Ионный канал - Ion channel

Не путать с ионным телевидением или ионной имплантацией .
Принципиальная схема ионного канала. 1 - домены канала (обычно четыре на канал), 2 - наружный вестибюль, 3 - фильтр селективности , 4 - диаметр фильтра селективности, 5 - сайт фосфорилирования , 6 - клеточная мембрана .

Ионные каналы представляют собой порообразующие мембранные белки, которые позволяют ионам проходить через поры канала. Их функции включают в себя создание покоя мембранного потенциала , формирование потенциалов действия и другие электрические сигналы путем стробирования потока ионов через клеточную мембрану , контролируя поток ионов через секреторные и эпителиальные клетки , и регулирующий клеточный объем. Ионные каналы присутствуют в мембранах всех клеток. Ионные каналы - это один из двух классов ионофорных белков, другой - переносчики ионов .

Изучение ионных каналов часто включает в себя биофизики , электрофизиологии и фармакологии , при использовании методов , включая зажим напряжения , зажим патч , иммуногистохимии , рентгеновской кристаллографии , рентгеноскопии , и RT-PCR . Их классификация как молекул называется каналомикой .

Основные характеристики

Фильтр селективности, пропускающий только ионы калия через калиевый канал ( PDB: 1K4C ).

Есть две отличительные особенности ионных каналов, которые отличают их от других типов белков-переносчиков ионов:

  1. Скорость переноса ионов через канал очень высока (часто 10 6 ионов в секунду или больше).
  2. Ионы проходят по каналам вниз по их электрохимическому градиенту , который является функцией концентрации ионов и мембранного потенциала, «в гору», без ввода (или помощи) метаболической энергии (например, АТФ , механизмов совместного транспорта или механизмов активного транспорта ).

Ионные каналы расположены внутри мембран всех возбудимых клеток и многих внутриклеточных органелл . Их часто описывают как узкие, заполненные водой туннели, через которые проходят только ионы определенного размера и / или заряда. Эта характеристика называется избирательной проницаемостью . Пора архетипического канала имеет ширину всего один или два атома в самом узком месте и является селективной для определенных видов ионов, таких как натрий или калий . Однако некоторые каналы могут быть проницаемы для прохождения более чем одного типа ионов, обычно имеющих общий заряд: положительный ( катионы ) или отрицательный ( анионы ). Ионы часто движутся через сегменты поры канала одним файлом почти так же быстро, как ионы движутся через свободный раствор. Во многих ионных каналах прохождение через пору регулируется «воротами», которые могут открываться или закрываться в ответ на химические или электрические сигналы, температуру или механическую силу.

Ионные каналы представляют собой интегральные мембранные белки , обычно образованные в виде сборок из нескольких отдельных белков. Такие «мульти- субъединичные » сборки обычно включают круговое расположение идентичных или гомологичных белков, плотно упакованных вокруг заполненной водой поры через плоскость мембраны или липидного бислоя . Для большинства потенциалзависимых ионных каналов порообразующая субъединица (и) называется α-субъединицей, а вспомогательные субъединицы обозначаются β, γ и так далее.

Биологическая роль

Поскольку каналы лежат в основе нервного импульса, и поскольку каналы, активируемые передатчиком, обеспечивают проведение через синапсы , каналы являются особенно важными компонентами нервной системы . Действительно, многочисленные токсины, которые организмы вырабатывают для отключения нервной системы хищников и жертв (например, яды, производимые пауками, скорпионами, змеями, рыбами, пчелами, морскими улитками и другими), работают, модулируя проводимость ионных каналов и / или кинетика. Кроме того, ионные каналы являются ключевыми компонентами в самых разнообразных биологических процессов , которые включают быстрые изменения в клетках, таких как сердца , скелетных и гладких мышц сжатия , эпителиального транспорта питательных веществ и ионов, Т-клеточной активации и поджелудочной железы бета-клеток инсулина выпускать. При поиске новых лекарств ионные каналы часто становятся мишенью.

Разнообразие

Только в клетках внутреннего уха существует более 300 типов ионных каналов. Ионные каналы можно классифицировать по природе их ворот , типу ионов, проходящих через эти ворота, количеству ворот (пор) и локализации белков.

