5-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота - 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid
|
|
| Имена | |
|---|---|
|
Предпочтительное название IUPAC
(5 S , 6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) -5-Гидроксикоза-6,8,11,14-тетраеновая кислота |
|
| Другие имена
5-HETE, 5 (S) -HETE
|
|
| Идентификаторы | |
|
3D модель ( JSmol )
|
|
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.161.309 
|
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Характеристики | |
| С 20 Н 32 О 3 | |
| Молярная масса | 320,473 г · моль -1 |
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|
 проверить ( что есть ?)
  |
|
| Ссылки на инфобоксы | |
5-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота ( 5-HETE , 5 ( S ) -HETE или 5 S -HETE ) является эйкозаноидом , то есть метаболитом арахидоновой кислоты . Он продуцируется различными типами клеток человека и других видов животных. Эти клетки могут затем метаболизировать образовавшийся 5 ( S ) -HETE в 5-оксо-эйкозатетраеновую кислоту (5-оксо-ETE), 5 ( S ), 15 ( S ) -дигидроксиэйкозатетраеновую кислоту (5 ( S ), 15 ( S ). -diHETE) или 5-оксо-15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (5-оксо-15 ( S ) -HETE).
5 ( S ) -HETE, 5-оксо-ETE, 5 ( S ), 15 ( S ) -diHETE и 5-оксо-15 ( S ) -HETE, хотя и различаются по эффективности, имеют общий механизм активации клеток и общий набор мероприятий. Следовательно, они представляют собой семейство структурно связанных метаболитов. Исследования на животных и ограниченный набор человеческих исследований свидетельствуют о том, что это семейство метаболитов служат в качестве гормона -как аутокринная и паракринной сигнализации агенты , которые вносят вклад в регуляцию острых воспалительных и аллергических реакций. В этом качестве эти метаболиты могут быть членами врожденной иммунной системы .
Исследования in vitro показывают, что 5 ( S ) -HETE и / или другие члены его семейства также могут быть активными в стимулировании роста определенных типов рака, в моделировании реабсорбции костной ткани, в передаче сигналов для секреции альдостерона и прогестерона , в запуске во время родов , а также в развитии других реакций у животных и людей. Однако роль членов семейства 5 ( S ) -HETE в этих ответах, а также в воспалении и аллергии не доказана и требует дальнейших исследований.
Среди (5 S ) -HETE членов семьи, 5 ( S ) -HETE имеет преимущество перед другими членами этой семьи , потому что он был первым , чтобы быть обнаруженными и изучен более тщательно. Однако 5-оксо-ETE является наиболее мощным членом этого семейства и, следовательно, может быть его критическим членом с точки зрения физиологии и патологии . 5-OxoETE привлек внимание в недавних исследованиях.
Номенклатура
5-Гидроксиэйкозатетраеновую кислоту более правильно назвать 5 ( S ) -гидроксикозатетраеновой кислотой или 5 ( S ) -HETE), чтобы обозначить ( S ) конфигурацию ее 5- гидроксильного остатка в отличие от ее 5 ( R ) -гидроксикозатетраеновой кислоты (т. Е. 5 ( R ) -HETE) стереоизомер . Поскольку 5 ( R ) -HETE редко рассматривался в ранней литературе, 5 ( S ) -HETE часто называли 5-HETE. Иногда такая практика продолжается. Название 5 ( S ) -HETE в ИЮПАК , (5 S , 6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) -5-гидроксиикоза-6,8,11,14-тетраеновая кислота, однозначно определяет структуру 5 ( S ) -HETE. отмечая не только его S- гидроксильную хиральность, но также геометрию цис-транс-изомерии для каждой из его 4 двойных связей ; E означает транс, а Z означает геометрию двойной связи цис. В литературе обычно используется альтернативное, но все же однозначное название 5 ( S ) -HETE, а именно 5 (S) -гидрокси-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота.
