Протеинкиназа C - Protein kinase C
Протеинкиназа C | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
ЕС нет. | 2.7.11.13 | ||||||||
№ CAS | 141436-78-4 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
ПРИАМ | профиль | ||||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
|
Концевой домен протеинкиназы C | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
Условное обозначение | Пкиназа_C | ||||||||
Pfam | PF00433 | ||||||||
ИнтерПро | IPR017892 | ||||||||
|
В клеточной биологии , протеинкиназа С , обычно сокращенно PKC (EC 2.7.11.13), представляет собой семейство белковых киназ ферментов , которые участвуют в контроле функции других белков через фосфорилирование из гидроксильных групп серина и треонин аминокислотных остатков на эти белки или член этого семейства. Ферменты PKC, в свою очередь, активируются такими сигналами, как повышение концентрации диацилглицерина (DAG) или ионов кальция (Ca 2+ ). Следовательно, ферменты PKC играют важную роль в нескольких каскадах передачи сигналов .
В биохимии семейство PKC состоит из пятнадцати изоферментов человека. Они делятся на три подсемейства в зависимости от их требований к вторичному посланнику: обычные (или классические), новые и нетипичные. Обычные (c) PKC содержат изоформы α, β I , β II и γ. Для их активации требуется Ca 2+ , DAG и фосфолипид, такой как фосфатидилсерин . Новые (n) PKC включают изоформы δ, ε, η и θ и требуют DAG, но не требуют Ca 2+ для активации. Таким образом, традиционная и новая PKCs активируется через тот же трансдукцию сигнала путь , как фосфолипазы С . С другой стороны, атипичные (а) PKC (включая изоформы протеинкиназы Mζ и ι / λ) не требуют для активации ни Ca 2+, ни диацилглицерина. Термин «протеинкиназа С» обычно относится ко всему семейству изоформ.
Изоферменты
- обычные - для активации требуются DAG, Ca 2+ и фосфолипид
- роман - требуется DAG, но не Ca 2+ для активации
- атипичный - для активации не требуется ни Ca 2+, ни DAG (требуется фосфатидилсерин )
- связанные ДОК
- связанный PKN
Состав
Структура всех PKC состоит из регуляторного домена и каталитического домена ( активного сайта ), связанных вместе шарнирной областью . Каталитическая область высоко консервативна среди различных изоформ , а также, в меньшей степени, среди каталитических областей других серин / треониновых киназ . Различия в требованиях второго мессенджера в изоформах являются результатом регуляторной области, которые сходны в пределах классов, но различаются между ними. Большая часть кристаллической структуры каталитической области PKC не была определена, за исключением PKC тета и йота. Благодаря сходству с другими киназами, кристаллическая структура которых была определена, структура может быть строго предсказана.
Нормативный
Регуляторный домен или N -конец PKC содержит несколько общих субрегионов. Домена С1 , присутствует во всех изоформ PKC имеет участок связывания для обеспечения доступности баз данных, а также не-гидролизуемые, не-физиологические аналоги под названием Форболовые сложные эфиры . Этот домен является функциональным и способен связывать DAG как в обычных, так и в новых изоформах, однако домен C1 в атипичных PKC неспособен связываться с DAG или сложными эфирами форбола. Домена С2 действует как Са 2+ датчика и присутствует в обычных и новых изоформ, но функционально как Ca 2+ датчика только в обычных. Область псевдосубстрата , которая присутствует во всех трех классах PKC, представляет собой небольшую последовательность аминокислот, которая имитирует субстрат и связывается с полостью для связывания субстрата в каталитическом домене, без критических остатков фосфоакцептора серина и треонина, что сохраняет фермент неактивным. Когда Ca 2+ и DAG присутствуют в достаточных концентрациях, они связываются с доменами C2 и C1 соответственно и рекрутируют PKC на мембрану. Это взаимодействие с мембраной приводит к высвобождению псевдосубстрата из каталитического сайта и активации фермента. Однако для того, чтобы эти аллостерические взаимодействия произошли, PKC должен быть сначала правильно свернут и в правильной конформации, допускающей каталитическое действие. Это зависит от фосфорилирования каталитической области, обсуждаемой ниже.
Каталитический
Каталитическая область или киназное ядро PKC позволяет обрабатывать различные функции; Киназы PKB (также известные как Akt ) и PKC содержат приблизительно 40% сходства аминокислотных последовательностей. Это сходство увеличивается до ~ 70% в PKC и даже выше при сравнении внутри классов. Например, две атипичные изоформы PKC, ζ и ι / λ, идентичны на 84% (Selbie et al., 1993). Из более чем 30 структур протеинкиназ, кристаллическая структура которых была выявлена, все имеют одинаковую базовую организацию. Они представляют собой двулопастную структуру с β-листом, состоящим из N-концевой доли, и α-спиралью, составляющей C-концевую долю. И АТФ-связывающий белок (АТФ), и сайты связывания субстрата расположены в щели, образованной этими двумя концевыми долями. Здесь также связывается псевдосубстратный домен регуляторной области.
