FOXP2 - FOXP2
.png)
Forkhead окно белка Р2 ( FOXP2 ) представляет собой белок , который, в организме человека, кодируется FOXP2 гена . FOXP2 является членом Forkhead коробки семейства факторов транскрипции , белки , которые регулируют экспрессию генов путем связывания с ДНК . Он выражается в головном мозге, сердце, легких и пищеварительной системе.
FOXP2 обнаружен у многих позвоночных , где он играет важную роль в мимикрии у птиц (например, пении птиц ) и эхолокации у летучих мышей. FOXP2 также необходим для правильного развития речи и языка у людей. У людей мутации в FOXP2 вызывают тяжелую речевую и языковую диспраксию, связанную с развитием . Исследования гена у мышей и певчих птиц показывают, что он необходим для имитации вокала и связанного с ним моторного обучения. Вне мозга FOXP2 также участвует в развитии других тканей, таких как легкие и пищеварительная система.
Первоначально идентифицированный в 1998 году как генетическая причина нарушения речи в британской семье, обозначенной как семейство KE , FOXP2 был первым геном, который, как было обнаружено, связан с речью и языком, и впоследствии был назван «языковым геном». Тем не менее, другие гены , которые необходимы для развития языка людей, и 2018 анализ подтвердил , что не было никаких доказательств недавнего положительного эволюционного отбора из FOXP2 у человека.
Структура и функции
Как белок FOX , FOXP2 содержит домен вилочного бокса. Кроме того, он содержит полиглутаминовый тракт , цинковый палец и лейциновую молнию . Белок присоединяется к ДНК других белков и контролирует их активность через домен вилочного блока. Идентифицировано лишь несколько генов-мишеней, однако исследователи полагают, что могут быть до сотен других генов, нацеленных на ген FOXP2. Белок P2 из вилочного бокса активен в головном мозге и других тканях до и после рождения, многие исследования показывают, что он имеет первостепенное значение для роста нервных клеток и передачи между ними. Ген FOXP2 также участвует в синаптической пластичности, что делает его необходимым для обучения и памяти.
FOXP2 необходим для правильного развития мозга и легких. Нокаутные мыши, имеющие только одну функциональную копию гена FOXP2 , в качестве детенышей значительно снижали вокализацию. Нокаутные мыши без функциональных копий FOXP2 бегают, демонстрируют аномалии в областях мозга, таких как слой Пуркинье , и умирают в среднем через 21 день после рождения из-за неадекватного развития легких.
FOXP2 экспрессируется во многих областях мозга, включая базальные ганглии и нижнюю лобную кору , где он важен для созревания мозга и развития речи и языка. Было обнаружено, что у мышей экспрессия гена у самцов была в два раза выше, чем у самок, что коррелировало с почти двукратным увеличением количества звуков, издаваемых самцами при разлучении с матерью. Напротив, у человеческих детей в возрасте 4–5 лет было обнаружено, что ген на 30% больше экспрессируется в областях Брока у детей женского пола. Исследователи предположили, что ген более активен в «более коммуникативном сексе».
Экспрессия FOXP2 является предметом посттранскрипционной регуляции , особенно микроРНК (miRNA), которая связывается с множеством сайтов связывания miRNA в неокортексе , вызывая репрессию нетранслируемой области FOXP2 3 ' .
Три аминокислотные замены отличают человеческий белок FOXP2 от белка, обнаруженного у мышей, в то время как две аминокислотные замены отличают человеческий белок FOXP2 от белка, обнаруженного у шимпанзе, но только одно из этих изменений является уникальным для человека. Данные, полученные с помощью генетически модифицированных мышей и моделей нейронных клеток человека, предполагают, что эти изменения влияют на нейронные функции FOXP2 .
