CYP1A2 - CYP1A2
Цитохром P450 1A2 (сокращенно CYP1A2 ), член системы многофункциональной оксидазы цитохрома P450 , участвует в метаболизме ксенобиотиков в организме. В организме человека CYP1A2 фермент кодируется CYP1A2 гена .
Функция
CYP1A2 является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 . Белки цитохрома P450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. CYP1A2 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме, и его экспрессия индуцируется некоторыми полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ), некоторые из которых содержатся в сигаретном дыме. Эндогенный субстрат фермента неизвестен; однако он способен метаболизировать некоторые ПАУ до канцерогенных промежуточных продуктов. Другие ксенобиотические субстраты для этого фермента включают кофеин , афлатоксин B1 и парацетамол (ацетаминофен). Транскрипт этого гена содержит четыре последовательности Alu, фланкированные прямыми повторами в 3'-нетранслируемой области.
CYP1A2 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, которые обладают как физиологической, так и патологической активностью. Он обладает моноксигеназной активностью в отношении некоторых из этих жирных кислот, так как метаболизирует арахидоновую кислоту до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (19-HETE) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), но также обладает эпоксигеназной активностью, поскольку он метаболизирует докозагексаеновую кислоту до эпоксидов , в первую очередь 19 R , 20 S -эпоксиэйкозапентаеновая кислота и 19 S , 20 R- изомеры эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (обозначаемые 19,20-EDP) и аналогичным образом метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту до эпоксидов, в первую очередь 17 R , 18 S -эйкозатетраеновой кислоты и 17 S , 18 R- эйкозат. изомеры (обозначаемые 17,18-EEQ).
19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, например, он сужает артериолы , повышает кровяное давление, способствует воспалительным реакциям и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значение 19-HETE в ингибировании 20-HETE in vivo не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). Метаболиты EDP (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким спектром активности. В различных моделях на животных и исследованиях in vitro тканей животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавить воспаление; подавляют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека. Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и на животных моделях, и что, как продукты жирных кислот омега-3 , докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты, метаболиты EDP и EEQ способствуют многим положительным эффектам. к диетическим жирным кислотам омега-3. Метаболиты EDP и EEQ недолговечны, инактивируются в течение секунд или минут после образования эпоксидными гидролазами , особенно растворимой эпоксидгидролазой , и поэтому действуют локально.
CYP1A2 не считается основным участником образования указанных эпоксидов, но может действовать локально в определенных тканях.
Официальный список номенклатуры звездчатых аллелей для CYP1A2 вместе с оценками активности ведется PharmVar.
Эффект диеты
Экспрессия CYP1A2, по-видимому, индуцируется различными пищевыми компонентами. Известно, что овощи, такие как капуста, цветная капуста и брокколи, повышают уровень CYP1A2. Более низкая активность CYP1A2 у жителей Южной Азии, по-видимому, связана с приготовлением этих овощей в карри с использованием таких ингредиентов, как тмин и куркума , ингредиенты, которые, как известно, ингибируют фермент.
Лиганды
Ниже приводится таблица выбранных субстратов , индукторов и ингибиторов CYP1A2.
Ингибиторы CYP1A2 можно классифицировать по их эффективности , например:
- Сильный ингибитор - это ингибитор , который вызывает по крайней мере 5-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых через CYP1A2, или более чем 80% -ное снижение его клиренса .
- Умеренный ингибитор - это ингибитор , который вызывает по крайней мере 2-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых через CYP1A2, или снижение его клиренса на 50-80%.
- Слабый ингибитор - это ингибитор , который вызывает по меньшей мере 1,25-кратное, но менее 2-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых через CYP1A2, или снижение его клиренса на 20-50%.
Субстраты | Ингибиторы | Индукторы |
---|---|---|
|
Сильный :
Умеренный Слабый
Неустановленная потенция :
|
Умеренные индукторы: Неуточненная потенция:
|
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- Расположение генома человека CYP1A2 и страница сведений о гене CYP1A2 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05177 (Cytochrome P450 1A2) в PDBe-KB .
дальнейшее чтение
- Meijerman I, Beijnen JH, Schellens JH (2006). «Взаимодействие лекарственных растений в онкологии: акцент на механизмах индукции». Онколог . 11 (7): 742–52. DOI : 10.1634 / теонколог . 11-7-742 . PMID 16880233 .
- Смит Дж., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф CR (декабрь 1998 г.). «Молекулярная генетика суперсемейства цитохром Р450 монооксигеназы человека». Xenobiotica . 28 (12): 1129–65. DOI : 10.1080 / 004982598238868 . PMID 9890157 .
- Ланди М. Т., Синха Р., Ланг Н. П., Кадлубар Ф. Ф. (1999). «Человеческий цитохром P4501A2». Научные публикации МАИР (148): 173–95. PMID 10493258 .
- Икея К., Джайсвал А. К., Оуэнс Р. А., Джонс Дж. Э., Неберт Д. В., Кимура С. (сентябрь 1989 г.). «CYP1A2 человека: последовательность, структура гена, сравнение с ортологичным геном мыши и крысы, а также различия в экспрессии мРНК 1A2 в печени» . Молекулярная эндокринология . 3 (9): 1399–408. DOI : 10.1210 / Менд-3-9-1399 . PMID 2575218 .
