Простагландин - Prostaglandin
В простагландинов ( PG ) представляют собой группу физиологически активных липидных соединений называется эйкозаноидов , имеющие разнообразный гормон -подобных эффектов у животных. Простагландины были обнаружены почти во всех тканях человека и других животных. Они получены ферментативным путем из жирной кислоты арахидоновой кислоты . Каждый простагландин содержит 20 атомов углерода , включая 5-углеродное кольцо . Они являются подклассом эйкозаноидов и простаноидного класса производных жирных кислот.
Структурные различия между простагландинами объясняют их различную биологическую активность. В некоторых случаях данный простагландин может иметь разные или даже противоположные эффекты в разных тканях. Способность одного и того же простагландина стимулировать реакцию в одной ткани и подавлять ту же реакцию в другой ткани определяется типом рецептора, с которым связывается простагландин. Они действуют как аутокринные или паракринные факторы, а их клетки-мишени находятся в непосредственной близости от места их секреции . Простагландины отличаются от эндокринных гормонов тем, что они вырабатываются не в определенном месте, а во многих местах человеческого тела.
Простагландины являются мощными вазодилататорами местного действия и подавляют агрегацию тромбоцитов . Благодаря своей роли в расширении сосудов простагландины также участвуют в воспалении . Они синтезируются в стенках кровеносных сосудов и выполняют физиологическую функцию предотвращения ненужного образования сгустков, а также регулируют сокращение гладкой мышечной ткани. Напротив, тромбоксаны (продуцируемые клетками тромбоцитов) являются вазоконстрикторами и способствуют агрегации тромбоцитов. Их название происходит от их роли в образовании сгустков ( тромбоз ).
Конкретные простагландины обозначаются буквой (которая указывает на тип кольцевой структуры), за которой следует число (которое указывает количество двойных связей в углеводородной структуре). Например, простагландин E1 обозначается сокращенно PGE1 или PGE 1 , а простагландин I2 сокращенно PGI2 или PGI 2 . Число традиционно указывается в нижнем индексе, если позволяет контекст; но, как и во многих подобных номенклатурах, содержащих подстрочный индекс, подстрочный индекс просто отсутствует во многих полях базы данных, которые могут хранить только простой текст (например, библиографические поля PubMed ), и читатели привыкли видеть и записывать его без подстрочного индекса.
История и название
Систематические исследования простагландинов начались в 1930 году, когда Курцрок и Либ обнаружили, что человеческая семенная жидкость вызывает либо стимуляцию, либо расслабление полос изолированной человеческой матки. Они отметили любопытное открытие, что матки пациенток, перенесших успешную беременность, реагировали на жидкость расслаблением, в то время как матки бесплодных женщин реагировали сокращением при добавлении этой семенной жидкости. Название простагландин происходит от предстательной железы , выбранной, когда простагландин был впервые выделен из семенной жидкости в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Эйлером и независимо ирландско-английским физиологом Морисом Вальтером Гольдблаттом (1895–1967). Считалось, что простагландины являются частью секрета предстательной железы, и в конечном итоге было обнаружено, что они вырабатываются семенными пузырьками . Позже было показано, что многие другие ткани секретируют простагландины и выполняют множество функций. Первые полный синтез из простагландина F 2α и простагландина Е 2 сообщили EJ Corey в 1969 году, достижение , за которое он был удостоен Японии премию в 1989 году.
В 1971 году было установлено, что препараты, подобные аспирину, могут подавлять синтез простагландинов. В биохимики Суне К. Bergstrøm , Бенгт Самуэльсон и Джон Р. Пластинчатые совместно получили в 1982 Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования простагландинов.
Биохимия
Биосинтез
Простагландины содержатся в большинстве тканей и органов. Они производятся почти всеми ядросодержащими клетками. Это аутокринные и паракринные липидные медиаторы, которые действуют на тромбоциты , эндотелий , маточные и тучные клетки . Они синтезируются в клетке из жирной кислоты арахидоновой кислоты .
Арахидоновая кислота создается из диацилглицерина с помощью фосфолипазы-А 2 , затем доводят до либо циклооксигеназы пути или липоксигеназы . Путь циклооксигеназы продуцирует тромбоксан , простациклин и простагландины D, E и F. Альтернативно путь фермента липоксигеназы активен в лейкоцитах и макрофагах и синтезирует лейкотриены .
Высвобождение простагландинов из клетки
Первоначально считалось, что простагландины покидают клетки посредством пассивной диффузии из-за их высокой липофильности. Открытие переносчика простагландина (PGT, SLCO2A1), который опосредует клеточный захват простагландина, продемонстрировало, что диффузия сама по себе не может объяснить проникновение простагландина через клеточную мембрану. Также было показано, что высвобождение простагландина опосредуется специфическим переносчиком, а именно белком множественной лекарственной устойчивости 4 (MRP4, ABCC4), членом суперсемейства переносчиков АТФ-связывающих кассет . Пока неясно, является ли MRP4 единственным транспортером, высвобождающим простагландины из клеток.
