Аллопрегнанолон - Allopregnanolone

Аллопрегнанолон

Клинические данные
Торговые наименования	Zulresso
Другие имена	АЛЛО; Алло; ALLOP; АллоП; SAGE-547; СГЭ-102; 5α-прегнан-3α-ол-20-он; 5α-прегнан-3α-ол-20-он; 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он; 3α, 5α-тетрагидропрогестерон; 3α, 5α-ТНР, brexanolone ( USAN США )
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a619037
Данные лицензии
Пути администрирования	Внутривенное вливание
Класс препарата	Нейростероиды ; Антидепрессанты
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Устно : <5%
Связывание с белками	> 99%
Метаболизм	Номера для CYP450 ( кето - сокращение с помощью ALDO-кето редуктаз (AKR), глюкуронизаций через glucuronosyltransferases (ВСТ), сульфатирование с помощью sulfotransferases (Sult))
Ликвидация Период полураспада	9 часов
Экскреция	Кал : 47% Моча : 42%
Идентификаторы
Название ИЮПАК 1 - [(3 R , 5 S , 8 R , 9 S , 10 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -3-гидрокси-10,13-диметил-2,3,4,5,6,7 , 8,9,11,12,14,15,16,17-тетрадекагидро- 1H -циклопента [ a ] фенантрен-17-ил] этанон
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула	С 21 Н 34 О 2
Молярная масса	318,501  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки CC (= O) [C @ H] 1CC [C @@ H] 2 ​​[C @@] 1 (CC [C @ H] 3 [C @ H] 2CC [C @@ H] 4 [C @@] 3 (CC [C @ H] (C4) O) C) C
ИнЧИ InChI = 1S / C21H34O2 / c1-13 (22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15 (23) 8-10-20 (14,2) 19 (16) 9- 11-21 (17,18) 3 / ч 14-19,23H, 4-12H2,1-3H3 / t14-, 15 +, 16-, 17 +, 18-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1 Ключ: AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N

Аллопрегнанолон - это естественный нейростероид, который вырабатывается в организме из гормона прогестерона . В качестве лекарства аллопрегнанолон называется брексанолоном , продается под торговой маркой Zulresso и используется для лечения послеродовой депрессии . Он используется путем инъекции в вену в течение 60 часов под наблюдением врача.

Побочные эффекты брексанолона могут включать седативный эффект , сонливость , сухость во рту , приливы и потерю сознания . Это нейростероидный и действует в качестве положительного аллостерического модулятора на ГАМК _А рецептор , основной биологической мишени на ингибирующее нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (GABA).

Брексанолон был одобрен для медицинского применения в США в 2019 году. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) считает его первым в своем классе лекарством . Длительное время приема, а также стоимость одноразового лечения вызвали озабоченность по поводу доступности для многих женщин.

Медицинское использование

Брексанолон используется для лечения послеродовой депрессии у взрослых женщин.

Побочные эффекты

Побочные эффекты брексанолона включают седативный эффект (13–21%), сухость во рту (3–11%), потерю сознания (3–5%) и приливы крови (2–5%). Он также может вызывать эйфорию до степени, подобную таковой от алпразолама (3–13% при инфузионных дозах 90–270 мкг в течение одного часа).

Биологическая функция

Аллопрегнанолон обладает широким спектром эффектов, включая (в произвольном порядке) антидепрессант , анксиолитик , снижение стресса , поощрение , просоциальное , антиагрессивное , просексуальное , седативное, про- сонное , когнитивное , нарушение памяти , обезболивающее , обезболивающее , противосудорожное , нейропротекторное. , и нейрогенные эффекты. Колебания уровней аллопрегнанолона и других нейростероидов, по-видимому, играют важную роль в патофизиологии настроения , тревоги , предменструального синдрома , менструальной эпилепсии и различных других психоневрологических состояний.

Во время беременности , аллопрегнанолон и pregnanolone участвуют в седации и анестезии в плоде .

Механизм действия

Молекулярные взаимодействия

Аллопрегнанолон является эндогенным ингибирующим нейростероидом прегнана . Он сделан из прогестерона , и является положительным аллостерическая модулятора от действия гамма-аминомасляной кислоты (GABA) на ГАМК _А рецептор . Аллопрегнанолон обладает эффектами, аналогичными эффектам других положительных аллостерических модуляторов действия ГАМК на рецептор ГАМК _А, таких как бензодиазепины , включая анксиолитическую, седативную и противосудорожную активность. Эндогенно продуцируемый аллопрегнанолон играет нейрофизиологическую роль, настраивая рецептор ГАМК _А и модулируя действие нескольких положительных аллостерических модуляторов и агонистов на рецептор ГАМК _А.

