Неявная сольватация - Implicit solvation

Неявная сольватация (иногда называемая континуальной сольватацией ) - это метод представления растворителя в виде непрерывной среды вместо отдельных «явных» молекул растворителя, который чаще всего используется при моделировании молекулярной динамики и в других приложениях молекулярной механики . Метод часто применяется для оценки свободной энергии из растворенного вещества - растворитель взаимодействий в структурных и химических процессах, такие как складывании или конформационные переходы из белков , ДНК , РНК , и полисахаридов , ассоциации биологических макромолекул с лигандами , или переноса лекарств через биологические мембраны .

Неявная сольватационная модель оправдана в жидкостях, где потенциал средней силы может быть применен для аппроксимации усредненного поведения многих высокодинамичных молекул растворителя. Однако границы раздела и внутреннее пространство биологических мембран или белков также можно рассматривать как среды со специфическими сольватационными или диэлектрическими свойствами. Эти среды не обязательно являются однородными, поскольку их свойства могут быть описаны различными аналитическими функциями, такими как «профили полярности» липидных бислоев . Существует два основных типа неявных методов растворителя: модели, основанные на доступных площадях поверхности (ASA), которые исторически были первыми, и более поздние модели электростатики континуума, хотя возможны различные модификации и комбинации различных методов. Метод доступной площади поверхности (ASA) основан на экспериментальных линейные соотношениях между свободной энергией Гиббса переноса и площадью поверхности в виде растворенной молекулы. Этот метод работает непосредственно со свободной энергией сольватации , в отличие от молекулярно-механических или электростатических методов, которые включают только энтальпийную составляющую свободной энергии. Континуальное представление растворителя также значительно увеличивает скорость вычислений и снижает ошибки статистического усреднения, возникающие из-за неполного отбора образцов конформаций растворителя, так что энергетические ландшафты, полученные с неявным и явным растворителем, различны. Хотя неявная модель растворителя полезна для моделирования биомолекул, это приближенный метод с определенными ограничениями и проблемами, связанными с параметризацией и обработкой эффектов ионизации .

Метод на основе доступной площади поверхности

Свободная энергия сольватации молекулы растворенного вещества в простейшем методе на основе ASA определяется как:

${\ displaystyle \ Delta G _ {\ mathrm {solv}} = \ sum _ {i} \ sigma _ {i} \ ASA_ {i}}$

где - доступная площадь поверхности атома i , а - параметр сольватации атома i , т. е. вклад в свободную энергию сольватации конкретного атома i на единицу площади поверхности. Необходимые параметры сольватации для различных типов атомов ( углерода (C), азота (N), кислорода (O), серы (S) и т. Д.) Обычно определяются методом наименьших квадратов расчетных и экспериментальных значений свободной энергии переноса для ряд органических соединений . Экспериментальные энергии определяются из коэффициентов распределения этих соединений между различными растворами или средами с использованием стандартных мольных концентраций растворенных веществ. ${\ displaystyle ASA_ {i}}$${\ displaystyle \ sigma _ {я}}$

Примечательно, что энергия сольватации - это свободная энергия, необходимая для переноса молекулы растворенного вещества из растворителя в вакуум (газовая фаза). Эта энергия может дополнять внутримолекулярную энергию в вакууме, рассчитанную в молекулярной механике . Таким образом, необходимые параметры атомной сольватации первоначально были получены из данных о разделении воды и газа. Однако диэлектрические свойства белков и липидных бислоев гораздо больше похожи на свойства неполярных растворителей, чем на вакуум. Таким образом, новые параметры были получены из коэффициентов разделения октанол-вода или других аналогичных данных. Такие параметры фактически описывают энергию переноса между двумя конденсированными средами или разницу двух энергий сольватации.

Пуассона-Больцмана

Хотя это уравнение имеет твердое теоретическое обоснование, вычисление без приближений требует больших вычислительных ресурсов. Уравнение Пуассона-Больцмана (PB) описывает электростатическое окружение растворенного вещества в растворителе, содержащем ионы . В единицах cgs это можно записать как:

${\ displaystyle {\ vec {\ nabla}} \ cdot \ left [\ epsilon ({\ vec {r}}) {\ vec {\ nabla}} \ Psi ({\ vec {r}}) \ right] = -4 \ pi \ rho ^ {f} ({\ vec {r}}) - 4 \ pi \ sum _ {i} c_ {i} ^ {\ infty} z_ {i} q \ lambda ({\ vec { r}}) e ^ {\ frac {-z_ {i} q \ Psi ({\ vec {r}})} {kT}}}$

или (в мкс ):

