Топирамат - Topiramate

Топирамат

Клинические данные
Торговые наименования	Topamax, Trokendi XR, Qudexy XR, другие
Другие имена	Топирамовая кислота
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a697012
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования	Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	80%
Связывание с белками	13–17%; 15–41%
Метаболизм	Печень (20–30%)
Ликвидация Период полураспада	21 часов
Экскреция	Моча (70–80%)
Идентификаторы
Название ИЮПАК 2,3: 4,5-Бис- O - (1-метилэтилиден) -β- D- фруктопираноза сульфамат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.129.713
Химические и физические данные
Формула	C 12 H 21 N O 8 S
Молярная масса	339,36  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки O = S (= O) (OC [C @@] 21OC (O [C @ H] 1 [C @@ H] 3OC (O [C @@ H] 3CO2) (C) C) (C) C) N
ИнЧИ InChI = 1S / C12H21NO8S / c1-10 (2) 18-7-5-16-12 (6-17-22 (13,14) 15) 9 (8 (7) 19-10) 20-11 (3, 4) 21-12 / ч7-9Н, 5-6Н2,1-4Н3, (Н2,13,14,15) / т7-, 8-, 9 +, 12 + / м1 / с1 Y Ключ: KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Y
NY (что это?) (проверить)

Топирамат , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Topamax , представляет собой ингибитор карбоангидразы, используемый для лечения эпилепсии и предотвращения мигрени . Он также использовался при алкогольной зависимости . При эпилепсии это включает лечение генерализованных или фокальных припадков . Принимается внутрь.

Общие побочные эффекты включают покалывание , потерю аппетита , чувство усталости, боль в животе, потерю веса и снижение когнитивных функций, например проблемы с концентрацией внимания. Серьезные побочные эффекты могут включать самоубийство , повышение уровня аммиака, приводящее к энцефалопатии , и камни в почках . Использование во время беременности может нанести вред ребенку, и использование во время кормления грудью не рекомендуется. Как это работает, непонятно.

Топирамат был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1996 году. Он доступен в виде дженерика . В 2019 году это было 68-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 10  миллионов рецептов.

Медицинское использование

Упаковка топирамата 25 мг из Норвегии

Топирамат используется для лечения эпилепсии у детей и взрослых, и первоначально он использовался как противосудорожное средство . У детей он показан для лечения синдрома Леннокса-Гасто , расстройства, вызывающего судороги и задержку развития . Его чаще всего назначают для профилактики мигрени, так как он снижает частоту приступов. Топирамат используется для лечения головной боли, связанной с чрезмерным употреблением лекарств, и рекомендован Европейской федерацией неврологических обществ как одно из немногих лекарств, показывающих эффективность при этом показании.

Боль

Обзор 2018 года показал, что топирамат бесполезен при хронической боли в пояснице . Не было показано, что топирамат действует как обезболивающее при диабетической невропатии , единственном невропатическом состоянии, при котором он был должным образом протестирован.

Другой

Одним из распространенных способов применения топирамата не по назначению является лечение биполярного расстройства . Обзор, опубликованный в 2010 году, показал пользу топирамата при лечении симптомов пограничного расстройства личности , однако авторы отметили, что это было основано только на одном рандомизированном контролируемом исследовании и требует повторения.

Топирамат использовался для лечения алкоголизма . В руководстве по делам ветеранов и министерства обороны 2015 года по расстройствам, связанным с употреблением психоактивных веществ, топирамат указан как «сильное средство» в своих рекомендациях по лечению расстройства, связанного с употреблением алкоголя .

Другие применения включают лечение ожирения, компульсивного переедания и снижение веса, вызванное приемом антипсихотических препаратов. В 2012 году комбинация фентермин / топирамат была одобрена в США для снижения веса.

Он изучается как потенциальное средство лечения посттравматического стрессового расстройства .

Побочные эффекты

Люди, принимающие топирамат, должны знать о следующих рисках:

• Избегайте действий, требующих умственной активности и координации, до тех пор, пока не проявятся эффекты лекарств.
• Топирамат может нарушить терморегуляцию, особенно у детей. С осторожностью относитесь к занятиям, ведущим к повышению внутренней температуры тела, например к физическим упражнениям, воздействию сильной жары или обезвоживанию.
• Топирамат может вызвать дефекты поля зрения.
• Топирамат может снизить эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстроген.
• Прием топирамата в первом триместре беременности может увеличить риск расщелины губы / неба у младенца.
• Как и в случае со всеми противоэпилептическими препаратами, не рекомендуется внезапно прекращать прием топирамата, поскольку существует теоретический риск повторных судорог.

Частота

Побочные эффекты по частоте возникновения:

Очень частые (частота> 10%) побочные эффекты включают:

Общие (частота встречаемости 1-10%) побочные эффекты включают:

В редких случаях ингибирование карбоангидразы может быть достаточно сильным, чтобы вызвать метаболический ацидоз, имеющий клиническое значение.

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) известило назначающих , что топирамат может вызвать острую миопию и вторичного закрытия угол глаукомы в небольшой группе людей , которые принимают топирамат регулярно. Симптомы, которые обычно начинаются в первый месяц использования, включают помутнение зрения и боль в глазах. Прекращение приема топирамата может остановить прогрессирование глазного повреждения и может обратить вспять нарушение зрения.

Предварительные данные показывают, что, как и некоторые другие противоэпилептические препараты, топирамат несет повышенный риск врожденных пороков развития. Это может быть особенно важно для женщин, которые принимают топирамат для предотвращения приступов мигрени. В марте 2011 года FDA уведомило медицинских работников и пациентов о повышенном риске развития заячьей губы и / или расщелины неба (расщелины рта) у младенцев, рожденных женщинами, получавшими топамакс (топирамат) во время беременности, и поместило его в категорию беременности D.