Циклооксигеназы
Простагландины продуцируются после последовательной оксигенации арахидоновой кислоты, DGLA или EPA циклооксигеназами (COX-1 и COX-2) и терминальными простагландинсинтазами. Классическая догма такова:
Однако, хотя ЦОГ-1 и ЦОГ-2 находятся в кровеносных сосудах , желудке и почках , уровни простагландина повышаются ЦОГ-2 в сценариях воспаления и роста .
Синтаза простагландина Е
Простагландин E 2 (PGE 2 ) - самый распространенный простагландин - образуется в результате действия простагландин E-синтаз на простагландин H 2 ( простагландин H2 , PGH 2 ). Идентифицировано несколько простагландин Е-синтаз. На сегодняшний день микросомальная простагландин E-синтаза-1 выступает в качестве ключевого фермента в образовании PGE 2 .
Другие терминальные простагландинсинтазы
Были идентифицированы терминальные простагландинсинтазы, которые ответственны за образование других простагландинов. Например, гемопоэтические и липокалиновые простагландин D-синтазы (hPGDS и lPGDS) ответственны за образование PGD 2 из PGH 2 . Точно так же простациклин (PGI 2 ) синтаза (PGIS) превращает PGH 2 в PGI 2 . Также была идентифицирована тромбоксансинтаза ( TxAS ). Простагландин-F-синтаза (PGFS) катализирует образование 9α, 11β-PGF 2α, β из PGD 2 и PGF 2α из PGH 2 в присутствии NADPH. Этот фермент недавно был кристаллизован в комплексе с PGD 2 и биматопростом (синтетический аналог PGF 2α ).
Функции
В настоящее время известно десять рецепторов простагландина на различных типах клеток. Простагландины лигируют подсемейство семи трансмембранных рецепторов клеточной поверхности, рецепторов, связанных с G-белком . Эти рецепторы называются DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 и TP, что соответствует рецептору, который лигирует соответствующий простагландин (например, рецепторы DP1-2 связываются с PGD2 ).
Разнообразие рецепторов означает, что простагландины действуют на множество клеток и имеют широкий спектр эффектов, таких как:
- создать гормоны эйкозаноидов
- действует на терморегуляторный центр гипоталамуса, вызывая лихорадку
- увеличивает брачное поведение у золотых рыбок
- Простагландины выделяются во время менструации из-за разрушения клеток эндометрия и, как следствие, высвобождения их содержимого. Высвобождение простагландинов и других медиаторов воспаления в матке вызывает сокращение матки. Считается, что эти вещества являются основным фактором первичной дисменореи .
Типы
Ниже приводится сравнение различных типов простагландинов, включая простагландин I 2 (простациклин; PGI 2 ), простагландин D 2 (PGD 2 ), простагландин E 2 (PGE 2 ) и простагландин F 2α (PGF 2α ).
Тип | Рецептор | Тип рецептора | Функция |
---|---|---|---|
PGI 2 | IP | G s | |
PGD 2 | PTGDR (DP1) и CRTH2 (DP2) | GPCR |
|
PGE 2 | EP 1 | G q |
|
EP 2 | G s | ||
EP 3 | G я |
|
|
Неопределенные | |||
PGF 2α | FP | G q |
|
Роль в фармакологии
Торможение
Примеры антагонистов простагландинов:
- НПВП (ингибируют циклооксигеназу ) и селективные ингибиторы ЦОГ-2 или коксибы
- Кортикостероиды (подавляют выработку фосфолипазы А2 )
- Циклопентеноновые простагландины могут играть роль в подавлении воспаления.
Клиническое использование
Синтетические простагландины используются:
- Для стимулирования родов (родов) или аборта (PGE 2 или PGF 2 , с мифепристоном , антагонистом прогестерона или без него)
- Для предотвращения закрытия артериального протока у новорожденных с особыми синюшными пороками сердца (PGE 1 )
- Как сосудорасширяющее средство при тяжелом феномене Рейно или ишемии конечности.
- При легочной гипертензии
- Для лечения глаукомы (как в офтальмологическом растворе биматопроста , синтетическом аналоге простамида с глазной гипотензивной активностью) (PGF2α)
- Для лечения эректильной дисфункции или реабилитации полового члена после операции (PGE1 как алпростадил ).
- Для измерения размера полового члена в эрегированном состоянии в клинических условиях
- Для лечения связывания яиц у мелких птиц
Стимуляторы простагландина
Воздействие холода и ВМС могут увеличить выработку простагландинов.
Смотрите также
- Простамиды , химически родственный класс физиологически активных веществ
Рекомендации
Внешние ссылки
- Простагландины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)