Клиническое значение
Ген FOXP2 участвует в нескольких когнитивных функциях, включая: общее развитие мозга, язык и синаптическая пластичность. Область гена FOXP2 действует как фактор транскрипции для белка P2 бокса вилки. Факторы транскрипции влияют на другие области, и было высказано предположение, что белок P2 бокса вилки также действует как фактор транскрипции для сотен генов. Это активное вовлечение открывает возможность того, что ген FOXP2 намного более обширен, чем первоначально предполагалось. Другие мишени транскрипции были исследованы без корреляции с FOXP2. В частности, корреляция FOXP2 с аутизмом и дислексией была исследована, однако в качестве причины мутации не было обнаружено. Одна четко обозначенная цель - это язык. Хотя некоторые исследования не согласны с этой корреляцией, большинство исследований показывает, что мутировавший FOXP2 вызывает наблюдаемый дефицит продукции.
Есть некоторые свидетельства того, что языковые нарушения, связанные с мутацией гена FOXP2 , не являются просто результатом фундаментального дефицита моторного контроля. Визуализация головного мозга пораженных людей указывает на функциональные нарушения в связанных с языком областях корковых и базальных ганглиев, демонстрируя, что проблемы выходят за пределы двигательной системы.
Мутации в FOXP2 относятся к нескольким (26 генов плюс 2 межгенных) локуса, которые коррелируют с диагнозом СДВГ у взрослых - клинический СДВГ - это зонтичный ярлык для гетерогенной группы генетических и неврологических явлений, которые могут быть результатом мутаций FOXP2 или других причин.
Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) 2020 года предполагает участие однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) FOXP2 в восприимчивости к расстройству, вызванному употреблением каннабиса .
Языковое расстройство
Предполагается, что транслокация области 7q31.2 гена FOXP2 вызывает серьезное нарушение речи, называемое вербальной диспраксией развития (DVD) или детской апраксией речи (CAS). мир, включая оригинальное семейство KE. Миссенс-мутация, вызывающая замену аргинина на гистидин (R553H) в ДНК-связывающем домене, считается аномалией в KE. Это приведет к тому, что обычно щелочной остаток будет довольно кислым и будет иметь высокую реактивность при рН организма. Гетерозиготная нонсенс-мутация, вариант R328X, продуцирует усеченный белок, участвующий в речевых и языковых трудностях у одного человека с KE и двух из его близких членов семьи. Мутации R553H и R328X также влияли на ядерную локализацию, ДНК-связывание и свойства трансактивации (повышенной экспрессии гена) FOXP2.
Эти люди имеют делеции, транслокации и миссенс-мутации. Когда им было поручено повторять и генерировать глаголы, эти люди с DVD / CAS снизили активацию в области скорлупы и Брока в исследованиях фМРТ. Эти области обычно известны как области языковой функции. Это одна из основных причин того, что FOXP2 известен как языковой ген. У них задержка начала речи, трудности с артикуляцией, невнятная речь, заикание и плохое произношение, а также диспраксия. Считается, что большая часть этого речевого дефицита происходит из-за неспособности координировать движения, необходимые для нормальной речи, включая формирование рта и языка. Кроме того, существуют более общие нарушения с обработкой грамматических и лингвистических аспектов речи. Эти данные свидетельствуют о том, что эффекты FOXP2 не ограничиваются моторным контролем, поскольку они включают понимание среди других когнитивных языковых функций. Общие легкие двигательные и когнитивные нарушения отмечаются повсеместно. Клинически эти пациенты также могут испытывать затруднения при кашле, чихании и / или откашливании.
Хотя было высказано предположение, что FOXP2 играет решающую роль в развитии речи и языка, это мнение оспаривается тем фактом, что этот ген также экспрессируется у других млекопитающих, а также у птиц и рыб, которые не говорят. Также было высказано предположение, что фактор транскрипции FOXP2 - это не столько гипотетический «языковой ген», сколько часть регуляторного механизма, связанного с экстернализацией речи.
Эволюция
Ген FOXP2 высоко консервативен у млекопитающих . Человеческий ген отличается от такового у нечеловеческих приматов заменой двух аминокислот: замены треонина на аспарагин в положении 303 (T303N) и замены аспарагина на серин в положении 325 (N325S). У мышей он отличается от человека тремя заменами, а у зебрового вьюрка - семью аминокислотами. Одно из двух аминокислотных различий между человеком и шимпанзе также возникло независимо у хищников и летучих мышей. Подобные белки FOXP2 можно найти у певчих птиц , рыб и рептилий, таких как аллигаторы .
