Нальбуфин - Nalbuphine
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Нубаин, Налпаин, Налбуфин, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682668 |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутривенно , внутримышечно , подкожно |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | • Перорально : 11% (молодые люди),> 44% (пожилые) • Внутримышечно : 81% (10 мг), 83% (20 мг) • П / к : 76% (20 мг), 79% (10 мг) |
| Связывание с белками | 50% |
| Метаболизм | Печень ( глюкуронизация ) |
| Метаболиты | Конъюгаты глюкуронида (неактивные), другие |
| Начало действия | • Перорально : <1 часа • Ректально : <30 минут • Внутривенно : 2–3 минуты • В / м : <15 минут • П / к : <15 минут |
| Ликвидация Период полураспада | ~ 5 часов (3–6 часов) < |
| Продолжительность действия | 3–6 часов |
| Экскреция | Моча , желчь , кал ; 93% в течение 6 часов |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.039.895 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 21 H 27 N O 4 |
| Молярная масса | 357,450 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Налбуфин , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Nubain , является опиоидным анальгетиком, который используется для лечения боли . Его вводят путем инъекции в вену , мышцу или жир .
Побочные эффекты налбуфина включают седативный эффект , потливость , липкость , тошноту , рвоту , головокружение , головокружение , сухость во рту и головную боль . В отличие от других опиоидов, он практически не способен вызывать эйфорию или угнетение дыхания . Он также практически не вызывает дисфории , диссоциации , галлюцинаций и связанных с ними побочных эффектов при обычных терапевтических дозах. Налбуфин представляет собой модулятор опиоидов со смешанным агонистом / антагонистом . В частности, он действует как умеренно - эффективности частичного агониста или антагониста в ц-опиоидных рецепторов (MOR) и в качестве высокой эффективности частичного агониста каппа-опиоидных рецепторов (KOR), в то время как он имеет относительно низкое сродство для Д- опиоидный рецептор (DOR) и сигма-рецепторы .
Налбуфин был запатентован в 1963 году и был представлен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1979 году. Он продается во многих странах мира.
Медицинское использование
Нальбуфин показан для облегчения умеренной и сильной боли. Его также можно использовать в качестве дополнения к сбалансированной анестезии, для предоперационной и послеоперационной анальгезии, а также для акушерской анальгезии во время родов. Тем не менее, в Кокрановском систематическом обзоре 2014 г. сделан вывод о том, что из включенных исследований имеются ограниченные доказательства, демонстрирующие, что «0,1–0,3 мг / кг налбуфина по сравнению с плацебо может быть эффективным послеоперационным анальгетиком» для лечения боли у детей. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для сравнения налбуфина с другими послеоперационными опиоидами.
Хотя налбуфин обладает активностью антагонистов опиоидов, существуют доказательства того, что у независимых пациентов он не будет противодействовать опиоидным анальгетикам, вводимым непосредственно перед, одновременно или сразу после инъекции. Следовательно, пациенты, получающие опиоидные анальгетики, общие анестетики, фенотиазины или другие транквилизаторы, седативные, снотворные или другие депрессанты ЦНС (включая алкоголь) одновременно с налбуфином, могут проявлять аддитивный эффект. Когда предполагается такая комбинированная терапия, следует уменьшить дозу одного или обоих агентов.
Помимо снятия боли, препарат изучался как средство лечения зуда, вызванного морфином . Зуд является частым побочным эффектом введения морфина или другого опиоидного агониста чистого MOR. Kjellberg et al. (2001) опубликовали обзор клинических испытаний, касающихся распространенности зуда, вызванного морфином, и его фармакологического контроля. Авторы заявляют, что налбуфин является эффективным противозудным средством против зуда, вызванного морфином. Эффект может быть опосредован механизмами центральной нервной системы.
Пан (1998) обобщает доказательства того, что активация KOR на фармакологическом уровне противодействует различным опосредованным MOR действиям в головном мозге. Автор утверждает, что нервный механизм этой потенциально очень общей антагонистической функции KOR может иметь широкое применение при лечении заболеваний, опосредованных центральной нервной системой. Однако он не утверждает, что фармакологический механизм действия налбуфина при зуде является результатом этого взаимодействия между двумя опиоидными рецепторами.
Синдром морфин-индуцированного зуда также может быть вызван высвобождением гистамина из тучных клеток кожи (Gunion et al. (2004). Paus et al. (2006) сообщают, что MOR и KOR находятся в кожных нервах и кератиноцитах. Levy et al. . (1989) проанализировали литературу о взаимосвязи опиоидного высвобождения гистамина из кожных тучных клеток с этиологией гипотонии, гиперемии и зуда. Авторы исследовали относительную способность различных опиоидов вызывать опосредованное высвобождением гистамина повышенную проницаемость капилляров и отек тканей ( «Волнообразный ответ») и кожное расширение сосудов и местное покраснение («обострение»), когда субъектам внутрикожно вводили 0,02 мл эквимолярных концентраций 5 x 10-4 М. Налбуфин не вызывал ни волдыря, ни обострения.
Доступные формы
Налбуфин доступен в двух концентрациях: 10 мг и 20 мг гидрохлорида налбуфина на мл. Обе концентрации содержат 0,94% водного цитрата натрия, 1,26% безводной лимонной кислоты, 0,1% метабисульфита натрия и 0,2% смеси 9: 1 метилпарабена и пропилпарабена в качестве консервантов; При необходимости pH регулируют с помощью соляной кислоты. При концентрации 10 мг / мл содержится 0,1% хлорида натрия. Препарат также доступен в форме, не содержащей сульфитов и парабенов, в двух концентрациях: 10 мг и 20 мг гидрохлорида налбуфина на мл. Один мл каждой крепости содержит 0,94% натрия цитрат водный, безводный 1,26% лимонной кислоты; При необходимости pH регулируют с помощью соляной кислоты. При концентрации 10 мг / мл содержится 0,2% хлорида натрия.
Исследовательский пероральный состав с пролонгированным высвобождением находится в стадии разработки Trevi Therapeutics .
Побочные эффекты
Подобно чистым агонистам MOR, смешанный класс опиоидных препаратов агонистов / антагонистов может вызывать побочные эффекты при первоначальном введении препарата, которые со временем ослабевают (« толерантность »). Это особенно верно в отношении таких побочных эффектов, как тошнота, седативный эффект и когнитивные симптомы (Jovey et al. 2003). Эти побочные эффекты во многих случаях можно уменьшить или избежать во время начала приема лекарственного средства путем титрования лекарственного средства от переносимой начальной дозы до желаемой терапевтической дозы. Важным различием между налбуфином и опиоидными анальгетиками, являющимися чистыми агонистами MOR, является «потолочный эффект» на дыхание (но не потолок для обезболивающего эффекта). Угнетение дыхания - потенциально смертельный побочный эффект от использования чистых агонистов MOR. Налбуфин имеет ограниченную способность подавлять респираторную функцию (Gal et al. 1982).
Как сообщается в текущем выпуске Nubain Package Insert (2005), наиболее частым побочным эффектом у 1066 пациентов, получавших налбуфин, был седативный эффект у 381 (36%).
Другие, менее частые реакции: ощущение потливости / липкости 99 (9%), тошнота / рвота 68 (6%), головокружение / головокружение 58 (5%), сухость во рту 44 (4%) и головная боль 27 (3%). . Другие побочные реакции, которые могут возникнуть (зарегистрированная частота 1% или менее):
- Влияние на ЦНС: нервозность, депрессия, беспокойство, плач, эйфория, приливы крови, враждебность, необычные сны, спутанность сознания, обморок, галлюцинации, дисфория, чувство тяжести, онемение, покалывание, нереальность. Было показано, что частота психотомиметических эффектов, таких как нереальность, деперсонализация, бред, дисфория и галлюцинации, ниже, чем у пентазоцина.
- Сердечно-сосудистые: артериальная гипертензия, гипотензия, брадикардия , тахикардия, отек легких.
- Со стороны желудочно-кишечного тракта: судороги, диспепсия, горечь.
- Дыхание: депрессия, одышка, астма.
- Дерматологические: зуд, жжение, крапивница.
- Акушерство: Псевдосинусоидальный сердечный ритм плода.
Другие возможные, но редкие побочные эффекты включают затруднение речи, позывы к мочеиспусканию, помутнение зрения, покраснение и тепло.
В Кокрановском систематическом обзоре 2014 года, проведенном Schnabel et al., Сделан вывод о том, что из-за ограниченности данных анализ побочных эффектов у детей, получавших налбуфин, по сравнению с другими опиоидами или плацебо для лечения послеоперационной боли, не может быть определен.
Передозировка
В случае передозировки или побочной реакции специфическим антидотом является немедленное внутривенное введение налоксона (Наркан). Кислород, внутривенные жидкости, вазопрессоры и другие поддерживающие меры должны использоваться в соответствии с показаниями.
Фармакология
Фармакодинамика
| Сайт | K я | 50 по К.Э. | Я | Ссылка |
|---|---|---|---|---|
| MOR | 0,89 нМ | 14 нМ | 47% | |
| DOR | 240 нМ | ND | ND | |
| KOR | 2,2 нМ | 27 нМ | 81% |
Нальбуфин является полусинтетическим смешанным агонист / антагонист опиоидных модулятора из фенантрена или морфинанной серии. Он структурно связан с широко используемыми антагонистами опиоидов налоксоном и налтрексоном , а также с сильнодействующим опиоидным анальгетиком оксиморфоном . Налбуфин связывается с высоким сродством к MOR и KOR и имеет относительно низкое сродство к DOR. Он ведет себя как частичный агонист умеренной эффективности (или смешанный агонист / антагонист ) MOR и как частичный агонист KOR с высокой эффективностью. Налбуфин имеет слабое сродство к сигма-рецепторам или совсем не имеет его (например, K i > 100000 нМ).
Считается, что налбуфин более похож на морфин в более низких дозах. Однако в более высоких дозах он вызывает больше седативного эффекта , опьянения , дисфории и диссоциации . Таким образом, его эффекты зависят от дозы . Такие эффекты включают седативный эффект (21–36%), головокружение или головокружение (5%), головокружение (1%), беспокойство (<1%), дисфорию (<1%), эйфорию (<1%), спутанность сознания (<1 %). %), галлюцинации (<1%), деперсонализация (1%), необычные сны (<1%) и чувство «нереальности» (<1%).
Нальбуфин - сильнодействующее обезболивающее. Его обезболивающая активность по существу эквивалентна морфину в миллиграммах, что основано на исследованиях относительной эффективности при внутримышечном введении (Beaver et al. 1978). Сообщается, что пероральный прием налбуфина в три раза более эффективен, чем кодеин (Okun et al. 1982). В клинических испытаниях изучались экспериментальные пероральные таблетки налбуфина немедленного высвобождения с однократной дозой для обезболивания в течение периода времени от четырех до шести часов после приема. Налбуфин в диапазоне от 15 до 60 мг оказывал обезболивающее, аналогичный немедленному высвобождению кодеина в диапазоне от 30 до 60 мг (Kantor et al. 1984; Sunshine et al. 1983). Schmidt et al. (1985) рассмотрели доклиническую фармакологию налбуфина и представили сравнительные данные относительно других типов опиоидных соединений. Авторы указывают, что фрагмент налбуфина примерно в десять раз более фармакологически эффективен, чем смесь опиоидных агонистов / антагонистов буторфанола по шкале «индекса антагонистов», которая количественно определяет способность лекарственного средства действовать как анальгетик (через опиоидный агонизм KOR), а также как антагонист MOR. Активность антагонистов опиоидов налбуфина в четыре раза меньше, чем у налорфина, и в 10 раз больше, чем у пентазоцина .
Фармакокинетика.
Начало действия по нальбуфине происходит в течение 2 -х до 3 минут после внутривенного введения , и менее чем за 15 минут после подкожной или внутримышечной инъекции . Полувыведения из нальбуфины составляют около 5 часов в среднем и в клинических исследованиях продолжительности анальгетической активности сообщались в диапазон от 3 до 6 часов.
История
Впервые налбуфин был синтезирован в 1965 году и был представлен для медицинского применения в США в 1979 году.
В поисках опиоидных анальгетиков с меньшим потенциалом злоупотребления, чем чистые опиоиды-агонисты MOR, был разработан ряд полусинтетических опиоидов . Эти вещества относятся к смешанным анальгетикам -агонистам-антагонистам . Нальбуфин относится к этой группе веществ. Класс лекарственных средств смешанных агонистов-антагонистов оказывает свое обезболивающее действие за счет агонистической активности в отношении KOR. Хотя все препараты этого класса обладают антагонистической активностью MOR, что снижает вероятность злоупотребления, налбуфин является единственным одобренным препаратом в классе смешанных агонистов-антагонистов, перечисленных с точки зрения его фармакологического действия и селективности в отношении опиоидных рецепторов в качестве частичного агониста или антагониста MOR. в качестве агониста KOR (Gustein et al. 2001).
Нубаин был одобрен для продажи в США в 1978 году и остается единственным опиоидным анальгетиком этого типа (продается в США), не контролируемым Законом о контролируемых веществах (CSA). Когда в 1971 году был принят Закон о контролируемых веществах (CSA), налбуфин был включен в Список II . Впоследствии Endo Laboratories, Inc. обратилась в DEA с ходатайством об исключении налбуфина из всех графиков CSA в 1973 году. После получения медицинского и научного обзора и рекомендации по графику от Министерства здравоохранения, образования и социального обеспечения, предшественника Министерства здравоохранения и человека Услуги , налбуфин был исключен из списка II CSA в 1976 году. В настоящее время налбуфин не является контролируемым веществом в соответствии с CSA.
Налбуфин гидрохлорид в настоящее время доступен только в виде инъекций в США и Европейском Союзе . Nubain, торговая марка Astra USA для инъекционного налбуфина гидрохлорида, была прекращена с продажи в США в 2008 г. по коммерческим причинам (Федеральный регистр, 2008 г.); однако другие коммерческие поставщики теперь поставляют на рынок генерический препарат налбуфина для инъекций.
Общество и культура
Фирменные наименования
Налбуфин продается в основном под торговыми марками Nubain, Nalpain и Nalbuphin. Он также продается под торговой маркой Nalufin в Египте и Raltrox в Бангладеш компанией Opsonin Pharma Limited, под торговой маркой Rubuphine в Индии компанией Rusan Healthcare Pvt Ltd, под торговой маркой Kinz и Nalbin в Пакистане компанией Sami and Global Pharmaceuticals, под торговой маркой Rubuphine в Индии. торговая марка Analin от Medicaids в Пакистане и под торговой маркой Exnal от Indus Pharma в Пакистане, среди многих других.
Правовой статус
В отличие от многих других опиоидов, налбуфин имеет ограниченный потенциал для эйфории и, соответственно, редко используется. Это связано с тем, что в то время как агонисты MOR вызывают эйфорию, антагонисты MOR - нет, а агонисты KOR, такие как налбуфин, более того, фактически вызывают дисфорию . Первоначально налбуфин был включен в список контролируемых веществ в Соединенных Штатах вместе с другими опиоидами после принятия Закона о контролируемых веществах 1970 года . Однако его производитель, Endo Laboratories, Inc., обратился в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов с ходатайством об исключении его из Списка II в 1973 году, и после медицинского и научного обзора налбуфин был полностью исключен из Закона о контролируемых веществах в 1976 году и не является контролируемым. вещество в Соединенных Штатах сегодня. Для сравнения, все полные агонисты MOR относятся к Списку II в США, тогда как смешанные агонисты / антагонисты KOR и MOR буторфанол и пентазоцин относятся к Списку IV в Соединенных Штатах. В Канаде большинство опиоидов классифицируются как Список I , но налбуфин и буторфанол включены как вещества Списка IV .