнаружено, что введение дизоцилпина вызывает у животных предпочтение условного места , что снова демонстрирует его усиливающие свойства.

Сообщалось о множественных смертельных случаях, связанных с употреблением дизоцилпина, бензодиазепинов и алкоголя .

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

оригинальные публикации для МК-801:

  • Clineschmidt, BV, Martin GE, Bunting PR (1982). «Противосудорожная активность (+) - 5-метил-10, 11-дигидро-5H-дибензо [a, d] циклогептен-5, 10-имина (MK-801), вещества с сильным противосудорожным действием, центрального симпатомиметика и очевидного анксиолитические свойства ». Drug Dev Res . 2 (2): 123–134. DOI : 10.1002 / ddr.430020203 . S2CID  221650650 .
  • Clineschmidt BV, Martin GE, Bunting PR, Papp NL (1982). Центральная симпатомиметическая активность (+) - 5-метил-10, 11-дигидро-5H-дибензо [a, d] циклогептен-5, 10-имина (MK-801), вещества с сильным противосудорожным действием, центрального симпатомиметика и очевидные анксиолитические свойства ». Drug Dev Res . 2 (2): 135–145. DOI : 10.1002 / ddr.430020204 . S2CID  196746088 .
  • Clineschmidt BV, Williams M, Witowslowski JJ, Bunting PR, Risley EA, Totaro JT (1982). «Восстановление подавленного шоком поведения путем лечения (+) - 5-метил-10, 11-дигидро-5H-дибензо [a, d] циклогептен-5, 10-имин (MK-801), вещество с сильнодействующим противосудорожным действием». , центральные симпатомиметики и очевидные анксиолитические свойства ». Drug Dev Res . 2 (2): 147–163. DOI : 10.1002 / ddr.430020205 . S2CID  143727405 .

внешние ссылки