История открытия
Нобелевский лауреат Бенгт И. Самуэльссон и его коллеги впервые описали 5 ( S ) -HETE в 1976 году как метаболит арахидоновой кислоты, вырабатываемый нейтрофилами кролика . Биологическая активность была связана с этим несколько лет спустя, когда было обнаружено, что он стимулирует рост цитозольного кальция у нейтрофилов человека, хемотаксис и увеличение адгезии их клеточной поверхности, на что указывает их агрегация друг с другом. Поскольку ранее обнаруженный метаболит арахидоновой кислоты, вырабатываемый нейтрофилами, лейкотриен B4 (LTB 4 ) также стимулирует повышение кальция нейтрофилами человека, хемотаксис и аутоагрегацию и структурно подобен 5 ( S ) -HETE, будучи 5- ( S ) -гидрокси-эйкозатераеноат, предполагалось, что 5- ( S ) -HETE стимулировал клетки через те же рецепторы клеточной поверхности, что и те, которые используются (LTB 4 ), а именно рецепторы лейкотриена B4 . Однако дальнейшие исследования нейтрофилов показали, что 5- ( S ) -HETE действует через рецептор, отличный от рецептора, используемого LTB 4, а также через различные другие нейтрофильные стимулы. Этот рецептор 5 ( S ) -HETE называется оксоэйкозаноидным рецептором 1 (сокращенно (OXER1).
5 (S) -HETE Производство
5 (S) -HETE является продуктом клеточного метаболизма n-6 полиненасыщенной жирной кислоты , арахидоновой кислоты (т.е. 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты) посредством ALOX5 (также называемого арахидонатом-5 -липоксигеназа, 5-липоксигеназа, 5-LO и 5-LOX). ALOX5 метаболизирует арахидоновую кислоту до ее гидропероксидного производного, 5-гидропероксида арахидоновой кислоты, то есть 5 S- гидроперокси-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты (5 ( S ) -HpETE). Затем 5- ( S ) -HpETE может высвобождаться и быстро превращаться в 5 ( S ) -HETE повсеместно распространенными клеточными пероксидазами :
Альтернативно, 5 ( S ) -HpETE может далее метаболизироваться до его эпоксида , 5 (6) -оксидо-эйкозатетраеновой кислоты, а именно лейкотриена A4 (т.е. S , 6 S- оксидо-7 E , 9 E , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота). Лейкотриенов А4 может быть затем дополнительно метаболизируется либо лейкотриенов B4 путем лейкотриенов A4 гидролазы или лейкотриена C4 по лейкотриена C4 - синтазы . Наконец, лейкотриен C4 может метаболизироваться до лейкотриена D4, а затем до лейкотриена E4 . Относительное количество этих метаболитов, производимых конкретными клетками и тканями, в значительной степени зависит от относительного содержания соответствующих ферментов.
Селективный синтез 5 ( S ) -HETE (т.е. синтез 5 ( S ) -HETE без одновременного синтеза 5 ( R ) -HETE) клетками зависит и обычно пропорционален присутствию и уровням его формирующего фермента. , ALOX5. Человеческий ALOX5 высоко экспрессируется в клетках, которые регулируют реакции врожденного иммунитета , особенно те, которые участвуют в воспалении и аллергии . Примеры таких клеток включают нейтрофилы , эозинофилы , лимфоциты , моноциты , макрофаги , тучные клетки , дендритные клетки , а также моноцитов пенистые клетки из атеросклероза тканей. ALOX5 также экспрессируется, но обычно на относительно низких уровнях во многих других типах клеток. Продукция 5 (S ) -HETE этими клетками обычно выполняет физиологическую функцию. Однако ALOX5 может чрезмерно экспрессироваться на высоких уровнях в некоторых типах раковых клеток человека, таких как клетки простаты, легких, толстой кишки, толстой кишки и поджелудочной железы, в результате их злокачественной трансформации . В этих клетках ALOX5-зависимая продукция 5 (S) -HETE, по-видимому, выполняет патологическую функцию, а именно способствует росту и распространению раковых клеток.
5 ( S ) -HETE также может быть получен в комбинации с 5 ( R ) -HETE вместе с множеством других (S, R) -гидроксиполиненасыщенных жирных кислот как следствие реакций неферментативного окисления. Образование этих продуктов может происходить в любой ткани, подверженной окислительному стрессу .
5 (S) -HETE метаболизм
В дополнение к своей внутренней активности 5 ( S ) -ETE может служить промежуточным продуктом, который превращается в другие биоактивные продукты. Самое главное, 5-Hydroxyeicosanoid дегидрогеназы (т.е. 5-HEDH) преобразует 5-гидрокси остаток 5 (S) -HETE к кетона остатка с образованием 5-оксо-эйкозатетраеновая кислоты (т.е. 5-оксо-6 Е , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеноат, сокращенно 5-оксо-ETE). 5-HEDH - это обратимо действующий NADP + / NADPH- зависимый фермент, который катализирует следующую реакцию:
5-HEDH действует двунаправленно: он предпочтительно оксигенирует 5 (S ) -HETE до 5-оксо-ETE в присутствии избытка NADH +, но предпочтительно восстанавливает 5-оксо-ETE обратно до 5 ( S ) -HETE в присутствии избыток НАДФН. Поскольку клетки обычно поддерживают гораздо более высокие уровни НАДФН, чем НАДФ + , они обычно вырабатывают мало или не вырабатывают 5-оксо-ЭТЭ. Однако при окислительном стрессе клетки содержат более высокие уровни НАДН +, чем НАДФН, и предпочтительно вырабатывают 5-оксо-ЭТЭ. Кроме того, исследования in vitro показывают, что клетки могут переносить свой 5 (S ) -HETE в клетки, содержащие высокие уровни 5-NEDH и NADP +, и, следовательно, преобразовывать перенесенный 5 (S ) -HETE в 5-оксо-ETE. Предполагается, что 5-оксо-ETE образуется преимущественно in vivo в условиях окислительного стресса или в условиях, когда клетки, богатые ALOX5, могут передавать свой 5 (S) -HETE в эпителиальные, эндотелиальные, дендритные и некоторые клетки (например, простату, молочную железу, и легкие) раковые клетки, которые проявляют небольшую активность ALOX5 или не проявляют ее, но имеют высокие уровни 5-NEDH и NADP + . Поскольку 5-оксо-ETE в 30-100 раз сильнее, чем 5 ( S ) -HETE, основная функция 5-HEDH может заключаться в усилении биологического воздействия продукции 5-HETE.
Клетки метаболизируют 5- ( S ) -HETE другими способами. Они могут использовать:
- Ацилтрансфераза к этерификации 5 ( S ) -HETE в их мембранных фосфолипидов . Эта реакция может служить для накопления 5 ( S ) -HETE для его высвобождения во время последующей клеточной стимуляции и / или изменения свойств клеточных мембран функционально важными способами.
- Цитохрома Р450 , вероятно , CYP4F3 , метаболизировать 5 ( S ) -HETE к 5- ( S ), 20-дигидрокси-eicosatetraenoate (5,20-diHETE). Поскольку 5,20-diHETE в ~ 50-100 раз слабее, чем 5 ( S ) -HETE в стимулирующих клетках, предполагается, что этот метаболизм представляет собой путь инактивации 5 ( S ) -HETE.
- ALOX15 метаболизирует 5 ( S ) -HETE в 5- ( S ), 15- ( S ) -дигидрокси-эйкозатетраеноат (5,15-diHETE). 5,15-diHETE в ~ 3-10 раз слабее, чем 5 ( S ) -HETE в стимулирующих клетках.
- 12-липоксигеназа (т.е. ALOX12 ) метаболизирует 5 ( S ) -HETE в 5 ( S ), 12 ( S ) -diHETE. Активность этого продукта еще не полностью оценена.
- Циклооксигеназа-2 метаболизирует 5 ( S ) -HETE в 5- ( S ), 15 ( R ) -diHETE и 5- ( S ), 11 ( R ) -diHETE. Активность этих продуктов еще не полностью оценена.
- Обработанная аспирином циклооксигеназа-2 метаболизирует 5 ( S ) -HETE в 5- ( S ), 15 ( R ) -diHETE. Активность этого продукта еще полностью не оценена.
Альтернативные пути образования некоторых из вышеуказанных продуктов включают: а) метаболизм 5 ( S ) -HpETE в 5-оксо-ETE ферментами цитохрома P450 (CYP), такими как CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 и CYP2S1 ; б) неферментативное превращение 5-НЕТЕ в 5-оксо-ЭТЕ гемом или другими дегидратирующими агентами; c) образование 5-оксо-15- ( S ) -гидрокси-ETE посредством окисления 5- ( S ), 15- ( S ) -дигидроксикозатетраеноата на основе 5-HEDH ; г) образование 5- ( S ), 15 ( R ) -дигидрокси-эйкозатетраеноата путем атаки ALOX5 на 15-гидроксикозатетраеновую кислоту (15- ( S ) -HETE); д) образование 5-оксо-15- ( S ) -гидрокси-эйкозатетреаеноата ( 5-оксо-15- ( S ) -гидрокси-ETE ) арахидонат-15-липоксигеназой-1 или арахидонат-15-липоксигеназой-2- основанный на метаболизме 5-оксо-ЭТЭ; и f) превращение 5- ( S ) -HpETE и 5 ( R ) -HpETE в 5-оксо-ETE под действием цитозольного белка макрофага мыши 50-60 килодальтон .