Взятие образцов ДНК из костей Homo neanderthalensis показывает, что их ген FOXP2 немного отличается, хотя и во многом похож на ген Homo sapiens (т. Е. Человека ). Предыдущий генетический анализ показал, что ген FOXP2 H. sapiens закрепился в популяции около 125 000 лет назад. Некоторые исследователи считают, что находки неандертальцев указывают на то, что этот ген вместо этого распространился по населению более 260000 лет назад, до нашего последнего общего предка с неандертальцами. Другие исследователи предлагают альтернативные объяснения того, как версия H. sapiens могла появиться у неандертальцев, живших 43000 лет назад.
Согласно исследованию 2002 года, ген FOXP2 показал признаки недавнего положительного отбора . Некоторые исследователи предполагают, что положительный отбор имеет решающее значение для эволюции языка у людей . Другие, однако, не смогли найти четкой связи между видами с изученной вокализацией и подобными мутациями в FOXP2 . Анализ большой выборки глобально распределенных геномов 2018 года подтвердил отсутствие доказательств положительного отбора, предполагая, что исходный сигнал положительного отбора может быть обусловлен составом образца. Введение обеих человеческих мутаций в мышей, чья версия FOXP2 в остальном отличается от версий человека и шимпанзе только одной дополнительной парой оснований, вызывает изменения вокализации, а также другие поведенческие изменения, такие как снижение исследовательских тенденций и уменьшение количества оснований. время обучения лабиринту. Также наблюдается снижение уровня дофамина и изменения морфологии некоторых нервных клеток.
Взаимодействия
Известно, что FOXP2 регулирует CNTNAP2 , CTBP1 , SRPX2 и SCN3A .
FOXP2 подавляет CNTNAP2 , член семейства нейрексинов, обнаруженных в нейронах. CNTNAP2 связан с распространенными формами языковых нарушений.
FOXP2 также подавляет SRPX2 , «белок X-связанный 2, содержащий суши- повторы ». Он напрямую снижает свою экспрессию, связываясь с промотором своего гена . SRPX2 участвует в формировании глутаматергических синапсов в коре головного мозга и более высоко экспрессируется в детстве. SRPX2, по-видимому, специфически увеличивает количество глутаматергических синапсов в головном мозге, оставляя тормозные ГАМКергические синапсы неизменными и не влияя на длину или форму дендритных шипов . С другой стороны, активность FOXP2 действительно уменьшает длину и форму дендритных шипов в дополнение к их количеству, указывая на то, что он выполняет другие регуляторные роли в морфологии дендритов.
У других животных
Шимпанзе
У шимпанзе FOXP2 отличается от человеческой версии двумя аминокислотами. В ходе исследования, проведенного в Германии, была проведена секвенирование комплементарной ДНК FOXP2 у шимпанзе и других видов, чтобы сравнить ее с комплементарной ДНК человека, чтобы найти конкретные изменения в последовательности. Было обнаружено, что FOXP2 функционально отличается у людей по сравнению с шимпанзе. Поскольку было обнаружено, что FOXP2 также влияет на другие гены, его влияние на другие гены также изучается. Исследователи пришли к выводу, что эти исследования могут найти дальнейшее клиническое применение в отношении болезней, влияющих на способность человеческого языка.
мышей
У мышей с нокаутом гена FOXP2 потеря обеих копий гена вызывает тяжелые двигательные нарушения, связанные с аномалиями мозжечка и отсутствием ультразвуковой вокализации, обычно вызываемой, когда детенышей удаляют от их матерей. Эти вокализации играют важную коммуникативную роль во взаимодействиях матери и ребенка. Потеря одной копии была связана с нарушением ультразвуковой вокализации и небольшой задержкой в развитии. Самцы мышей при встрече с самками производят сложные ультразвуковые вокализации, которые имеют характеристики песни. Мыши, у которых есть точечная мутация R552H, переносимая семейством KE, демонстрируют уменьшение мозжечка и аномальную синаптическую пластичность в цепях полосатого тела и мозжечка .