Дальнейшая гетерогенность ионных каналов возникает, когда каналы с разными составляющими субъединицами порождают определенный вид тока. Отсутствие или мутация одного или нескольких типов субъединиц канала может привести к потере функции и потенциально может лежать в основе неврологических заболеваний.

Классификация по стробированию

Ионные каналы можно классифицировать по стробированию, то есть по тому, что открывает и закрывает каналы. Например, потенциал-управляемые ионные каналы открываются или закрываются в зависимости от градиента напряжения на плазматической мембране, в то время как управляемые лигандом ионные каналы открываются или закрываются в зависимости от связывания лигандов с каналом.

Стробированный по напряжению

Основная статья: Ионный канал с регулируемым напряжением

Управляемые напряжением ионные каналы открываются и закрываются в ответ на мембранный потенциал .

  • Управляемые напряжением натриевые каналы : это семейство состоит как минимум из 9 членов и в значительной степени отвечает за создание и распространение потенциала действия . Порообразующие субъединицы α очень большие (до 4000 аминокислот ) и состоят из четырех гомологичных повторяющихся доменов (I-IV), каждый из которых включает шесть трансмембранных сегментов (S1-S6), всего 24 трансмембранных сегмента. Члены этого семейства также объединяются со вспомогательными субъединицами β, каждая из которых покрывает мембрану один раз. Обе субъединицы α и β сильно гликозилированы .
  • Управляемые напряжением кальциевые каналы : это семейство состоит из 10 членов, хотя известно, что они объединяются с α 2, δ, β и γ субъединицами. Эти каналы играют важную роль как в связывании мышечного возбуждения с сокращением, так и в нервном возбуждении с высвобождением медиатора. Субъединицы α имеют общее структурное сходство с таковыми из натриевых каналов и одинаково велики.
  • Напряжения закрытого калиевых каналов (K V ): Это семейство содержит почти 40 членов, которые далее разделены на 12 подсемейств. Эти каналы известны в основном своей ролью в реполяризации клеточной мембраны после потенциалов действия . Субъединицы α имеют шесть трансмембранных сегментов, гомологичных одному домену натриевых каналов. Соответственно, они собираются как тетрамеры, образуя функционирующий канал.
  • Некоторые временные каналы рецепторного потенциала : эта группа каналов, обычно называемая просто TRP-каналами, названа в честь их роли в фототрансдукции Drosophila . Это семейство, состоящее как минимум из 28 членов, невероятно разнообразно по способу активации. Некоторые каналы TRP кажутся постоянно открытыми, в то время как другие управляются напряжением , внутриклеточным Ca 2+ , pH, окислительно-восстановительным состоянием, осмолярностью и механическим растяжением . Эти каналы также различаются в зависимости от иона (ов), которые они проходят, некоторые из них являются селективными по отношению к Ca 2+, а другие менее селективны, действуя как катионные каналы. Это семейство подразделяется на 6 подсемейств на основе гомологии: классические ( TRPC ), ваниллоидные рецепторы ( TRPV ), меластатин ( TRPM ), полицистины ( TRPP ), муколипины ( TRPML ) и трансмембранный белок 1 анкирина ( TRPA ).
  • Циклические нуклеотидно-управляемые каналы, активируемые гиперполяризацией : открытие этих каналов происходит из-за гиперполяризации, а не деполяризации, необходимой для других циклических нуклеотид-управляемых каналов. Эти каналы также чувствительны к циклическим нуклеотидам цАМФ и цГМФ , которые изменяют чувствительность к напряжению открытия канала. Эти каналы проницаемы для одновалентных катионов K + и Na + . Есть 4 члена этого семейства, все из которых образуют тетрамеры шести трансмембранных α-субъединиц. Поскольку эти каналы открываются в условиях гиперполяризации, они функционируют как каналы кардиостимуляции в сердце, особенно в узле SA .
  • Протонные каналы, управляемые напряжением: каналы протонов, управляемые напряжением, открываются с деполяризацией, но сильно чувствительны к pH. В результате эти каналы открываются только тогда, когда электрохимический градиент направлен наружу, так что их открытие позволит только протонам покинуть клетки. Таким образом, их функция заключается в вытеснении кислоты из клеток. Другая важная функция происходит у фагоцитов (например, эозинофилов , нейтрофилов , макрофагов ) во время «респираторного взрыва». Когда бактерии или другие микробы поглощаются фагоцитами, фермент НАДФН-оксидаза собирается в мембране и начинает производить активные формы кислорода (АФК), которые помогают убивать бактерии. НАДФН-оксидаза является электрогенным, перемещая электроны через мембрану, а протонные каналы открываются, позволяя потоку протонов уравновешивать движение электронов электрически.