${\ displaystyle {\ vec {\ nabla}} \ cdot \ left [\ epsilon ({\ vec {r}}) {\ vec {\ nabla}} \ Psi ({\ vec {r}}) \ right] = - \ rho ^ {f} ({\ vec {r}}) - \ sum _ {i} c_ {i} ^ {\ infty} z_ {i} q \ lambda ({\ vec {r}}) e ^ {\ frac {-z_ {i} q \ Psi ({\ vec {r}})} {kT}}}$

где представляет собой зависящий от положения диэлектрик, представляет электростатический потенциал, представляет плотность заряда растворенного вещества, представляет концентрацию иона i на бесконечном расстоянии от растворенного вещества, представляет собой валентность иона, q представляет собой заряд протон, k - постоянная Больцмана , T - температура , и является фактором, определяющим доступность положения r для ионов в растворе (часто равным 1). Если потенциал невелик, уравнение можно линеаризовать для более эффективного решения. ${\ displaystyle \ epsilon ({\ vec {r}})}$${\ displaystyle \ Psi ({\ vec {r}})}$${\ displaystyle \ rho ^ {f} ({\ vec {r}})}$${\ Displaystyle c_ {я} ^ {\ infty}}$${\ displaystyle z_ {i}}$${\ displaystyle \ lambda ({\ vec {r}})}$

Был разработан ряд численных решателей уравнения Пуассона-Больцмана различной общности и эффективности, в том числе одно приложение со специализированной аппаратной платформой для компьютеров. Однако производительность решателей PB еще не сопоставима с производительностью более широко используемого обобщенного приближения Борна.

Обобщенная модель Борна

Обобщенные рождения модель (ГБ) является приближением к точному (линеаризованной) уравнения Пуассона-Больцмана. Он основан на моделировании растворенного вещества как набора сфер, внутренняя диэлектрическая проницаемость которых отличается от внешнего растворителя. Модель имеет следующий функциональный вид:

${\ displaystyle G_ {s} = - {\ frac {1} {8 \ pi \ epsilon _ {0}}} \ left (1 - {\ frac {1} {\ epsilon}} \ right) \ sum _ { i, j} ^ {N} {\ frac {q_ {i} q_ {j}} {f_ {GB}}}}$

куда

${\ displaystyle f_ {GB} = {\ sqrt {r_ {ij} ^ {2} + a_ {ij} ^ {2} e ^ {- D}}}}$

а также ${\ displaystyle D = \ left ({\ frac {r_ {ij}} {2a_ {ij}}} \ right) ^ {2}, a_ {ij} = {\ sqrt {a_ {i} a_ {j}} }}$

где - диэлектрическая проницаемость свободного пространства , - диэлектрическая проницаемость моделируемого растворителя, - электростатический заряд частицы i , - расстояние между частицами i и j , и - величина (с размерностью длины), называемая эффективным борновским радиус . Эффективный борновский радиус атома характеризует степень его захоронения внутри растворенного вещества; качественно его можно представить как расстояние от атома до поверхности молекулы. Точная оценка эффективных борновских радиусов имеет решающее значение для модели ГБ. ${\ displaystyle \ epsilon _ {0}}$${\ displaystyle \ epsilon}$${\ displaystyle q_ {i}}$${\ displaystyle r_ {ij}}$${\ displaystyle a_ {i}}$

С доступной площадью поверхности

Обобщенная модель Борна (GB), дополненная термином «площадь поверхности, доступная для гидрофобного растворителя», называется GBSA. Это одна из наиболее часто используемых комбинаций неявных моделей растворителей. Использование этой модели в контексте молекулярной механики называется MM / GBSA. Хотя было показано, что этот состав успешно идентифицирует нативные состояния коротких пептидов с четко определенной третичной структурой , конформационные ансамбли, полученные с помощью моделей GBSA в других исследованиях, значительно отличаются от тех, которые получены с помощью явного растворителя, и не идентифицируют нативное состояние белка. В частности, солевые мостики сверхстабилизированы, возможно, из-за недостаточного электростатического скрининга, и наблюдалась более высокая популяция альфа-спиралей, чем у естественной . Варианты модели GB также были разработаны , чтобы аппроксимировать электростатические среды мембран, которые имели некоторый успех в складывании трансмембранных спиралей из интегральных мембранных белков .

Специальные модели быстрого решения

Другая возможность - использовать специальные быстрые стратегии для оценки свободной энергии сольватации. Первое поколение быстрых неявных растворителей основано на расчете площади поверхности, доступной для каждого атома растворителя. Для каждой группы типов атомов свой вклад в сольватацию масштабирует отдельный параметр («модель на основе ASA», описанная выше).

Другая стратегия реализована для силового поля CHARMM 19 и называется EEF1. EEF1 основан на исключении растворителя гауссовой формы. Свободная энергия сольватации равна

${\ displaystyle \ Delta G_ {i} ^ {solv} = \ Delta G_ {i} ^ {ref} - \ sum _ {j} \ int _ {Vj} f_ {i} (r) dr}$

Эталонная свободная энергия сольватации i соответствует выбранной подходящим образом небольшой молекуле, в которой группа i по существу полностью подвержена воздействию растворителя. Интеграл ведется по объему V _j группы j, а суммирование ведется по всем группам j вокруг i . EEF1 дополнительно использует диэлектрик, зависящий от расстояния (непостоянный), и ионные боковые цепи белков просто нейтрализуются. Это всего на 50% медленнее, чем при моделировании вакуума. Позже эта модель была дополнена гидрофобным эффектом и получила название Charmm19 / SASA.

Гибридные неявно-явные модели сольватации

Можно включить слой или сферу молекул воды вокруг растворенного вещества и смоделировать массу с помощью неявного растворителя. Такой подход предлагается MJ Frisch и соавторами, а также другими авторами. Например, в работе Ref. объемный растворитель моделируется с помощью обобщенного подхода Борна и многосеточного метода, используемого для кулоновских парных взаимодействий частиц. Сообщается, что это быстрее, чем полное явное моделирование растворителя с помощью метода суммирования частиц Эвальда (PME) для электростатических расчетов. Существует ряд доступных гибридных методов, позволяющих получить доступ к информации о сольватации.

Неучтенные эффекты

Гидрофобный эффект

Такие модели, как PB и GB, позволяют оценить среднюю свободную электростатическую энергию, но не учитывают (в основном) энтропийные эффекты, возникающие из-за ограничений, накладываемых растворенным веществом на организацию молекул воды или растворителя. Это называется гидрофобный эффект и является главным фактором в откидном процессе глобулярных белков с гидрофобными ядрами . Модели неявной сольватации можно дополнить термином, который учитывает гидрофобный эффект. Самый популярный способ сделать это путем принятия растворителя доступной поверхности (Sasa) в качестве прокси - сервера в пределах гидрофобного эффекта. Большинство авторов оценивают степень этого эффекта от 5 до 45 кал / (Å ² моль). Обратите внимание, что эта площадь поверхности относится к растворенному веществу, в то время как гидрофобный эффект в основном носит энтропийный характер при физиологических температурах и проявляется на стороне растворителя.

Вязкость

В неявных моделях растворителей, таких как PB, GB и SASA, отсутствует вязкость, которую молекулы воды придают путем случайного столкновения и препятствования движению растворенных веществ за счет их ван-дер-ваальсова отталкивания. Во многих случаях это желательно, потому что это значительно ускоряет выборку конфигураций и фазового пространства . Это ускорение означает, что за каждую смоделированную единицу времени посещается больше конфигураций, помимо любого достигнутого ускорения ЦП по сравнению с явным растворителем. Однако это может привести к неверным результатам, если интерес представляет кинетика.

Вязкость можно добавить, используя динамику Ланжевена вместо гамильтоновой механики и выбирая подходящую константу затухания для конкретного растворителя. При практическом бимолекулярном моделировании часто можно значительно ускорить конформационный поиск (в некоторых случаях до 100 раз), используя гораздо меньшую частоту столкновений . Недавно была проделана работа по разработке термостатов, основанных на флуктуирующей гидродинамике, для учета передачи импульса через растворитель и связанных с ней тепловых флуктуаций. Однако следует иметь в виду, что скорость сворачивания белков не зависит линейно от вязкости для всех режимов. ${\ displaystyle \ gamma}$

Водородные связи с растворителем

Водородные связи растворенное вещество-растворитель в первой сольватной оболочке важны для растворимости органических молекул и особенно ионов . Их средний энергетический вклад можно воспроизвести с помощью неявной модели растворителя.

Проблемы и ограничения

Все модели неявной сольватации основаны на простой идее, что неполярные атомы растворенного вещества имеют тенденцию группироваться вместе или занимать неполярные среды, тогда как полярные и заряженные группы растворенного вещества имеют тенденцию оставаться в воде. Однако важно правильно сбалансировать противоположные энергетические вклады от разных типов атомов. Несколько важных моментов обсуждались и исследовались на протяжении многих лет.

Выбор модели растворителя

Было отмечено, что влажный раствор 1-октанола является плохим приближением белков или биологических мембран, поскольку он содержит ~ 2 М воды, и что циклогексан будет гораздо лучшим приближением. Исследование барьеров пассивной проницаемости для различных соединений через липидные бислои привело к выводу, что 1,9-декадиен может служить хорошим приближением внутренней части бислоя, тогда как 1-октанол был очень плохим приближением. Набор параметров сольватации, полученный для внутренней части белка из данных белковой инженерии, также отличался от шкалы октанола: он был близок к шкале циклогексана для неполярных атомов, но был промежуточным между шкалами циклогексана и октанола для полярных атомов. Таким образом, различные параметры атомной сольватации должны применяться для моделирования сворачивания белка и связывания белка с мембраной. Этот вопрос остается спорным. Первоначальная идея метода заключалась в том, чтобы получить все параметры сольватации непосредственно из экспериментальных коэффициентов распределения органических молекул, что позволяет рассчитать свободную энергию сольватации. Однако в некоторых недавно разработанных электростатических моделях используются специальные значения 20 или 40 кал / (Å ² моль) для всех типов атомов. Несуществующие «гидрофобные» взаимодействия полярных атомов перекрываются большими потерями электростатической энергии в таких моделях.

Твердотельные приложения

Строго говоря, модели на основе ASA следует применять только для описания сольватации , т. Е. Энергетики переноса между жидкой или однородной средой. Энергии ван-дер-ваальсова взаимодействия в твердом состоянии можно выразить в единицах поверхностной энергии. Иногда это делалось для интерпретации белковой инженерии и энергетики связывания лиганда , что приводит к параметру «сольватации» для алифатического углерода ~ 40 кал / (Å ² моль), что в 2 раза больше, чем полученное значение ~ 20 кал / (Å ² моль). для перехода от воды к жидким углеводородам, поскольку параметры, полученные с помощью такой подгонки, представляют собой сумму гидрофобной энергии (т.е. 20 кал / Å ² моль) и энергии ван-дер-ваальсовых притяжений алифатических групп в твердом состоянии, что соответствует слиянию энтальпии из алканов . К сожалению, упрощенная модель на основе ASA не может уловить «специфические» зависящие от расстояния взаимодействия между различными типами атомов в твердом состоянии, которые ответственны за кластеризацию атомов с аналогичной полярностью в белковых структурах и молекулярных кристаллах. Параметры таких межатомных взаимодействий вместе с параметрами атомной сольватации для внутренней части белка были приблизительно получены из данных белковой инженерии . Модель неявной сольватации разрушается, когда молекулы растворителя прочно связываются со связывающими полостями в белке, так что белок и молекулы растворителя образуют сплошное твердое тело. С другой стороны, эту модель можно успешно применить для описания переноса из воды в жидкий липидный бислой.

Важность всестороннего тестирования

Для оценки производительности различных моделей неявной сольватации и наборов параметров требуется дополнительное тестирование. Их часто тестируют только для небольшого набора молекул с очень простой структурой, таких как гидрофобные и амфифильные альфа-спирали (α). Этот метод редко проверялся на сотнях белковых структур.

Лечение эффектов ионизации

Ионизацией заряженных групп пренебрегали в электростатических моделях неявной сольватации континуума , а также в стандартной молекулярной механике и молекулярной динамике . Перенос иона из воды в неполярную среду с диэлектрической проницаемостью ~ 3 (липидный бислой) или от 4 до 10 (внутри белков) требует значительных затрат энергии, как следует из уравнения Борна и экспериментов. Однако, поскольку заряженные белковые остатки ионизируются, они просто теряют свои заряды в неполярной среде, что стоит относительно мало при нейтральном pH : от ~ 4 до 7 ккал / моль для аминокислотных остатков Asp, Glu, Lys и Arg , согласно к уравнению Гендерсона-Hasselbalch , DG = 2.3RT (рН - рК) . Низкие энергетические затраты на такие эффекты ионизации действительно наблюдались для белковых мутантов со скрытыми ионизируемыми остатками. и гидрофобные α-спиральные пептиды в мембранах с единственным ионизируемым остатком в середине. Однако все электростатические методы, такие как PB, GB или GBSA, предполагают, что ионизируемые группы остаются заряженными в неполярной среде, что приводит к сильно завышенной электростатической энергии. В простейших доступных моделях на основе площади поверхности эта проблема решалась с использованием различных параметров сольватации для заряженных атомов или уравнения Хендерсона-Хассельбаха с некоторыми модификациями. Однако даже последний подход не решает проблемы. Заряженные остатки могут оставаться заряженными даже в неполярном окружении, если они участвуют во внутримолекулярных ионных парах и Н-связях. Таким образом, энергетические штрафы можно переоценить даже с использованием уравнения Хендерсона-Хассельбаха. Были разработаны более строгие теоретические методы, описывающие такие эффекты ионизации, и продолжаются попытки включить такие методы в модели неявной сольватации.

Смотрите также

использованная литература