Механизм действия
Рецептор OXER1
Члены семейства 5- ( S ) -HETE имеют общую рецепторную мишень для стимуляции клеток, которая отличается от рецепторов, на которые нацелены другие основные продукты ALOX5, то есть лейкотриен B4 , лейкотриен C4 , лейкотриен D4 , лейкотриен E4 , липоксин A4 и липоксин. B4. Он и другие члены семейства 5- ( S ) -HETE стимулируют клетки в первую очередь путем связывания и тем самым активации специального рецептора , связанного с G-белком , оксоэйкозаноидного рецептора 1 (то есть OXER1, также называемого OXE, OXE-R, hGPCR48, HGPCR48. , или рецептор R527). OXER1 соединяется с белковым комплексом G, состоящим из альфа-субъединицы Gi (Gαi) и Gβ -гамма-комплекса (Gβγ); при связывании с членом семейства 5- ( S ) -HETE, OXER1 запускает этот комплекс белка G для диссоциации на его компоненты Gαi и Gβγ, при этом Gβγ, по-видимому, является компонентом, ответственным за активацию сигнальных путей, которые приводят к клеточным функциональным ответам. Пути активации клеток, стимулируемые OXER1, включают пути мобилизации ионов кальция и активации MAPK / ERK , митоген-активируемых протеинкиназ p38 , цитозольной фосфолипазы A2 , PI3K / Akt и протеинкиназы C beta и epsilon. Относительные силы 5-оксо-ETE, 5-оксо-15 ( S ) -HETE, 5- ( S ) -HETE, 5- ( S ), 15- ( S ) -diHETE, 5-оксо-20-гидрокси -ETE, 5- ( S ), 20-diHETE и 5,15-диоксо-ETE в связывании, активации и, таким образом, стимулировании клеточных ответов через рецептор OXER1 составляют ~ 100, 30, 5-10, 1-3, 1-3, 1 и <1 соответственно.
Другие рецепторы
Прогресс в доказательстве роли агонистов семейства 5-HETE и их рецептора OXER1 в физиологии человека и заболеваниях был затруднен, потому что мыши, крысы и другие грызуны, испытанные до сих пор, не имеют OXER1. Грызуны являются наиболее распространенными моделями in vivo для исследования этих проблем. OXER1 экспрессируется у приматов, кроме человека, у широкого круга других млекопитающих и различных видов рыб, и недавно для таких исследований была разработана модель аллергического заболевания дыхательных путей у кошек, которые экспрессируют OXER1 и вырабатывают 5-оксо-ETE. В любом случае культивируемые мышиные клетки Лейдига MA-10 , отвечая на 5-оксо-ETE, лишены OXER1. Предполагается, что ответы этой клетки, а также мыши и других грызунов на 5-оксо-ETE опосредуются рецептором, тесно связанным с OXER11, а именно рецептором ниацина 1 мыши , Niacr1. Niacr1, ортолог OXER1, является рецептором ниацина , связанным с G-белком , и отвечает на 5-оксо-ETE. Также было высказано предположение, что один или несколько из семейства гидроксикарбоновых кислот мыши (HCA) рецепторов, связанных с G-белком, HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( GPR109A ) и HCA3 ( GPR109B ), которые являются рецепторами, связанными с G-белком, для жирные кислоты могут отвечать за реакцию грызунов на 5-оксо-ETE. Возможно, что клеточные ответы человека на 5-оксо-ETE и, возможно, его аналоги могут включать, по крайней мере, в отдельных случаях, один или несколько из этих рецепторов.
PPARγ
5-оксо-15 (S) -гидрокси-ETE и в меньшей степени 5-оксо-ETE, но не 5- ( S ) -HETE, также связываются и активируют гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ). Активация рецептора OXER1 и PPARγ оксоаналогами может иметь противоположные эффекты на клетки. Например, связанный с 5-оксо-ETE OXER1 стимулирует, тогда как связанный с 5-оксо-ETE PPARγ ингибирует пролиферацию различных типов линий раковых клеток человека.