Лиганд-зависимый (нейромедиатор)

Основная статья: Ионный канал, управляемый лигандом

Эта группа каналов, также известная как ионотропные рецепторы , открывается в ответ на связывание определенных молекул лиганда с внеклеточным доменом рецепторного белка. Связывание лиганда вызывает конформационные изменения в структуре белка канала, что в конечном итоге приводит к открытию ворот канала и последующему потоку ионов через плазматическую мембрану. Примеры таких каналов включают катион-проницаемый «никотиновый» ацетилхолин рецептор , ИОНОТРОПНЫЙ глутамат закрытого рецепторы , кислотные ионные зондирований каналов ( ASICs ), АТФ-зависимые рецепторы Р2Х , и анион-проницаемой гамму-аминомасляной кислоту закрытых ГАКА А рецептор .

Ионные каналы, активируемые вторичными мессенджерами, также могут быть отнесены к этой группе, хотя лиганды и вторичные мессенджеры в остальном отличаются друг от друга.

Липидно-зависимый

Основная статья: Липид-зависимые ионные каналы

Эта группа каналов открывается в ответ на связывание специфических липидных молекул с трансмембранным доменом канала, обычно около внутреннего листка плазматической мембраны. Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат ( PIP 2 ) и фосфатидная кислота ( PA ) являются наиболее хорошо охарактеризованными липидами, закрывающими эти каналы. Многие калиевые каналы утечки закрываются липидами, включая калиевые каналы внутреннего выпрямителя и два калиевых канала поровых доменов TREK-1 и TRAAK. Семейство калиевых каналов KCNQ блокируется PIP 2 . Напряжение активированного калиевого канала (Kv) регулируется PA. Его средняя точка активации смещается на +50 мВ при гидролизе ПА, вблизи мембранных потенциалов покоя. Это предполагает, что Kv может открываться гидролизом липидов независимо от напряжения, и может квалифицировать этот канал как двойной липидный и потенциал-зависимый канал.

Другие ворота

Гейтинг также включает активацию и инактивацию вторичными посредниками изнутри клеточной мембраны, а не извне клетки, как в случае с лигандами.

  • Некоторые калиевые каналы:
    • Калиевые каналы внутреннего выпрямителя : эти каналы позволяют ионам калия течь в ячейку "внутренним выпрямлением": калий течет более эффективно, чем из ячейки. Это семейство состоит из 15 официальных и 1 неофициального членов и далее подразделяется на 7 подсемейств на основе гомологии. На эти каналы влияют внутриклеточные субъединицы АТФ , PIP 2 и βγ G-белка . Они участвуют в важных физиологических процессах, таких как активность кардиостимулятора в сердце, высвобождение инсулина и поглощение калия глиальными клетками . Они содержат только два трансмембранных сегмента, соответствующих центральным порообразующим сегментам каналов K V и K Ca. Их α-субъединицы образуют тетрамеры.
    • Калиевые каналы, активируемые кальцием : это семейство каналов активируется внутриклеточным Ca 2+ и состоит из 8 членов.
    • Тандемный калиевый канал в области пор : это семейство из 15 членов формирует так называемые каналы утечки , и они демонстрируют (открытое) выпрямление по Гольдману-Ходжкин-Кацу . Вопреки их общепринятому названию «двухпористые калиевые каналы», эти каналы имеют только одну пору, но два поровых домена на субъединицу.
  • Двухпоровые каналы включают катионные каналы, управляемые лигандами, и каналы, управляемые по напряжению, названные так потому, что они содержат две порообразующие субъединицы. Как следует из названия, у них две поры.
  • Световые каналы, такие как канал родопсин, открываются непосредственно фотонами .
  • Каналы механочувствительных ионов открываются под действием растяжения, давления, сдвига и смещения.
  • Циклические нуклеотидно-управляемые каналы : это суперсемейство каналов содержит два семейства: циклические нуклеотид-управляемые (CNG) каналы и активируемые гиперполяризацией, циклические нуклеотидно-управляемые (HCN) каналы. Эта группировка носит скорее функциональный, чем эволюционный характер.
    • Циклические каналы, управляемые нуклеотидами: это семейство каналов характеризуется активацией либо внутриклеточным цАМФ, либо цГМФ . Эти каналы в первую очередь проницаемы для одновалентных катионов, таких как K + и Na + . Они также проницаемы для Ca 2+ , хотя он их закрывает. Всего 6 членов этого семейства, которое делится на 2 подсемейства.
    • Циклические нуклеотидно-управляемые каналы, активируемые гиперполяризацией
  • Управляемые по температуре каналы: Члены суперсемейства переходных рецепторных потенциальных ионных каналов , такие как TRPV1 или TRPM8 , открываются либо при высоких, либо при низких температурах.