Гуманизированные мыши FOXP2 демонстрируют измененные контуры кортико-базальных ганглиев . Человеческий аллель гена FOXP2 был перенесен в эмбрионы мыши посредством гомологичной рекомбинации для создания гуманизированных мышей FOXP2. Человеческий вариант FOXP2 также оказал влияние на исследовательское поведение мышей. По сравнению с мышами с нокаутом, у которых была одна нефункциональная копия FOXP2 , модель гуманизированных мышей показала противоположные эффекты при тестировании ее влияния на уровни дофамина, пластичность синапсов, паттерны экспрессии в полосатом теле и поведение, которое носило исследовательский характер.
Когда экспрессия FOXP2 была изменена у мышей, это повлияло на множество различных процессов, включая обучающие моторные навыки и пластичность синапсов. Кроме того, FOXP2 обнаруживается больше в шестом слое коры, чем в пятом , и это согласуется с его большей ролью в сенсорной интеграции. FOXP2 также был обнаружен в медиальном коленчатом ядре мозга мышей, которое представляет собой обрабатывающую область, через которую должны проходить слуховые сигналы в таламусе. Было обнаружено, что его мутации играют роль в задержке развития изучения языка. Также было обнаружено, что он высоко экспрессируется в клетках Пуркинье и ядрах мозжечка кортико-мозжечковых цепей. Высокая экспрессия FOXP2 была также показана в шипастых нейронах, которые экспрессируют дофаминовые рецепторы 1 типа в полосатом теле, черной субстанции , субталамическом ядре и вентральной покровной области . Негативные эффекты мутаций FOXP2 в этих областях мозга на двигательные способности были продемонстрированы на мышах в лабораторных исследованиях. Анализируя мозговые схемы в этих случаях, ученые обнаружили более высокий уровень дофамина и уменьшение длины дендритов, что вызывало дефекты в долгосрочной депрессии , которая связана с обучением и поддержанием двигательных функций. Благодаря исследованиям ЭЭГ было также обнаружено, что у этих мышей был повышенный уровень активности в полосатом теле, что способствовало этим результатам. Имеются дополнительные доказательства мутаций мишеней гена FOXP2, которые, как было показано, играют роль в шизофрении , эпилепсии , аутизме , биполярном расстройстве и умственной отсталости.
Летучие мыши
FOXP2 участвует в развитии эхолокации летучих мышей . В отличие от обезьян и мышей, FOXP2 чрезвычайно разнообразен у эхолокационных летучих мышей . Двадцать две последовательности не-летучей мыши плацентарных млекопитающих показала общее количество 20 несинонимичных мутаций в отличии от половины , что количество летучего мышея последовательностей, которые показали 44 несинонимичной мутацию. Все китообразные имеют три аминокислотные замены, но не было обнаружено различий между эхолокационными зубатыми китами и неэхолоцирующими китообразными китообразными . Однако у летучих мышей вариация аминокислот коррелирует с разными типами эхолокации.
Птицы
В певчих , FOXP2 , скорее всего , регулируют гены , вовлеченные в нейропластиках . Джин нокдаун из FOXP2 в зоне Х базальных ганглиев в певчих птиц приводит к неполной и неточной имитации песни. Сверхэкспрессия FoxP2 была достигнута путем инъекции аденоассоциированного вируса серотипа 1 (AAV1) в область X мозга. Эта сверхэкспрессия производила эффекты, аналогичные эффекту нокдауна; Молодые птицы-зебры-зяблики не могли точно имитировать своих наставников. Точно так же у взрослых канареек более высокие уровни FOXP2 также коррелируют с изменениями песни.
Уровни FOXP2 у взрослых зебровых зябликов значительно выше, когда самцы направляют свою песню самкам, чем когда они поют песню в других контекстах. «Направленное» пение относится к тому, когда самец поет самке, как правило, для демонстрации ухаживания. «Ненаправленное» пение происходит, когда, например, мужчина поет, когда другие мужчины присутствуют или находятся в одиночестве. Исследования показали, что уровни FoxP2 варьируются в зависимости от социального контекста. Когда птицы пели ненаправленную песню, наблюдалось снижение экспрессии FoxP2 в Зоне X. Это подавление не наблюдалось, и уровни FoxP2 оставались стабильными у птиц, поющих направленную песню.