Прочие механизмы
5- ( S ) -HETE, ацилированный во фракцию фосфатидилэтаноламинов мембран нейтрофилов человека, связан с ингибированием этими клетками образования внеклеточных ловушек нейтрофилов , т.е. улавливают бактерии. Кажется маловероятным, что это ингибирование отражает участие OXER1. 5-Oxo-ETE расслабляет предварительно сокращенные бронхи человека с помощью механизма, который, по-видимому, не связан с OXER1, но в остальном не определен.
Клиническое значение
Воспаление
5 ( S ) -HETE и другие члены семейства были впервые обнаружены как продукты арахидоновой кислоты, вырабатываемые стимулированными полиморфно-ядерными нейтрофилами человека ( PMN ), лейкоцитарными клетками крови, участвующими в иммунной защите хозяина от инфекции, но также участвующими в аберрантных провоспалительных иммунных ответах. например, артрит; вскоре после этого было обнаружено, что они также активны в стимулировании миграции этих клеток (то есть хемотаксиса), дегрануляции (т.е. высвобождения антибактериального и повреждающего ткани содержимого их гранул), продуцирования бактерицидных и повреждающих ткани активных форм кислорода и образования других защитные, а также провоспалительные реакции врожденной иммунной системы . Например, грамотрицательные бактерии , сальмонеллы tryphimurium , а внешняя поверхность грамотрицательных бактерий, липополисахарид , способствуют производству 5- ( S ) -HETE и 5-оксо-ETE по нейтрофилам человека. Члены семьи стимулируют другую клетку крови системы врожденного иммунитета , человеческий моноцит , действуя синергетически с провоспалительными хемокинами CC , хемотаксическим белком-1 моноцитов и хемотаксическим белком-3 моноцитов, чтобы стимулировать функцию моноцитов. 5-Oxo-ETE также стимулирует два других типа клеток, которые разделяют ответственность с PMN за регулирование воспаления, лимфоцитов человека и дендритных клеток . И, в естественных условиях исследования, введение 5-оксо-ETE в кожу человека добровольцев вызывает локальное накопление ПМН и моноцитов , полученных макрофагов . Кроме того, продукция одного или нескольких членов семейства 5 ( S ) -HETE, а также экспрессия ортологов человеческого рецептора OXER1 происходит у различных видов млекопитающих, включая собак, кошек, коров, овец, слонов, панд, опоссумов и хорьков. и у нескольких видов рыб; например, кошки, перенесшие экспериментально индуцированную астму, накапливают 5-оксо-ETE в жидкости лаважа легких, лейкоциты кошек вырабатывают 5-оксо-ETE, а также реагируют на 5-оксо-ETE по оксер-1-зависимому механизму; и ортолог OXER1 и, по-видимому, 5-оксо-ETE необходимы для воспалительного ответа на повреждение ткани, вызванное нарушением осмолярности у рыбок данио .
Приведенные выше результаты предполагают, что члены семейства 5-оксо-ETE и рецептор OXER1 или его ортологи могут вносить вклад в защиту от микробов, восстановление поврежденных тканей и патологические воспалительные реакции у людей и других видов животных. Однако ортолог OXER1 отсутствует у мышей и других грызунов; в то время как ткани грызунов действительно проявляют чувствительность к 5-оксо-ETE, отсутствие oxer1 или другого четкого рецептора 5-oxoETE в таких ценных животных моделях болезней, как грызуны, препятствует прогрессу в нашем понимании физиологической и патологической роли 5-оксо -ETE.
Аллергия
Следующие типы клеток человека или ткани, которые участвуют в аллергической реактивности, продуцируют 5-HETE (стереоизомер обычно не определяется): альвеолярные макрофаги, выделенные от астматических и неастматических пациентов, базофилы, выделенные из крови и зараженные анти-IgE-антителами, выделенные тучные клетки из легких, культивированных эндотелиальных клеток легочной артерии, изолированной легочной сосудистой сети человека и аллерген-сенсибилизированных образцов легких человека, зараженных специфическим аллергеном. Кроме того, культивированные линии эпителиальных клеток дыхательных путей человека, нормальный бронхиальный эпителий и гладкомышечные клетки бронхов превращают 5- ( S ) -HETE в 5-оксо-ETE в реакции, которая значительно усиливается окислительным стрессом, который является частым компонентом аллергических заболеваний. воспалительные реакции. Наконец, 5-HETE обнаружен в жидкости бронхоальвеолярного лаважа астматиков, а 5-оксо-ETE обнаружен в жидкости бронхоальвеолярного лаважа кошек, страдающих индуцированным аллергеном бронхоспазмом.