Аллопрегнанолон действует как мощный положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК _А. В то время как аллопрегнанолон, как и другие ингибирующие нейростероиды, такие как THDOC, положительно модулирует все изоформы рецептора ГАМК _A , те изоформы, которые содержат субъединицы δ, проявляют наибольшее потенцирование. Также было обнаружено, что аллопрегнанолон действует как положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК _A -ρ , хотя последствия этого действия неясны. В дополнение к его действия на рецепторы ГАМК, аллопрегнанолон, как прогестерон, как известно, является отрицательным аллостерическая модулятора из рецепторов Нах , а также по- видимому, действует в качестве отрицательного аллостерического модулятора 5-НТ ₃ рецепторов . Наряду с другими ингибирующими нейростероидами, аллопрегнанолон, по-видимому, практически не действует на другие лиганд-зависимые ионные каналы , включая рецепторы NMDA , AMPA , каината и глицина .

В отличие от прогестерона, аллопрегнанолон неактивен в отношении классического ядерного рецептора прогестерона (PR). Однако аллопрегнанолон может внутриклеточно окисляться до 5α-дигидропрогестерона , который действительно действует как агонист PR, и по этой причине аллопрегнанолон может вызывать PR-опосредованные прогестагенные эффекты. Кроме того, аллопрегнанолон было сообщено в 2012 году , чтобы быть агонистом из мембраны рецепторов прогестерона (MPRs) открыл незадолго до этого , в том числе mPRδ , mPRα и mPRβ , с его активностью в этих рецепторов примерно на величину более мощным , чем на ГАМК _А рецептор. Действие аллопрегнанолона на эти рецепторы может быть отчасти связано с его нейропротективными и антигонадотропными свойствами. Кроме того, как прогестерон, недавно полученные данные показали , что аллопрегнанолон является активатор рецептора прегнан X .

Подобно многих других ГАКА рецепторов положительным аллостерическим модуляторов, аллопрегнанолон был установлен, действует в качестве ингибитора от напряжения закрытого кальциевых каналов L-типа (L-VGCCs), в том числе α ₁ подтипов Са _V 1,2 и Са _v 1.3 . Однако пороговая концентрация аллопрегнанолона для ингибирования L-VGCCs была определена как 3 мкМ (3000 нМ), что намного больше, чем концентрация 5 нМ, которая, по оценкам, естественным образом вырабатывается в мозге человека. Таким образом, подавление L-VGCC вряд ли имеет какое-либо реальное значение для эффектов эндогенного аллопрегнанолона. Кроме того, было обнаружено, что аллопрегнанолон, наряду с несколькими другими нейростероидами, активирует рецептор желчных кислот, связанный с G-белком (GPBAR1 или TGR5). Однако это возможно только при микромолярных концентрациях, которые, как и в случае L-VGCC, намного превышают низкие наномолярные концентрации аллопрегнанолона, которые, по оценкам, присутствуют в головном мозге.

Двухфазное действие на рецептор ГАМК- _А

Повышенный уровень аллопрегнанолона может вызывать парадоксальные эффекты, включая плохое настроение, беспокойство, раздражительность и агрессию . Это, по-видимому, связано с тем, что аллопрегнанолон обладает двухфазным U-образным действием на рецептор ГАМК _A - умеренное повышение уровня (в диапазоне 1,5–2 нмоль / л общего аллопрегнанолона, что примерно эквивалентно уровням лютеиновой фазы ) подавляет активность рецептор, в то время как все более низкая и более высокая концентрация стимулируют его. Это, по-видимому, общий эффект многих аллостерических модуляторов, положительных по рецептору ГАМК- _А . Соответственно, было обнаружено , что острое введение низких доз микронизированного прогестерона (который достоверно повышает уровень аллопрегнанолона) оказывает негативное влияние на настроение, в то время как более высокие дозы имеют нейтральный эффект.