Было показано, что различия между разучивающими песни и не разучивающими песни птицами вызваны скорее различиями в экспрессии гена FOXP2 , чем различиями в аминокислотной последовательности белка FOXP2 .
Данио
У рыбок данио FOXP2 экспрессируется в вентральном и дорсальном таламусе , конечном мозге , промежуточном мозге, где он, вероятно, играет роль в развитии нервной системы. Ген FOXP2 рыбок данио на 85% похож на ортолог FOX2P человека.
История
FOXP2 и его ген были обнаружены в результате исследований в английской семье, известной как семья KE , половина из которых (15 человек в трех поколениях) страдала речевым и языковым расстройством, называемым вербальной диспраксией в процессе развития . Их случай изучался в Институте здоровья детей Университетского колледжа Лондона . В 1990 году Мирна Гопник , профессор лингвистики в Университете Макгилла , сообщила, что в семье К.Е., пострадавшей от этого расстройства, был серьезный дефект речи с непонятной речью, в значительной степени характеризовавшейся грамматическими нарушениями. Она выдвинула гипотезу, что причиной была не обучаемость или когнитивная неспособность, а генетические факторы, влияющие в основном на грамматические способности. (Ее гипотеза привела к популяризации существования «грамматического гена» и спорному понятию грамматико-специфического расстройства.) В 1995 году исследователи Оксфордского университета и Института детского здоровья обнаружили, что это расстройство было чисто генетическим. Примечательно, что наследование заболевания от одного поколения к другому соответствовало аутосомно-доминантному наследованию, то есть мутации только одного гена на аутосоме (неполовой хромосоме ), действующей доминантным образом. Это один из немногих известных примеров менделевского (моногенного) наследования расстройства, влияющего на речь и языковые навыки, которые обычно имеют сложную основу, включающую несколько генетических факторов риска.
В 1998 году генетики Оксфордского университета Саймон Фишер , Энтони Монако , Сесилия С.Л. Лай, Джейн А. Херст и Фаранех Варга-Хадем определили аутосомно-доминантное моногенное наследование, которое локализовано на небольшом участке хромосомы 7 из образцов ДНК, взятых у пострадавших и незатронутые участники. Хромосомный участок (локус) содержал 70 генов. Комитет по номенклатуре генома человека дал этому локусу официальное название «SPCH1» (от «расстройство речи и языка-1»). Картирование и секвенирование хромосомной области выполняли с помощью бактериальных искусственных хромосомных клонов. Примерно в это же время исследователи определили человека, который не имел отношения к семье KE, но имел похожий тип речевого и языкового расстройства. В этом случае у ребенка, известного как CS, произошла хромосомная перестройка ( транслокация ), при которой часть хромосомы 7 была заменена частью хромосомы 5. Место разрыва хромосомы 7 было расположено в области SPCH1.
В 2001 году команда ученых определила в CS, что мутация находится в середине гена, кодирующего белок. Используя комбинацию биоинформатики и анализа РНК , они обнаружили, что ген кодирует новый белок, принадлежащий к группе факторов транскрипции forkhead-box (FOX) . Таким образом, ему было присвоено официальное название FOXP2. Когда исследователи секвенировали ген FOXP2 в семействе KE, они обнаружили гетерозиготную точечную мутацию, характерную для всех затронутых людей, но не у здоровых членов семьи и других людей. Эта мутация происходит из-за аминокислотной замены, которая ингибирует ДНК-связывающий домен белка FOXP2 . Дальнейший скрининг гена выявил несколько дополнительных случаев нарушения FOXP2 , включая различные точечные мутации и хромосомные перестройки, что свидетельствует о том, что повреждения одной копии этого гена достаточно, чтобы сорвать развитие речи и языка.
Смотрите также
- Проект генома шимпанзе
- Эволюционная лингвистика
- FOX белки
- Олдувайский домен
- Происхождение языка
- Вокальное обучение