Классификация по типу ионов

Классификация по клеточной локализации

Ионные каналы также классифицируются по их субклеточной локализации. Плазматическая мембрана составляет около 2% всей мембраны клетки, тогда как внутриклеточные органеллы содержат 98% мембраны клетки. Основными внутриклеточными компартментами являются эндоплазматический ретикулум , аппарат Гольджи и митохондрии . По локализации ионные каналы классифицируются как:

  • Плазматические мембранные каналы
    • Примеры: управляемые напряжением калиевые каналы (Kv), натриевые каналы (Nav), кальциевые каналы (Cav) и хлоридные каналы (ClC).
  • Внутриклеточные каналы, которые в дальнейшем подразделяются на разные органеллы.
    • Каналы эндоплазматического ретикулума : RyR, SERCA, ORAi
    • Митохондриальные каналы: mPTP, KATP, BK, IK, CLIC5, Kv7.4 на внутренней мембране и VDAC и CLIC4 в качестве каналов внешней мембраны.

Другие классификации

Некоторые ионные каналы классифицируются по продолжительности их реакции на раздражители:

  • Каналы временного рецепторного потенциала : эта группа каналов, обычно называемая просто TRP-каналами, названа в честь их роли в зрительной фототрансдукции Drosophila . Это семейство, состоящее как минимум из 28 членов, разнообразно по механизмам активации. Некоторые каналы TRP остаются постоянно открытыми, в то время как другие управляются напряжением , внутриклеточным Ca 2+ , pH , окислительно-восстановительным состоянием, осмолярностью и механическим растяжением . Эти каналы также различаются в зависимости от иона (ов), которые они проходят, некоторые из них являются селективными в отношении Ca 2+, а другие - менее селективными катионными каналами. Это семейство подразделяется на 6 подсемейств на основе гомологии: канонический TRP ( TRPC ), ваниллоидные рецепторы ( TRPV ), меластатин ( TRPM ), полицистины ( TRPP ), муколипины ( TRPML ) и трансмембранный белок 1 анкирина ( TRPA ).

Подробная структура

Каналы различаются по иону, который они пропускают (например, Na + , K + , Cl - ), способам их регулирования, количеству субъединиц, из которых они состоят, и другим аспектам структуры. Каналы, принадлежащие к самому большому классу, который включает в себя потенциалзависимые каналы, лежащие в основе нервного импульса, состоят из четырех субъединиц с шестью трансмембранными спиралями в каждой. При активации эти спирали перемещаются и открывают поры. Две из этих шести спиралей разделены петлей, которая выстилает пору и является основным фактором, определяющим селективность и проводимость ионов в этом классе каналов и некоторых других. Существование и механизм ионной селективности были впервые постулированы в конце 1960-х годов Бертилом Хилле и Клэем Армстронгом . Идея ионной селективности для калиевых каналов заключалась в том, что карбонильные атомы кислорода белковых скелетов «фильтра селективности» (названного Бертилом Хилле ) могли эффективно заменять молекулы воды, которые обычно защищают ионы калия, но что ионы натрия были меньше и не могли быть полностью обезвоженным, чтобы обеспечить такую ​​защиту, и, следовательно, не может проходить через него. Этот механизм был окончательно подтвержден, когда была выяснена первая структура ионного канала. Бактериальный калиевый канал KcsA, состоящий только из фильтра селективности, петли «P» и двух трансмембранных спиралей, был использован в качестве модели для изучения проницаемости и селективности ионных каналов в лаборатории Маккиннона. Определение молекулярной структуры KcsA Родериком Маккинноном с помощью рентгеновской кристаллографии было удостоено Нобелевской премии по химии 2003 года .