Топирамат был связан со статистически значимым увеличением суицидальности , и «суицидальные мысли или действия» теперь указаны как один из возможных побочных эффектов препарата «у очень небольшого числа людей, примерно у 1 из 500».

Передозировка

Симптомы острых и острых при хроническом воздействии топирамата варьируются от бессимптомных до эпилептического статуса , в том числе у пациентов без припадков в анамнезе. У детей передозировка также может вызвать галлюцинации . Топирамат считается основным веществом, которое приводило к смертельной передозировке в случаях, осложненных воздействием полинаркомании . Наиболее частыми признаками передозировки являются расширение зрачков , сонливость , головокружение , психомоторное возбуждение и аномальные, нескоординированные движения тела .

Симптомы передозировки могут включать, но не ограничиваются:

Специфического антидота нет. Лечение полностью поддерживающее .

Взаимодействия

Топирамат имеет множество лекарственных взаимодействий. Некоторые из наиболее распространенных перечислены ниже:

• Поскольку топирамат ингибирует карбоангидразу , использование с другими ингибиторами карбоангидразы (например, ацетазоламидом ) увеличивает риск образования камней в почках .
• Индукторы ферментов (например, карбамазепин ) могут увеличивать выведение топирамата, что может потребовать увеличения дозы топирамата.
• Топирамат может повышать уровень фенитоина в плазме.
• Сам топирамат является слабым ингибитором CYP2C19 и индуцирует CYP3A4 ; Во время терапии топираматом было отмечено снижение уровня эстрогенов и дигоксина в плазме крови . Это может снизить эффективность оральных контрацептивов (противозачаточных таблеток); рекомендуется использование альтернативных методов контроля рождаемости. Топирамат не влияет ни на внутриматочные спирали (ВМС), ни на Депо-Провера .
• Алкоголь может вызвать усиление седативного эффекта или сонливости, а также увеличить риск судорог.
• Поскольку топирамат может вызвать ацидоз, другие методы лечения также могут ухудшить этот эффект.
• В постмаркетинговых отчетах о топирамате сообщалось об олигогидрозе и гипертермии; антимускариновые препараты (например, троспиум) могут усугубить эти нарушения.

Фармакология

Молекула представляет собой топирамат сульфамат модифицированные сахара, более конкретно, фруктоза - ди - ацетонид , необычная химическая структура для фармацевтического препарата.

Топирамат быстро всасывается после приема внутрь. Его период полувыведения составляет 21 час, а устойчивое состояние препарата достигается через 4 дня у пациентов с нормальной функцией почек. Большая часть препарата (70%) выводится с мочой в неизмененном виде. Остальная часть интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования , гидролиза и глюкуронизации . У человека было идентифицировано шесть метаболитов , ни один из которых не составляет более 5% введенной дозы.

Было высказано предположение, что несколько клеточных мишеней имеют отношение к терапевтической активности топирамата. К ним относятся (1) потенциал-управляемые натриевые каналы ; (2) кальциевые каналы, активируемые высоким напряжением ; (3) рецепторы ГАМК-А ; (4) АМРА / каинатные рецепторы; и (5) изоферменты карбоангидразы . Есть свидетельства того, что топирамат может изменять активность своих мишеней, изменяя их состояние фосфорилирования, а не прямым действием. Воздействие на натриевые каналы может иметь особое значение для защиты от судорог. Хотя топирамат действительно подавляет кальциевые каналы, активируемые высоким напряжением, его значение для клинической деятельности остается неопределенным. Воздействие на определенные изоформы рецептора ГАМК-А также может способствовать противосудорожной активности препарата. Топирамат избирательно ингибирует цитозольные (тип II) и ассоциированные с мембраной (тип IV) формы карбоангидразы. Действие на изоферменты карбоангидразы может способствовать возникновению побочных эффектов препарата, включая его склонность вызывать метаболический ацидоз и образование камней в почках из фосфата кальция.

Топирамат подавляет максимальную судорожную активность при электросудорожной терапии и судорогах, индуцированных пентилентетразолом, а также при частичных и вторично генерализованных тонико-клонических приступах в модели киндлинга, данные предсказывают широкий спектр клинических проявлений. Его действие на поры перехода проницаемости митохондрий было предложено в качестве механизма.

Хотя многие противосудорожные препараты были связаны с апоптозом у молодых животных, эксперименты на животных показали, что топирамат является одним из очень немногих противосудорожных средств [см .: леветирацетам, карбамазепин, ламотриджин], которые не вызывают апоптоз у молодых животных в дозах, необходимых для получения противосудорожного эффекта. .

Обнаружение в биологических жидкостях

Концентрации топирамата в крови, сыворотке или плазме можно измерить с помощью иммуноанализа или хроматографических методов для мониторинга терапии, подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Уровни в плазме обычно составляют менее 10 мг / л во время терапевтического введения, но могут колебаться в пределах 10–150 мг / л у жертв передозировки.

История

Топирамат был открыт в 1979 году Брюсом Э. Марьяновым и Джозефом Ф. Гардоки во время их исследовательской работы в McNeil Pharmaceuticals . Коммерческое использование топирамата началось в 1996 году. Компания Mylan Pharmaceuticals получила окончательное одобрение FDA на продажу дженерика топирамата в Соединенных Штатах, а генерическая версия стала доступной в сентябре 2006 года. Последний патент на топирамат в США был выдан на использование у детей, срок действия которого истек 28 февраля 2009 г.

использованная литература

внешние ссылки

внешние ссылки

• «Топирамат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• Часто задаваемые вопросы: топирамат (топамакс), расстройства настроения и посттравматическое стрессовое расстройство