Другой особенностью каталитической области PKC, которая важна для жизнеспособности киназы, является ее фосфорилирование. Традиционные и новые PKC имеют три сайта фосфорилирования, называемых: активационная петля , поворотный мотив и гидрофобный мотив. Атипичные PKC фосфорилируются только по активационной петле и поворотному мотиву. Фосфорилирование гидрофобного мотива становится ненужным из-за присутствия глутаминовой кислоты вместо серина, который в качестве отрицательного заряда действует аналогично фосфорилированному остатку. Эти события фосфорилирования необходимы для активности фермента, а 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 ( PDPK1 ) является вышестоящей киназой, ответственной за инициирование процесса путем трансфосфорилирования петли активации.
Консенсусную последовательность протеинкиназы C ферментов аналогична протеинкиназы А , так как он содержит основные аминокислоты близко к Ser / Thr , чтобы быть фосфорилируется. Их субстратами являются, например, белки MARCKS , киназа MAP , ингибитор фактора транскрипции IκB, рецептор витамина D 3 VDR , киназа Raf , кальпаин и рецептор эпидермального фактора роста .
Активация
После активации ферменты протеинкиназы C перемещаются к плазматической мембране с помощью белков RACK (мембраносвязанный рецептор для активированных белков протеинкиназы C). Ферменты протеинкиназы C известны своей долговременной активацией: они остаются активированными после того, как исходный сигнал активации или волна Ca 2+ исчезнет. Предполагается, что это достигается за счет производства диацилглицерина из фосфатидилинозита фосфолипазой ; жирные кислоты также могут играть роль в долгосрочной активации.
Функция
PKC было приписано множество функций. Повторяющиеся темы заключаются в том, что PKC участвует в десенсибилизации рецепторов, в модуляции событий структуры мембраны, в регуляции транскрипции, в опосредовании иммунных ответов, в регуляции роста клеток, а также в обучении и памяти. Эти функции достигаются посредством фосфорилирования других белков, опосредованного PKC. PKC играет важную роль в иммунной системе посредством фосфорилирования белков семейства CARD-CC и последующей активации NF-κB . Однако белки-субстраты, присутствующие для фосфорилирования, различаются, поскольку экспрессия белков различна в разных типах клеток. Таким образом, эффекты PKC зависят от типа клетки:
Патология
Протеинкиназа C, активируемая сложным эфиром форбола промотора опухоли , может фосфорилировать мощные активаторы транскрипции и, таким образом, приводить к повышенной экспрессии онкогенов, способствуя прогрессированию рака, или препятствовать другим явлениям. Однако продолжительное воздействие сложного эфира форбола способствует подавлению протеинкиназы C. Мутации с потерей функции и низкий уровень белка PKC преобладают при раке, что подтверждает общую подавляющую опухоль роль протеинкиназы C.
Ферменты протеинкиназы C являются важными медиаторами проницаемости сосудов и участвуют в различных сосудистых заболеваниях, включая нарушения, связанные с гипергликемией при сахарном диабете, а также повреждение эндотелия и повреждение тканей, связанное с сигаретным дымом. Активации PKC на низком уровне достаточно, чтобы обратить хиральность клеток через передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / AKT и изменить организацию соединений белка между клетками с противоположной хиральностью, что приводит к неожиданному существенному изменению проницаемости эндотелия, что часто приводит к воспалению и заболеванию.
Ингибиторы
Ингибиторы протеинкиназы C, такие как рубоксистаурин , потенциально могут быть полезными при периферической диабетической нефропатии .
Хелеритрин - природный селективный ингибитор ПКС. Другими встречающимися в природе PKCI являются миябенол C , мирицитрин , госсипол .
Другие PKCI: Verbascoside , BIM-1 , Ro31-8220 .
Бриостатин 1 может действовать как ингибитор PKC; Его исследовали на предмет рака.
Тамоксифен - ингибитор ПКС.
Активаторы
Активатор протеинкиназы C ингенол мебутат , полученный из растения Euphorbia peplus , одобрен FDA для лечения актинического кератоза .
Бриостатин 1 может действовать как активатор PKC, и по состоянию на 2016 год он исследуется на болезнь Альцгеймера .
12-O-Тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (PMA или TPA) является имитатором диацилглицерина, который может активировать классические PKC. Он часто используется вместе с иономицином, который обеспечивает кальций-зависимые сигналы, необходимые для активации некоторых PKC.
Смотрите также
- Серин / треонин-специфическая протеинкиназа
- Передача сигнала
- Ясутоми Нисидзука открыл протеинкиназу С
- Ccdc60
использованная литература
внешние ссылки
- протеин + киназа + c в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- Ресурсный мотив Eukaryotic Linear Motif, класс MOD_LATS_1