Глутамат (нейромедиатор) - Glutamate (neurotransmitter)
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | GLU (аббревиатура), глутамат, L - (+) - глутамат |
| Физиологические данные | |
| Исходные ткани | почти каждая часть нервной системы |
| Целевые ткани | общесистемный |
| Рецепторы | NMDA , AMPA , каинат , mGluR |
| Агонисты | NMDA , AMPA , каиновая кислота |
| Антагонисты | AP5 , кетамин , CNQX , кинуреновая кислота |
| Предшественник | в основном диетические источники |
| Метаболизм | глутаматдегидрогеназа |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
В неврологии , глутамат относится к аниону из глутаминовой кислоты в его роли в качестве нейротрансмиттера : химическое вещество , которое нервные клетки используют для передачи сигналов к другим клеткам. Это, по большому счету, самый распространенный возбуждающий нейромедиатор в нервной системе позвоночных . Он используется всеми основными возбуждающими функциями в головном мозге позвоночных, на его долю приходится в общей сложности более 90% синаптических связей в человеческом мозге . Он также служит основным нейротрансмиттером для некоторых локализованных областей мозга, таких как гранулярные клетки мозжечка .
Биохимические рецепторы глутамата делятся на три основных класса, известный как АМРА рецепторы , рецепторы NMDA и метаботропные глутаматных рецепторы . Четвертый класс, известный как каинатные рецепторы , во многих отношениях сходен с рецепторами AMPA, но гораздо менее распространен. Многие синапсы используют несколько типов рецепторов глутамата. Рецепторы AMPA - это ионотропные рецепторы, специализирующиеся на быстром возбуждении: во многих синапсах они вызывают возбуждающие электрические реакции в своих мишенях через доли миллисекунды после стимуляции. Рецепторы NMDA также являются ионотропными, но они отличаются от рецепторов AMPA тем, что при активации они проницаемы для кальция. Их свойства делают их особенно важными для обучения и памяти. Метаботропные рецепторы действуют через системы вторичных мессенджеров, оказывая медленное, устойчивое воздействие на свои цели.
Из-за своей роли в синаптической пластичности глутамат участвует в когнитивных функциях, таких как обучение и память в головном мозге. Форма пластичности, известная как долговременная потенциация, имеет место в глутаматергических синапсах в гиппокампе , неокортексе и других частях мозга. Глутамат работает не только как двухточечный передатчик, но также через синаптические перекрестные помехи между синапсами, в которых сумма глутамата, высвобождаемого из соседнего синапса, создает внесинаптическую передачу сигналов / объемную передачу . Кроме того, глутамат играет важную роль в регуляции конусов роста и синаптогенеза во время развития мозга.
Биосинтез
Глутамат является основным компонентом большого количества белков; следовательно, это одна из самых распространенных аминокислот в организме человека. Глутамат формально классифицируется как незаменимая аминокислота , потому что он может быть синтезирован (в достаточных для здоровья количествах) из α-кетоглутаровой кислоты , которая образуется как часть цикла лимонной кислоты с помощью ряда реакций, исходной точкой которых является цитрат. . Глутамат не может пересечь гематоэнцефалический барьер без посторонней помощи, но он активно транспортируется из нервной системы с помощью высокоаффинной транспортной системы, которая поддерживает его концентрацию в жидкостях мозга на довольно постоянном уровне.
Глутамат синтезируется в центральной нервной системе из глутамина как часть глутамат-глутаминового цикла ферментом глутаминазой . Это может происходить в пресинаптическом нейроне или в соседних глиальных клетках.
Сам глутамат служит метаболическим предшественником нейромедиатора ГАМК благодаря действию фермента глутаматдекарбоксилазы .
Клеточные эффекты
Глутамат проявляет свое действие, связываясь с рецепторами клеточной поверхности и активируя их . У млекопитающих четыре семейства глутаматных рецепторов было идентифицировано, известно как рецепторы АМРЫ , каинатные рецепторы , рецепторы NMDA и метаботропные глутаматных рецепторы . Первые три семейства ионотропны, что означает, что при активации они открывают мембранные каналы, через которые проходят ионы. Семейство метаботропов - это рецепторы , связанные с G-белком , что означает, что они проявляют свои эффекты через сложную систему вторичных мессенджеров .