Из-за их небольшого размера и сложности кристаллизации интегральных мембранных белков для рентгеноструктурного анализа ученые только совсем недавно смогли напрямую изучить, как «выглядят» каналы. В частности, в тех случаях, когда кристаллография требовала удаления каналов из их мембран с помощью моющего средства, многие исследователи считают полученные изображения предварительными. Примером может служить долгожданная кристаллическая структура потенциалзависимого калиевого канала, о которой было сообщено в мае 2003 года. Одна неизбежная двусмысленность в отношении этих структур связана с убедительными доказательствами того, что каналы меняют конформацию в процессе своей работы (они открываются и закрываются, например ), так что структура в кристалле может представлять любое из этих рабочих состояний. Большинство из того, что исследователи пришли к выводу о функционировании каналов, они установили с помощью электрофизиологии , биохимии , сравнения последовательностей генов и мутагенеза .

Каналы могут иметь от одного (CLIC) до нескольких трансмембранных (K-каналы, P2X-рецепторы, Na-каналы) доменов, которые охватывают плазматическую мембрану с образованием пор. Пора может определять избирательность канала. Ворота могут быть сформированы как внутри, так и вне области поры.

Фармакология

Основная статья: Модулятор канала

Химические вещества могут модулировать активность ионных каналов, например, блокируя или активируя их.

Блокаторы ионных каналов

Основная статья: Блокатор ионных каналов

Различные блокаторы ионных каналов (неорганические и органические молекулы) могут модулировать активность и проводимость ионных каналов. Некоторые часто используемые блокаторы включают:

Активаторы ионных каналов

Основная статья: Ионный канал открытия

Известно, что несколько соединений способствуют открытию или активации определенных ионных каналов. Они классифицируются по каналу, на котором действуют:

Болезни

Существует ряд нарушений, которые нарушают нормальное функционирование ионных каналов и имеют катастрофические последствия для организма. Генетические и аутоиммунные нарушения ионных каналов и их модификаторов известны как каналопатии . См. Полный список в Категории: Каннелопатии .

История

Фундаментальные свойства токов, опосредованных ионными каналами, были проанализированы британскими биофизиками Аланом Ходжкином и Эндрю Хаксли в рамках их удостоенного Нобелевской премии исследования потенциала действия , опубликованного в 1952 году. Они основывались на работе других физиологов, таких как Коул. и исследования Бейкера в области потенциалозависимых мембранных пор, проведенные в 1941 году. Существование ионных каналов было подтверждено в 1970-х Бернардом Кацем и Рикардо Миледи с помощью анализа шума. Затем это было продемонстрировано более прямо с помощью метода электрической записи, известного как « патч-зажим », что привело к Нобелевской премии Эрвину Нееру и Берту Сакманну , изобретателям техники. Сотни, если не тысячи исследователей продолжают стремиться к более детальному пониманию того, как работают эти белки. В последние годы разработка автоматических устройств фиксации патчей помогла значительно увеличить пропускную способность при скрининге ионных каналов.

Нобелевская премия по химии за 2003 год была присуждена Родерику Маккиннону за его исследования физико-химических свойств структуры и функции ионных каналов, включая исследования кристаллографической структуры с помощью рентгеновских лучей .

Культура

Рождение идеи (2007) Джулиана Восс-Андреэ . Скульптура была заказана Родериком Маккинноном на основе атомных координат молекулы, которые были определены группой Маккиннона в 2001 году.

Родерик Маккиннон заказал « Рождение идеи» , скульптуру высотой 5 футов (1,5 м), основанную на калиевом канале KcsA . Рисунок содержит проволочный объект, представляющий внутреннюю часть канала, с объектом из дутого стекла, представляющим основную полость конструкции канала.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки