Фактор активации тромбоцитов - Platelet-activating factor
|
|
| Имена | |
|---|---|
|
Предпочтительное название IUPAC
(2 R ) -2- (Ацетилокси) -3- (гексадецилокси) пропил 2- (триметилазанил) этилфосфат |
|
| Идентификаторы | |
|
3D модель ( JSmol )
|
|
| ЧЭБИ | |
| ChemSpider | |
| MeSH | Тромбоциты + Активирующий + Фактор |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Характеристики | |
| C 26 H 54 N O 7 P | |
| Молярная масса | 523,683 |
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|
 проверить ( что есть ?)
  |
|
| Ссылки на инфобоксы | |
Фактор активации тромбоцитов , также известный как PAF , PAF-acether или AGEPC (ацетил-глицерил-эфир-фосфорилхолин), является мощным активатором фосфолипидов и медиатором многих функций лейкоцитов , агрегации и дегрануляции тромбоцитов , воспаления и анафилаксии . Он также участвует в изменениях проницаемости сосудов, окислительном взрыве, хемотаксисе лейкоцитов, а также в увеличении метаболизма арахидоновой кислоты в фагоцитах.
PAF продуцируется множеством клеток, но особенно теми, которые участвуют в защите хозяина, такими как тромбоциты , эндотелиальные клетки, нейтрофилы , моноциты и макрофаги . PAF непрерывно продуцируется этими клетками, но в небольших количествах, и производство контролируется активностью ацетилгидролаз PAF . В больших количествах он вырабатывается воспалительными клетками в ответ на определенные раздражители.
История
PAF был открыт французским иммунологом Жаком Бенвенистом в начале 1970-х годов. PAF был первым фосфолипидом, который, как известно, имел функции мессенджера. Бенвенист внес значительный вклад в изучение роли и характеристик PAF и его значения в воспалительной реакции и посредничестве. Используя лабораторных крыс и мышей, он обнаружил, что ионофор A23187 (мобильный ионный носитель, который обеспечивает прохождение Mn 2+ , Ca 2+ и Mg 2+ и обладает антибиотическими свойствами против бактерий и грибов) вызывает высвобождение PAF. Эти разработки привели к открытию, что макрофаги продуцируют PAF и что макрофаги играют важную роль в агрегации тромбоцитов и высвобождении их воспалительных и вазоактивных веществ.
Дальнейшие исследования PAF были проведены Константиносом А. Демопулосом в 1979 году. Демопулос обнаружил, что PAF играет решающую роль в сердечных заболеваниях и инсультах. Данные его эксперимента показали, что атеросклероз (накопление богатых липидами поражений в эндотелии артерий) можно отнести к PAF и PAF-подобным липидам, и идентифицировали биологически активные соединения в полярных липидных фракциях оливкового масла , меда, молока и т. йогурт , скумбрия и вино, которые обладают антагонистическими свойствами PAF и подавляют развитие атеросклероза на животных моделях. В ходе учебы он также определил химическую структуру соединения.
Эволюция
PAF можно найти у простейших, дрожжей, растений, бактерий и млекопитающих. PAF играет регулирующую роль у простейших . Считается, что регулирующая роль будет отличаться от этой точки и будет сохраняться по мере того, как живые организмы начали развиваться. В процессе эволюции функции PAF в клетке менялись и расширялись.
PAF был обнаружен в растениях, но его функция еще не определена.
Грибковый PAF
Противогрибковый белок PAF из Penicillium chrysogenum проявляет ингибирующую рост активность против широкого спектра мицелиальных грибов. Данные свидетельствуют о том, что нарушение передачи сигналов Ca 2+ / гомеостаза играет важную роль в механистической основе PAF как ингибитора роста.
PAF также вызывает гиперполяризацию плазматической мембраны и активацию ионных каналов с последующим увеличением количества активных форм кислорода в клетке и индукцией апоптозоподобного фенотипа.