- Батлер М.А., Ивасаки М., Генгерих Ф.П., Кадлубар Ф.Ф. (октябрь 1989 г.). «Человеческий цитохром P-450PA (P-450IA2), фенацетин-O-деэтилаза, в первую очередь отвечает за 3-деметилирование кофеина в печени и N-окисление канцерогенных ариламинов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (20): 7696–700. Bibcode : 1989PNAS ... 86.7696B . DOI : 10.1073 / pnas.86.20.7696 . PMC 298137 . PMID 2813353 .
- Quattrochi LC, Okino ST, Pendurthi UR, Tukey RH (октябрь 1985 г.). «Клонирование и выделение кДНК человеческого цитохрома P-450, гомологичных диоксин-индуцибельным мРНК кролика, кодирующим P-450 4 и P-450 6». ДНК . 4 (5): 395–400. DOI : 10.1089 / dna.1985.4.395 . PMID 3000715 .
- Quattrochi LC, Pendurthi UR, Okino ST, Potenza C, Tukey RH (сентябрь 1986 г.). «Человеческая мРНК и ген цитохрома P-450 4: часть мультигенного семейства, которое содержит последовательности Alu в своей мРНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (18): 6731–5. Bibcode : 1986PNAS ... 83.6731Q . DOI : 10.1073 / pnas.83.18.6731 . PMC 386583 . PMID 3462722 .
- Wrighton SA, Campanile C, Thomas PE, Maines SL, Watkins PB, Parker G, Mendez-Picon G, Haniu M, Shively JE, Levin W. (апрель 1986). «Идентификация цитохрома Р-450 печени человека, гомологичного основному изосафрол-индуцибельному цитохрому Р-450 у крыс». Молекулярная фармакология . 29 (4): 405–10. PMID 3517618 .
- Джайсвал А.К., Неберт Д.В., Гонсалес Ф.Дж. (август 1986 г.). «Человеческий P3 (450): кДНК и полная аминокислотная последовательность» . Исследования нуклеиновых кислот . 14 (16): 6773–4. DOI : 10.1093 / NAR / 14.16.6773 . PMC 311685 . PMID 3755823 .
- Eugster HP, Probst M, Würgler FE, Sengstag C (1993). «Кофеин, эстрадиол и прогестерон взаимодействуют с человеческими CYP1A1 и CYP1A2. Доказательства направленной экспрессии кДНК в Saccharomyces cerevisiae». Метаболизм и утилизация лекарств . 21 (1): 43–9. PMID 8095225 .
- Швейкл Х., Тейлор Дж. А., Китареван С., Линко П., Нагорни Д., Гольдштейн Дж. А. (октябрь 1993 г.). «Экспрессия генов CYP1A1 и CYP1A2 в печени человека». Фармакогенетика . 3 (5): 239–49. DOI : 10.1097 / 00008571-199310000-00003 . PMID 8287062 .
- Ямазаки Х., Иноуэ К., Мимура М., Ода Й., Генгерих Ф.П., Шимада Т. (февраль 1996 г.). «О-деэтилирование 7-этоксикумарина, катализируемое цитохромами P450 1A2 и 2E1 в микросомах печени человека». Биохимическая фармакология . 51 (3): 313–9. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (95) 02178-7 . PMID 8573198 .
- Хаккола Дж., Раунио Х., Пуркунен Р., Пелконен О., Саарикоски С., Крестей Т., Пасанен М. (июль 1996 г.). «Обнаружение экспрессии гена цитохрома P450 в плаценте человека в первом триместре беременности». Биохимическая фармакология . 52 (2): 379–83. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (96) 00216-X . PMID 8694864 .
- Guengerich FP, Johnson WW (декабрь 1997 г.). «Кинетика восстановления цитохрома Р450 железа с помощью редуктазы НАДФН-цитохром Р450: быстрое восстановление в отсутствие субстрата и вариации среди систем цитохрома Р450». Биохимия . 36 (48): 14741–50. DOI : 10.1021 / bi9719399 . PMID 9398194 .
- Ваке Р., Кирхнер А., Пралл Ф, Низце Х., Шмидт В., Фишер Ю., Нитшке Ф. П., Адам Ю., Фриц П., Беллок С., Древелов Б. (май 1998 г.). «Повышение регуляции цитохрома P450 1A2, 2C9 и 2E1 при хроническом панкреатите». Поджелудочная железа . 16 (4): 521–8. DOI : 10.1097 / 00006676-199805000-00011 . PMID 9598815 . S2CID 24670684 .
- Macé K, Bowman ED, Vautravers P, Shields PG, Harris CC, Pfeifer AM (май 1998 г.). «Характеристика экспрессии ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, в слизистой оболочке бронхов и периферических тканях легких человека». Европейский журнал рака . 34 (6): 914–20. DOI : 10.1016 / S0959-8049 (98) 00034-3 . PMID 9797707 .
- Хуан Дж. Д., Го В. К., Лай М. Д., Гуо Ю. Л., Ламберт Г. Х. (январь 1999 г.). «Обнаружение нового полиморфизма цитохрома P-450 1A2 (F21L) в китайском языке». Метаболизм и утилизация лекарств . 27 (1): 98–101. PMID 9884316 .
- Татемичи М., Номура С., Огура Т., Соне Х., Нагата Х., Эсуми Х. (август 1999 г.). «Мутагенная активация канцерогенов окружающей среды микросомами слизистой оболочки желудка с кишечной метаплазией». Исследования рака . 59 (16): 3893–8. PMID 10463577 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .