Эпилептогенез - Epileptogenesis
Эпилептогенез - это постепенный процесс, в результате которого в нормальном мозге развивается эпилепсия . Эпилепсия - хроническое заболевание, при котором возникают судороги . Эти изменения в головном мозге иногда вызывают аномальное, гиперсинхронное срабатывание нейронов , известное как припадок .
Причины
Причины эпилепсии широко классифицируются как генетические, структурные / метаболические или неизвестные. Все, что вызывает эпилепсию, вызывает эпилептогенез, потому что эпилептогенез - это процесс развития эпилепсии. Структурные причины эпилепсии включают нейродегенеративные заболевания , черепно-мозговую травму , инсульт , опухоль головного мозга , инфекции центральной нервной системы и эпилептический статус (длительный приступ или серия приступов, происходящих в быстрой последовательности).
Инкубационный период
После травмы головного мозга часто наступает «тихий» или «латентный период», длящийся месяцы или годы, в течение которого судороги не возникают; Канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд назвал это время между травмой и припадком «тихим периодом странного созревания». В этот латентный период изменения физиологии мозга приводят к развитию эпилепсии. Этот процесс, во время которого формируются гипервозбудимые нейронные сети, называется эпилептогенезом. Если исследователи лучше поймут эпилептогенез, латентный период может позволить медицинским работникам вмешиваться в развитие эпилепсии или уменьшить ее тяжесть.
Патофизиология
Изменения, которые происходят во время эпилептогенеза, плохо изучены, но, как полагают, включают гибель клеток, разрастание аксонов, реорганизацию нейронных сетей, изменения высвобождения нейротрансмиттеров и нейрогенез . Эти изменения вызывают гипервозбудимость нейронов и могут привести к спонтанным припадкам.
Области мозга, которые очень чувствительны к повреждениям и могут вызывать эпилептогенез, включают структуры височных долей, такие как гиппокамп , миндалевидное тело и грушевидную кору .
Реорганизация нейронов
Помимо химических процессов, может изменяться физическая структура нейронов мозга. При приобретенной эпилепсии как у людей, так и у животных модели пирамидные нейроны теряются и образуются новые синапсы .
Гипервозбудимость, характерная черта эпилептогенеза, при которой вероятность того, что нейронные сети будут активированы, может быть связана с потерей тормозных нейронов, таких как ГАМКергические интернейроны , которые обычно уравновешивают возбудимость других нейронов. Нейронные цепи, которые являются эпилептическими, известны своей сверхвозбудимостью и отсутствием нормального баланса глутаматергических нейронов (тех, которые обычно увеличивают возбуждение) и ГАМКергических нейронов (тех, которые его уменьшают). Кроме того, уровни ГАМК и чувствительность рецепторов ГАМК А к нейромедиатуру могут снижаться, что приводит к меньшему ингибированию.
Другой предполагаемый механизм эпилептогенеза при ЧМТ заключается в том, что повреждение белого вещества вызывает гипервозбудимость, эффективно подрывая кору головного мозга .
Активация глутаматных рецепторов
Считается, что активация биохимических рецепторов на поверхности нейронов участвует в эпилептогенезе; они включают TrkB нейротрофином рецептор , и оба ИОНОТРОПНЫХ глутаматных рецепторов и метаботропных глутаматных рецепторов (те, которые непосредственно связаны с ионным каналом , и те, которые не являются, соответственно). Каждый из этих типов рецепторов может при активации вызывать увеличение концентрации ионов кальция (Ca 2+ ) в области клетки, на которой расположены рецепторы, и этот Ca 2+ может активировать ферменты, такие как Src и Fyn, который может привести к эпилептогенезу.