Совокупные данные показывают, что диабет - это состояние, при котором нарушается гомеостаз клеточного Ca 2+ . Дефекты клеточной регуляции Ca 2+ были обнаружены в эритроцитах, сердечной мышце, тромбоцитах, скелетных мышцах, почках, аорте, адипоцитах, печени, остеобластах, артериях, хрусталике, периферических нервах, синаптосомах головного мозга, ткани сетчатки и бета-клетках поджелудочной железы , подтверждая, что этот дефект клеточного метаболизма Ca 2+ является основной патологией, связанной с диабетическим состоянием.
Дефекты, выявленные в механической активности сердца у животных с диабетом 1 типа, включают изменение передачи сигналов Ca 2+ через изменения в критических процессах.
Функция
PAF используется для передачи сигналов между соседними клетками и действует как гормон , цитокины и другие сигнальные молекулы. Система передачи сигналов PAF может запускать воспалительные и тромботические каскады, усиливать эти каскады при взаимодействии с другими медиаторами и опосредовать молекулярные и клеточные взаимодействия ( перекрестные помехи ) между воспалением и тромбозом. Нерегулируемая передача сигналов PAF может вызывать патологическое воспаление и, как было установлено, является причиной сепсиса , шока и травматических повреждений. PAF может использоваться как локальная сигнальная молекула и перемещаться на очень короткие расстояния, или он может циркулировать по всему телу и действовать через эндокринную систему .
PAF вызывает воспалительную реакцию при аллергических реакциях. Это было продемонстрировано на коже людей, лапах и коже лабораторных кроликов и грызунов. Воспалительная реакция усиливается при использовании сосудорасширяющих средств, включая простагландин E1 (PGE) и PGE2, и подавляется вазоконстрикторами.
PAF также вызывает апоптоз другим способом, который не зависит от рецептора PAF . Путь к апоптозу может подавляться отрицательной обратной связью с ацетилгидролазой PAF (PAF-AH), ферментом, который катаболизирует фактор активации тромбоцитов.
Это важный медиатор бронхоспазма .
Это вызывает агрегацию тромбоцитов и расширение кровеносных сосудов. Таким образом, важен процесс гемостаза . В концентрации 10 -12 моль / л PAF вызывает опасное для жизни воспаление дыхательных путей, вызывая симптомы, подобные астме .
Токсины, такие как фрагменты уничтоженных бактерий, вызывают синтез PAF, что вызывает падение артериального давления и уменьшение объема крови, перекачиваемой сердцем, что приводит к шоку и, возможно, к смерти.
Состав
Было идентифицировано несколько молекулярных видов фактора активации тромбоцитов, которые различаются по длине O-алкильной боковой цепи.
- Его алкильная группа связана простой эфирной связью у атома углерода С1 с цепью из 16 атомов углерода.
- Ацильная группа у углерода C2 представляет собой ацетатную единицу (в отличие от жирной кислоты), короткая длина которой увеличивает растворимость PAF, позволяя ему функционировать в качестве растворимого сигнального мессенджера.
- C3 имеет головную группу фосфохолина, как и стандартный фосфатидилхолин.
Исследования показали, что PAF нельзя модифицировать без потери своей биологической активности . Таким образом, небольшие изменения в структуре PAF могут сделать его сигнальные способности инертными. Исследование привело к пониманию того, что реакция тромбоцитов и артериального давления зависит от аналога пропионила sn-2. Если sn-1 был удален, то PAF не обладал какой-либо биологической активностью. Наконец, исследовали положение sn-3 PAF, последовательно удаляя метильные группы. По мере удаления все большего и большего количества метильных групп биологическая активность снижалась, пока в конечном итоге она не стала неактивной.
Биохимия
Биосинтез
PAF продуцируется стимулированными базофилами, моноцитами, полиморфноядерными нейтрофилами, тромбоцитами и эндотелиальными клетками, главным образом за счет ремоделирования липидов. Различные стимулы могут инициировать синтез PAF. Эти стимулы могут быть макрофагами, проходящими фагоцитоз, или поглощением тромбина клетками эндотелия.
Есть два разных пути, по которым может быть синтезирован PAF: путь de novo и ремоделирование. Путь ремоделирования активируется воспалительными агентами, и считается, что он является основным источником PAF при патологических состояниях. Путь de novo используется для поддержания уровней PAF во время нормальной клеточной функции.
Наиболее распространенный путь образования PAF - это ремоделирование. Предшественником пути ремоделирования является фосфолипид, который обычно представляет собой фосфатидилхолин (PC). Жирная кислота удаляется из sn-2 положения трехуглеродного остова фосфолипида с помощью фосфолипазы A2 (PLA2) с образованием промежуточного лизо-PC (LPC). Затем ацетилтрансфераза LPC (LPCAT) добавляет ацетильную группу для получения PAF.
Используя путь de novo , PAF получают из 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерина (AAG). Жирные кислоты соединены в положении sn-1, причем 1-O-гексадецил является лучшим для активности PAF. Фосфохолин затем добавляют к месту SN-3 на создание AAG PAF.
Регулирование
Концентрация PAF контролируется синтезом соединения и действием ацетилгидролаз PAF (PAF-AH). PAF-AH - это семейство ферментов, которые обладают способностью катаболизировать и разлагать PAF и превращать его в неактивное соединение. Ферменты этого семейства представляют собой липопротеин-ассоциированную фосфолипазу А2 , цитоплазматический фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 2 и фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 1b .
Катионы - одна из форм регулирования производства PAF. Кальций играет большую роль в ингибировании ферментов, продуцирующих PAF, в пути denovo биосинтеза PAF.
Регулирование PAF до сих пор полностью не изучено. Ферменты, которые связаны с производством PAF, контролируются ионами металлов , тиоловыми соединениями, жирными кислотами , pH , компартментализацией, а также фосфорилированием и дефосфорилированием. Считается, что эти механизмы контроля над этими продуцирующими PAF ферментами работают вместе, чтобы контролировать их, но общий путь и рассуждения не совсем понятны.
Фармакология
Торможение
Антагонисты PAF не вызывают воспалительную реакцию при связывании, но блокируют или уменьшают эффект PAF. Примеры антагонистов PAF:
- CV-3988 является антагонистом PAF, который блокирует события передачи сигналов, коррелирующие с экспрессией и связыванием PAF с рецептором PAF .
- SM-12502 является антагонистом PAF , который метаболизируется в печени ферментом CYP2A6 .
- Рупатадин - антигистаминный и антагонист PAF, используемый для лечения аллергии .
- Этизолам - аналог бензодиазепина и антагонист PAF, используемый для лечения тревожных состояний и панических атак.
- Апафант
- Лексипафант (Закутекс) для лечения панкреатита .
- Modipafant
- Полный список в обзоре: Negro Alvarez JM, Miralles López JC, Ortiz Martínez JL, Abellán Alemán A, Rubio, del Barrio R (1997). «Антагонисты фактора активации тромбоцитов». Allergol Immunopathol (Мадр) . 25 (5): 249–58. PMID 9395010 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
Клиническое значение
Высокие уровни PAF связаны с множеством заболеваний. Некоторые из этих условий включают:
• Аллергические реакции
• Инсульт
• Сепсис
• Инфаркт миокарда
• Колит, воспаление толстой кишки
• Рассеянный склероз
Хотя эффекты, которые PAF оказывает на воспалительную реакцию и сердечно-сосудистые состояния, хорошо изучены, PAF все еще является предметом обсуждения. За последние 23 года количество статей, написанных на PAF, почти удвоилось с примерно 7500 в 1997 г. до 14 500 в 2020 г. PubMed (июнь 2020 г.). «Результаты поиска фактора активации тромбоцитов и исторические показатели активности» . PubMed. Исследования PAF продолжаются.
Препараты против PAF
Препараты против PAF в настоящее время используются в исследованиях кардиологической реабилитации. Препараты против PAF используются для блокирования рецепторов ангиотензина II типа 1, чтобы снизить риск фибрилляции предсердий у лиц с пароксизмальной фибрилляцией. Он также используется для уменьшения последствий аллергии.