Антидепрессивный эффект

Механизм, с помощью которого нейростероидные рецепторы ГАМК _А, такие как брексанолон, обладают антидепрессивным действием, неизвестен. Другие ПАМ рецептора ГАМК _А , такие как бензодиазепины, не считаются антидепрессантами и не имеют доказанной эффективности, несмотря на то, что в прошлом клиницисты прописывали алпразолам для лечения депрессии. Известно, что ПАМ нейростероидного рецептора ГАМК _А взаимодействуют с рецепторами ГАМК _А и субпопуляциями иначе, чем бензодиазепины. В качестве примеров, ГАМК _А нейростероиды рецептор-потенцирования предпочтительно может предназначаться & delta ; субъединиц , содержащих ГАМК _А - рецепторы, и усиливают как тонизирующее и фазовое ингибирование опосредованного ГАМК _А рецепторов. Также возможно, что нейростероиды, такие как аллопрегнанолон, могут действовать на другие мишени , включая мембранные рецепторы прогестерона, потенциалзависимые кальциевые каналы Т-типа и другие, чтобы опосредовать антидепрессивный эффект.

Фармакология

Фармакокинетика.

Брексанолон имеет низкую биодоступность при пероральном приеме, менее 5%, что требует неперорального приема . Объем распределения в brexanolone составляет приблизительно 3 л / кг. Его связывание белков плазмы является более чем на 99%. Brexanolone является метаболизируется путем кето - уменьшение опосредованной с помощью альдо-кето редуктазы . Соединение также конъюгировано путем глюкуронирования через глюкуронозилтрансферазы и сульфатирования через сульфотрансферазы . Он не метаболизируется системой цитохрома P450 . Три основных метаболита брексанолона неактивны. Полувыведения из brexanolone 9 часов. Его общий плазменный клиренс составляет 1 л / ч / кг. Он выделяется 47% в кале и 42% в моче . Менее 1% выводится в виде неизмененного брексанолона.

Химия

Аллопрегнанолон является прегнан (С21) стероида и также известен как 5α-прегнан-3α-ол-20-он, 5α-прегнан-3α-ол-20-она, 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он, или 3α, 5α-тетрагидропрогестерон (3α, 5α-THP). Он структурно близок к 5-прегненолону (прегн-5-ен-3β-ол-20-дион), прогестерону (прегн-4-ен-3,20-дион), изомерам прегнандиона (5-дигидропрогестерон; 5 -прегнан-3,20-дион), изомеры 4-прегненолона (3-дигидропрогестерон; прегн-4-ен-3-ол-20-он) и изомеры прегнандиола (5-прегнан-3,20- диол). Кроме того, аллопрегнанолон является одним из четырех изомеров прегнанолона (3,5-тетрагидропрогестерон), а тремя другими изомерами являются прегнанолон (5β-прегнан-3α-ол-20-он), изопрегнанолон (5α-прегнан-3β-ол- 20-он) и эпипрегнанолон (5β-прегнан-3β-ол-20-он).

Биосинтез

Биосинтез аллопрегнанолона в головном мозге начинается с превращения прогестерона в 5α-дигидропрогестерон с помощью 5α-редуктазы . После этого 3α-гидроксистероиддегидрогеназа превращает это промежуточное соединение в аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон в головном мозге продуцируется пирамидными нейронами коры и гиппокампа и пирамидоподобными нейронами базолатеральной миндалины.

Производные

Существует множество синтетических производных и аналогов аллопрегнанолона с аналогичной активностью и эффектами, включая альфадолон (3α, 21-дигидрокси-5α-прегнан-11,20-дион), альфаксолон (3α-гидрокси-5α-прегнан-11,20- дион), ганаксолон (3α-гидрокси-3β-метил-5α-прегнан-20-он), гидроксидион (21-гидрокси-5β-прегнан-3,20-дион), минаксолон (11α- (диметиламино) -2β-этокси -3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он), Org 20599 (21-хлор-3α-гидрокси-2β-морфолин-4-ил-5β-прегнан-20-он), Org 21465 (2β- (2, 2-диметил-4-морфолинил) -3α-гидрокси-11,20-диоксо-5α-прегнан-21- илметансульфонат ) и ренанолон (3α-гидрокси-5β-прегнан-11,20-дион).

21-гидроксилированные производное это соединение, тетрагидродеоксикортикостерон (THDOC), является эндогенным ингибирующим нейростероидным с аналогичными свойствами к таковым из аллопрегнанолона, и 3β-метил аналог аллопрегнанолона, ganaxolone, находится в стадии разработки , чтобы лечить эпилепсии и другие заболевания, в то числе поста -травматическое стрессовое расстройство (ПТСР).

История

В марте 2019 года брексанолон был одобрен в США для лечения послеродовой депрессии (PPD) у взрослых женщин, это первый препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) специально для лечения PPD.

Эффективность брексанолона была показана в двух клинических исследованиях с участием участников, которые получали 60-часовую непрерывную внутривенную инфузию брексанолона или плацебо и затем наблюдались в течение четырех недель. FDA одобрило аллопрегнанолон на основании данных трех клинических испытаний, проведенных в США (испытание 1 / NCT02942004, испытание 3 / NCT02614541, испытание 2 / NCT02942017) с участием 247 женщин с умеренной или тяжелой послеродовой депрессией.

FDA удовлетворило заявку на приоритетное рассмотрение брексанолона, назначение прорывной терапии и одобрило аллопрегнанолон компании Sage Therapeutics, Inc.

Общество и культура

Имена

Аллопрегнанолон - это название молекулы, обычно используемое в литературе, когда ее обсуждают как эндогенный нейростероид. Брексанолон является одновременно МНН и USAN в контексте его использования в качестве лекарства.

Zulresso - торговая марка лекарства.

Легальное положение

В Соединенных Штатах брексанолон является контролируемым веществом Списка IV . Аллопрегнанолон доступен только через ограниченную программу под названием Zulresso REMS Program, которая требует, чтобы препарат вводил поставщик медицинских услуг в сертифицированном медицинском учреждении. REMS требует, чтобы пациенты были включены в программу до введения препарата.

Доза

Его вводят непрерывно внутривенно в течение 60 часов (2,5 дня). Дозировка брексанолона постепенно регулируется в диапазоне от 30 до 90 мкг / кг / час в течение этого периода.

Некоторые предупреждения и меры предосторожности рассматриваются в предупреждении в рамке в информации о назначении препарата. Из-за риска серьезного вреда из-за внезапной потери сознания пациенты должны находиться под наблюдением на предмет чрезмерного седативного действия и внезапной потери сознания и иметь постоянный пульсоксиметрический мониторинг (контролирует уровень кислорода в крови). При приеме настоя женщины должны сопровождаться общением с детьми. Женщин следует проинформировать о рисках лечения аллопрегнанолоном и проинструктировать, что они должны находиться под наблюдением за этими эффектами в медицинском учреждении в течение всех 60 часов инфузии. Женщины, прошедшие лечение, не должны водить машину, работать с механизмами или заниматься другими опасными видами деятельности до тех пор, пока полностью не исчезнет чувство сонливости после лечения.

Доступные формы

Брексанолон представляет собой водную смесь синтетического аллопрегнанолона и сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (бетадекс сульфобутиловый эфир натрия), солюбилизирующего агента . Он предоставляется в концентрации аллопрегнанолона 100 мг / 20 мл (5 мг / мл) во флаконах с одной дозой для внутривенного вливания. Каждый мл раствора брексанолона содержит 5 мг аллопрегнанолона, 250 мг β-циклодекстрина сульфобутилового эфира, 0,265 мг моногидрата лимонной кислоты , 2,57 мг дигидрата цитрата натрия и воду для инъекций . Раствор является гипертоническим, и перед введением его необходимо разбавить до целевой концентрации 1 мг / мл стерильной водой и хлоридом натрия . Для полной инфузии обычно требуется пять инфузионных пакетов . Пациентам с массой тела более 90 кг (200 фунтов) необходимо более пяти инфузионных пакетов.

Исследовать

Брексанолон находился в стадии разработки в качестве лекарства для внутривенного введения для лечения большого депрессивного расстройства , сверхрефрактерного эпилептического статуса и эссенциального тремора , но разработка по этим показаниям была прекращена.

Экзогенный прогестерон, такой как пероральный прогестерон, повышает уровень аллопрегнанолона в организме с хорошей корреляцией между дозой и уровнем сыворотки. В связи с этим было высказано предположение, что пероральный прогестерон можно описать как своего рода пролекарство аллопрегнанолона. В результате появился определенный интерес к использованию прогестерона для приема внутрь для лечения менструальной эпилепсии, а также других состояний, связанных с менструальным циклом и нейростероидов. Было обнаружено, что в дополнение к оральному прогестерону оральный прегненолон действует как пролекарство аллопрегнанолона, но также и прегненолона сульфата .

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• «Брексанолон» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• Номер клинического испытания NCT02942004 «Исследование для оценки эффективности и безопасности SAGE-547 у участников с тяжелой послеродовой депрессией (547-PPD-202B)» на ClinicalTrials.gov
• Номер клинического испытания NCT02614547 «Исследование для оценки SAGE-547 у пациентов с тяжелой послеродовой депрессией» на сайте ClinicalTrials.gov.
• Номер клинического испытания NCT02942017 «Исследование для оценки безопасности и эффективности SAGE-547 у участников с умеренной послеродовой депрессией (547-PPD-202C)» на ClinicalTrials.gov