Чрезмерное высвобождение глутамата нейротрансмиттера широко признано важной частью эпилептогенеза на раннем этапе после травмы головного мозга , в том числе у людей. Чрезмерное высвобождение глутамата приводит к эксайтотоксичности , при которой нейроны чрезмерно деполяризованы , внутриклеточные концентрации Ca 2+ резко возрастают, что приводит к повреждению или гибели клеток. Избыточная глутаматергическая активность также характерна для нейронных цепей после развития эпилепсии, но глутамат, по-видимому, не играет важной роли в эпилептогенезе в латентный период. Другой фактор гипервозбудимости может включать снижение концентрации Ca 2+ вне клеток (то есть во внеклеточном пространстве ) и снижение активности АТФазы в глиальных клетках .
Нарушение гематоэнцефалического барьера
Нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) часто возникает после всех поражений головного мозга, которые могут вызвать посттравматическую эпилепсию, например, инсульт, черепно-мозговую травму, инфекцию головного мозга или опухоль головного мозга. На нескольких экспериментальных моделях было показано, что разрушение ГЭБ лежит в основе эпилептогенеза. Кроме того, было показано, что альбумин , наиболее часто встречающийся белок в сыворотке, является агентом, который просачивается из крови в паренхиму мозга в условиях нарушения ГЭБ и вызывает эпилептогенез путем активации бета- рецептора трансформирующего фактора роста на астроцитах . Дополнительное исследование показало, что этот процесс опосредован уникальным воспалительным паттерном и образованием возбуждающих синапсов . Патогенное влияние приписывали также экстравазации других веществ, переносимых кровью, таких как гемосидерин или железо . Железо из гемоглобина , молекулы красных кровяных телец, может приводить к образованию свободных радикалов, которые повреждают клеточные мембраны ; этот процесс был связан с эпилептогенезом.
Уход
Основная цель исследований эпилепсии - определение методов лечения, которые прерывают или обращают вспять эпилептогенез. Исследования в основном на животных моделях предложили широкий спектр возможных противоэпилептогенных стратегий, хотя на сегодняшний день в клинических испытаниях не было продемонстрировано, что такая терапия является противоэпилептогенной. Некоторые противосудорожные препараты, включая леветирацетам и этосуксимид , показали многообещающую активность на животных моделях. Другими многообещающими стратегиями являются ингибирование передачи сигналов интерлейкина 1β лекарствами, такими как VX-765 ; модуляция передачи сигналов сфингозин-1-фосфата лекарствами, такими как финголимод ; активация рапамицина-мишени млекопитающих ( mTOR ) лекарственными средствами, такими как рапамицин ; гормон эритропоэтин ; и, как это ни парадоксально, лекарства, такие как антагонист α2-адренергических рецепторов атипамезол и каннабиноидный антагонист CB1 SR141716A ( римонабант ) с провозбуждающей активностью. Открытие роли, которую играет активация TGF-beta в эпилептогенезе, подняло гипотезу о том, что блокирование этой передачи сигналов может предотвратить эпилептогенез. Лозартан , широко используемый препарат для лечения гипертонии, предотвращает эпилепсию и способствует заживлению ГЭБ на животных моделях. Тестирование потенциала противоэпилептогенных агентов (например, лозартана) или лечебных препаратов ГЭБ требует наличия биомаркеров для отбора пациентов и последующего наблюдения за лечением. Визуализация разрушения ГЭБ продемонстрировала способность на животных моделях служить биомаркером эпилептогенеза, а также было показано, что определенные паттерны ЭЭГ предсказывают эпилепсию на нескольких моделях.
История
На протяжении большей части истории, когда существуют письменные записи по этому вопросу, вероятно, обычно считалось, что эпилепсия возникла в результате сверхъестественного процесса. Даже в медицинской профессии только в 18 веке идеи эпилептогенеза как сверхъестественного явления были отвергнуты. Однако биологические объяснения также существуют давно, и иногда объяснения содержат как биологические, так и сверхъестественные элементы.
Исследовательская работа
Эпилептогенез , что происходит в мозге человека был смоделирован в различных моделях животных и клеточные культуры моделей. Эпилептогенез плохо изучен, и более глубокое понимание этого процесса может помочь исследователям в предотвращении припадков, диагностике эпилепсии и разработке методов лечения для ее предотвращения.