Среди метаболитов семейства 5-HETE 5-оксо-ETE считается наиболее вероятным членом, способствующим аллергическим реакциям. Он обладает исключительно высокой эффективностью в стимуляции хемотаксиса , высвобождении связанных с гранулами ферментов, повреждающих ткани, и в производстве повреждающих ткани активных форм кислорода типа клеток, участвующих в аллергических реакциях, - гранулоцитов эозинофилов человека . Он также исключительно эффективен для стимуляции эозинофилов, активации цитозольной фосфолипазы A2 ( PLA2G4A ) и, возможно, образования фактора активации тромбоцитов (PAF), а также метаболитов семейства 5-HETE. PAF сам по себе является предполагаемым медиатором аллергических реакций человека, который обычно образуется одновременно с метаболитами семейства 5-HETE в лейкоцитах человека и действует синергетически с этими метаболитами, особенно с 5-оксо-ETE, для стимуляции эозинофилов. 5-Oxo-ETE также положительно взаимодействует по крайней мере с четырьмя другими потенциальными участниками аллергических реакций, RANTES , эотаксином , гранулоцитарным макрофагальным колониестимулирующим фактором и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором при стимуляции эозинофилов человека и является мощным стимулятором хемотаксиса в другой клетке. тип, способствующий аллергическим реакциям, - базофильный гранулоцит человека . Наконец, 5-оксо-ETE стимулирует инфильтрацию эозинофилов в кожу людей после его внутрикожной инъекции (его действие более выражено у астматиков, чем у здоровых субъектов), а при закапывании в трахею крыс Brown Norway вызывает инфильтрацию эозинофилов в легкие. Эти результаты предполагают, что 5-оксо-ETE, образующийся на начальном участке ткани аллергического воздействия, действующий через OXER1 на клетки-мишени, привлекает циркулирующие эозинофилы и базофилы в легкие, носовые ходы, кожу и, возможно, другие места отложения аллергена, что способствует развитию астмы. , ринит, дерматит и другие участки аллергической реакции.
Роль агонистов семейства 5-HETE в бронхоспазме дыхательных путей (признак аллерген-индуцированной астмы) у людей в настоящее время неясна. 5-HETE стимулирует сокращение изолированной бронхиальной мышцы человека, увеличивает способность гистамина сокращать эту мышцу и сокращает полоски легких морской свинки. 5-Oxo-ETE также стимулирует сократительную реакцию в свежих бронхах, культивируемых бронхах и культивируемых гладких мышцах легких, взятых у морских свинок, но, в отличие от этих исследований, сообщается о расслаблении бронхов, изолированных от людей. Последние сократительные реакции бронхов блокировались ингибированием циклооксигеназы-2 или антагонистом рецептора тромбоксана А2 и, следовательно, опосредованы 5-оксо-ETE-индуцированным образованием этого тромбоксана. В любом случае расслабляющее действие 5-оксо-ETE на бронхи человека, по-видимому, не связано с OXER1.
Рак
Было высказано предположение, что семейство агонистов 5-оксо-ETE вносит вклад в рост нескольких типов рака человека. Это основано на их способности стимулировать пролиферацию определенных культивируемых линий раковых клеток человека, присутствии мРНК OXER1 и / или белка в этих линиях клеток, продукции членов семейства 5-оксо-ETE этими клеточными линиями, индукции клеточной смерть (т.е. апоптоз) за счет ингибирования 5-липоксигеназы в этих клетках и / или сверхэкспрессии 5-липоксигеназы в ткани, взятой из опухолей человека. Раковые опухоли человека, рост которых был вовлечен в эти исследования как опосредованный, по крайней мере частично, членом (ами) семейства 5-оксо-ETE, включают рак предстательной железы, груди, легких, яичников и поджелудочной железы.