| Семья | Тип | Механизм |
|---|---|---|
| AMPA | Ионотропный | Увеличивает проницаемость мембраны для натрия и калия |
| каинат | Ионотропный | Увеличивает проницаемость мембраны для натрия и калия |
| NMDA | Ионотропный, стробированный по напряжению | Увеличивает проницаемость мембраны для кальция |
| метаботропная группа I | G q -связанный | Увеличьте IP3 и диацилглицерин за счет активации фосфолипазы C |
| метаботропная группа II | G i / G 0 -связанный | Снижают внутриклеточные уровни цАМФ за счет ингибирования аденилатциклазы |
| метаботропная группа III | G i / G 0 -связанный | Снижают внутриклеточные уровни цАМФ за счет ингибирования аденилатциклазы |
Болезни, инвалидность и фармакология
Переносчики глутамата, EAAT и VGLUT , обнаруживаются в нейрональных и глиальных мембранах. Они быстро удаляют глутамат из внеклеточного пространства. При травме или заболевании головного мозга они часто работают наоборот, и избыток глутамата может накапливаться вне клеток. Этот процесс заставляет ионы кальция проникать в клетки через каналы рецепторов NMDA , что приводит к повреждению нейронов и, в конечном итоге, гибели клеток и называется эксайтотоксичностью . Механизмы гибели клеток включают:
- Концентрация Ca 2+ регулирует различные функции митохондрий, и при неконтролируемом увеличении чрезмерно высокая внутриклеточная концентрация Ca 2+ может повредить митохондрии.
- Концентрация Ca 2+ увеличивает внутриклеточную концентрацию оксида азота (NO). Избыточные молекулы NO образуют свободные радикалы и, таким образом, усиливают окислительный стресс клетки .
- Глутамат или Са 2+ опосредуют стимулирование факторов транскрипции проапоптотических генов или подавление факторов транскрипции антиапоптотических генов. Таким образом, чистым эффектом увеличения концентрации Glu / Ca 2+ является апоптоз клеток.
Эксайтотоксичность из-за чрезмерного высвобождения глутамата и нарушения усвоения возникает как часть ишемического каскада и связана с инсультом , аутизмом , некоторыми формами умственной отсталости и такими заболеваниями, как боковой амиотрофический склероз , латиризм и болезнь Альцгеймера . Напротив, снижение высвобождения глутамата наблюдается в условиях классической фенилкетонурии, что приводит к нарушению экспрессии рецептора глутамата в процессе развития .
Глутаминовая кислота вызывает эпилептические припадки . Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанную деполяризацию с интервалом в одну секунду , и этот образец возбуждения похож на то, что известно как пароксизмальный деполяризующий сдвиг при эпилептических приступах. Это изменение мембранного потенциала покоя в эпилептических очагах может вызвать спонтанное открытие активируемых напряжением кальциевых каналов , что приведет к высвобождению глутаминовой кислоты и дальнейшей деполяризации.
Сравнительная биология и эволюция
Глутамат функционирует как нейротрансмиттер у всех типов животных, у которых есть нервная система, включая гребневики (гребневики), которые на ранней стадии эволюции ответвлялись от других филумов и лишены других нейротрансмиттеров, повсеместно встречающихся у животных, включая серотонин и ацетилхолин . Скорее гребневики имеют функционально разные типы ионотропных рецепторов глутамата, так что активация этих рецепторов может запускать сокращение мышц и другие реакции.
У губок нет нервной системы, но они также используют глутамат для передачи сигналов от клетки к клетке. Губки обладают метаботропными рецепторами глутамата, и нанесение глутамата на губку может вызвать реакцию всего тела, которую губки используют для избавления от загрязняющих веществ. Геном Trichoplax , примитивного организма, также лишенного нервной системы, содержит множество метаботропных рецепторов глутамата, но их функция еще не известна.
У членистоногих и нематод глутамат стимулирует хлоридные каналы, управляемые глутаматом. Субъединицы β рецептора очень высоко реагируют на глутамат и глицин. Нацеливание на эти рецепторы было терапевтической целью антигельминтной терапии с использованием авермектинов . Авермектины нацелены на альфа-субъединицу глутамат-управляемых хлоридных каналов с высоким сродством. Эти рецепторы были также описаны у членистоногих, таких как Drosophila melanogaster и Lepeophtheirus salmonis . Необратимая активация этих рецепторов авермектинами приводит к гиперполяризации в синапсах и нервно-мышечных соединениях, что приводит к вялому параличу и гибели нематод и членистоногих.
История
Присутствие глутамата в каждой части тела в качестве строительного материала для белка затрудняло распознавание его особой роли в нервной системе: его функция в качестве нейромедиатора не была общепризнанной до 1970-х годов, спустя десятилетия после идентификации ацетилхолина , норэпинефрина. , и серотонин как нейротрансмиттеры. Первое предположение о том, что глутамат может функционировать как передатчик, было сделано Т. Хаяши в 1952 году, который был мотивирован открытием, что инъекции глутамата в желудочки головного мозга собак могут вызывать у них судороги. Вскоре появилась другая поддержка этой идеи, но большинство физиологов были настроены скептически по ряду теоретических и эмпирических причин. Одной из наиболее частых причин скептицизма была универсальность возбуждающего действия глутамата в центральной нервной системе, что казалось несовместимым со специфичностью, ожидаемой от нейромедиатора. Другие причины для скептицизма включают отсутствие известных антагонистов и отсутствие известного механизма инактивации. Серия открытий, сделанных в 1970-х годах, разрешила большинство этих сомнений, и к 1980 году убедительность доказательств была признана почти повсеместно.