Производство стероидов
5- ( S ) -HETE и 5- ( S ) -HpETE стимулируют выработку прогестерона культивируемыми клетками клубочков яичника крысы и усиливают секрецию прогестерона и тестостерона культивированными клетками Лейдига яичка крысы . Оба метаболита вырабатываются клетками Лейдига мыши MA-10, стимулированными циклическим аденозинмонофосфатом ; стимулируют эти клетки к транскрипции стероидогенного острого регуляторного белка и, как следствие, к производству стероидов . Результаты показывают, что трофические гормоны (например, лейтенизирующий гормон , адренокортикотропный гормон ) стимулируют эти продуцирующие стероиды клетки для выработки 5- ( S ) -HETE и 5- ( S ) HpEPE, которые, в свою очередь, увеличивают синтез стероидогенного белка острой регуляции; последний белок способствует лимитирующей стадии стероидогенеза, переносу холестерина с внешней на внутреннюю мембрану митохондрий и, таким образом, действует вместе с активацией протеинкиназы А, индуцируемой трофическим гормоном, для выработки прогестерона и тестостерона. Этот путь может также действовать у людей: клетки надпочечников H295R человека действительно экспрессируют OXER1 и отвечают на 5-оксо-ETE за счет увеличения транскрипции мессенджерной РНК стероидогенного острого регуляторного белка, а также продукции альдостерона и прогестерона очевидной OXER1-зависимой путь.
В клетках крысы и мыши отсутствует OXER1. Было высказано предположение, что указанные реакции мышиных клеток MA-10 на 5-оксо-ETE опосредуются ортологом к OXER1, мышиному ниациновому рецептору 1 , Niacr1, который является рецептором , связанным с G-белком, опосредующим активность ниацина , или посредством один или несколько из семейства гидроксикарбоновых кислот мыши (HCA) рецепторов, связанных с G-белком, HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( GPR109A ) и HCA3 ( GPR109B ), которые являются рецепторами, связанными с G-белком для жирных кислот. В любом случае, адренокортикальные клетки H295R человека действительно экспрессируют OXER1 и отвечают на 5-оксо-ETE увеличением транскрипции стероидогенной РНК-мессенджера острого регуляторного белка, а также продукции альдостерона и прогестерона очевидным OXER1-зависимым путем.
Ремоделирование костей
В системе смешанных культур in vitro 5- ( S ) -HETE высвобождается моноцитами для стимуляции в субнаномолярных концентрациях остеокласт-зависимой реабсорбции кости. Он также ингибирует индуцированное морфогенетическим белком-2 (BMP-2) образование костных узелков в культурах органов свода черепа мышей. Эти результаты позволяют предположить, что 5- ( S ) -HETE и, возможно, более эффективно, 5-оксо-ETE способствуют регуляции ремоделирования кости .
Роды
5 (S) -HETE): повышается в матке человека во время родов ; при 3-150 нМ увеличивает как частоту спонтанных сокращений, так и общую сократительную способность полосок миометрия, полученных в срок, но до родов из нижних сегментов матки человека; и в системе in vitro пересекает амнион или интактный амнион-хорион-децидуальную оболочку и, таким образом, может вместе с простагландином E2 перемещаться из амниона в матку во время родов у людей. Эти исследования позволяют предположить, что 5 (S) -HETE, возможно, в сотрудничестве с установленной ролью простагландина E2, может играть роль в начале родов у человека.
Другие действия
Сообщается, что 5 ( S ) -HETE модулирует тубулогломерулярную обратную связь . Сообщается также, что 5 ( S ) -HpETE ингибирует активность Na + / K + -АТФазы препаратов синаптосомных мембран, полученных из коры головного мозга крысы, и может тем самым ингибировать синапс-зависимые коммуникации между нейронами.
Сообщается, что 5 ( S ) -HETE, ацилированный в фосфатидилэтаноламин, увеличивает стимулированную продукцию супероксид-аниона и высвобождение интерлейкина-8 изолированными нейтрофилами человека и ингибирует образование внеклеточных ловушек нейтрофилов (т.е. NETS); NETS улавливают циркулирующие в крови бактерии, чтобы помочь в их нейтрализации). Сообщается, что 5 ( S ) -HETE, этерифицированный эндотелиальными клетками человека до фосфатидилхолина и сложных эфиров глицерина, связан с ингибированием продукции простагландинов .
Смотрите также
- Арахидоновая кислота
- 5-липоксигеназа
- 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота
- Лейкотриен B4
- Полиненасыщенные жирные кислоты
- 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота
- 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота