Финголимод - Fingolimod
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Гиленья |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a611006 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутрь ( капсулы ) |
| Класс препарата | Иммунодепрессанты |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 19 H 33 N O 2 |
| Молярная масса | 307,478 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Финголимод , продаваемый под торговой маркой Gilenya , представляет собой иммуномодулирующий препарат, который в основном используется для лечения рассеянного склероза (РС). Финголимод представляет собой модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата , который секвестрирует лимфоциты в лимфатических узлах, предотвращая их участие в аутоиммунной реакции. Сообщалось о снижении частоты рецидивов ремиттирующего рассеянного склероза примерно наполовину за двухлетний период.
Медицинское использование
Финголимод применяется при лечении рецидивирующей формы рассеянного склероза . Его эффект у пациентов с первично-прогрессирующим РС не ясен. Его также можно использовать при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии .
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами финголимода были насморк, головная боль, усиление переноса гамма-глутамила (≤15%), диарея (13%), тошнота (13%), боль в животе (11%) и усталость. Сообщалось о нескольких случаях рака кожи, о которых также сообщалось у пациентов, принимавших натализумаб (Tysabri), одобренное лекарство от РС. Финголимод также был связан с потенциально смертельными инфекциями, брадикардией и, в 2009 году, случаем фокального энцефалита с кровотечением, воспалением головного мозга с кровотечением. Два человека умерли: один от герпетической инфекции головного мозга, второй от опоясывающего герпеса . Неясно, был ли причиной событий препарат. По состоянию на 2015 год также произошло как минимум три случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии .
Также известно, что финголимод вызывает отек желтого пятна , что приводит к ухудшению зрения. Поэтому при приеме этого лекарства требуются частые обследования глаз.
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) посоветовал врачам повысить уровень контроля людей после первой дозы препарата. Это включает мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ) перед лечением, а затем непрерывно в течение первых шести часов после первой дозы, а также измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений каждый час.
В Соединенных Штатах финголимод необходимо отпускать вместе с руководством по лекарствам, которое содержит важную информацию о его применении и рисках. Серьезные риски включают замедление сердечного ритма, особенно после первой дозы. Финголимод может увеличить риск серьезных инфекций. Пациенты должны находиться под наблюдением на наличие инфекции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения. Сообщалось о редкой инфекции головного мозга, которая обычно приводит к смерти или тяжелой инвалидности, называемой прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), у пациентов, получавших препарат. Случаи ПМЛ обычно возникают у пациентов с ослабленной иммунной системой. Финголимод может вызвать проблемы со зрением. Это может увеличить риск отека и сужения кровеносных сосудов в головном мозге (синдром задней обратимой энцефалопатии). Другие серьезные риски включают проблемы с дыханием, повреждение печени, повышение артериального давления и рак кожи. Финголимод может нанести вред развивающемуся плоду; Медицинские работники должны информировать женщин детородного возраста о потенциальном риске для плода и использовать эффективные средства контрацепции.
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) заявил , что рассеянный склероз медицина Fingolimod (Gilenya) не должен быть использован у беременных женщин и у женщин в состоянии иметь детей , которые не используют эффективные противозачаточные средства .
Устройство и механизм
Он получен из мириоцина (ISP-1), метаболита гриба Isaria sinclairii . Это является структурным аналогом из сфингозина и фосфорилируется с помощью сфингозина киназы в клетке ( что наиболее важно сфингозинкиназа 2). Считается, что молекулярная биология фосфофинголимода заключается в его активности в отношении одного из пяти сфингозин-1-фосфатных рецепторов, S1PR1 . Фосфофинголимод вызывает интернализацию рецепторов S1P, которые секвестрируют лимфоциты в лимфатических узлах, препятствуя их перемещению в центральную нервную систему и вызывая рецидив рассеянного склероза .
Нефосфорилированный фрагмент финголимода, который является преобладающей формой препарата в организме, также является активной молекулой. Нефосфорилированный финголимод снижает способность цитотоксических CD8 Т-клеток убивать свои клетки-мишени с помощью другого механизма, который включает путь арахидоновой кислоты, не связанный с рецепторами сфигозинфосфата. Это имеет значение как для повышения восприимчивости к вирусным инфекциям, так и для повышения терапевтической эффективности при рассеянном склерозе.
Кроме того, финголимод превращает макрофаги в противовоспалительный фенотип M2. Он модулирует их пролиферацию, морфологию и высвобождение цитокинов посредством ингибирования временного катионного канала рецептора, подсемейства M, члена 7. ( TRPM7 ).
Наконец, было обнаружено, что у финголимода есть и другие молекулярные мишени и функции. Fingolimod было сообщено быть каннабиноидов рецептора антагонист, а cPLA2 ингибитор и церамид - синтазы ингибитор. Также сообщалось, что он стимулирует процесс восстановления глиальных клеток и глиальных клеток-предшественников после повреждения.
История
Финголимод, впервые синтезированный в 1992 году компанией Yoshitomi Pharmaceuticals , был получен из иммунодепрессивного природного продукта мириоцина (ISP-I) путем химической модификации. Мириоцин был выделен из культурального бульона типа энтомопатогенного гриба ( Isaria sinclairii ), который был средством вечной молодости в традиционной китайской медицине. Показывая положительные результаты как in vitro (смешанная реакция лимфоцитов), так и in vivo (продление времени выживания трансплантата кожи крысы ), мириоцин был модифицирован с помощью ряда шагов, чтобы получить финголимод, кодовое название в то время FTY720. В недавнем обзоре освещаются синтетические методы, механизм действия и потенциальные применения этой молекулы. Исследования зависимости структурной активности (SAR) на гомологах мириоцина и частично синтетических производных показали, что конфигурация у углерода, несущего 3-гидроксигруппу или 14-кетон, 6-двойную связь и 4-гидроксигруппу, не важна для его активность и упрощение структуры ISP-I было сделано в попытке снизить токсичность и улучшить способность лекарства.
Удаление функциональных групп боковых цепей и удаление хиральных центров было частью процесса упрощения, и было получено промежуточное соединение (ISP-I-28) с карбоновой кислотой мириоцина, преобразованной в гидроксиметильную группу. Было обнаружено, что ISP-I-28 менее токсичен и более эффективен для удлинения времени аллотрансплантата кожи крысы, чем ISP-1.
В сентябре 2010 года финголимод стал первым пероральным модифицирующим заболевание лекарством, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для уменьшения рецидивов и задержки прогрессирования инвалидности у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза. В апреле 2011 года Novartis сообщила, что препарат будет доступен в канадских аптеках. В марте 2011 года Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило препарат для использования в Европейском союзе.
В 2015 году, после того как конкурент-генерик обратился в Управление по патентам и товарным знакам США, патентное ведомство отменило патентные претензии Novartis, заявив, что они очевидны. Novartis подала апелляцию, и федеральный округ поддержал решение патентного ведомства в апреле 2017 года, в результате чего вероятность появления дженериков на рынке к 2019 году высока.
В 2016 году в систематическом обзоре был сделан вывод о том, что лечение людей с ремиттирующим РС эффективно снижает вероятность острых воспалительных рецидивов с потенциально незначительным влиянием или отсутствием эффекта на прогрессирование инвалидности по сравнению с плацебо . Риск / польза профиль по сравнению с другими терапии болезни модифицирования неясными из - за отсутствие прямых сравнений.
В декабре 2019 года дженерик финголимода был одобрен в США для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза (РС) у взрослых. FDA предоставило разрешения на применение генериков финголимода компаниям HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited и Sun Pharmaceutical Industries Limited.
19 июля 2019 года финголимод получил быстрое одобрение для использования в Китае.
9 января 2020 года коллегия судей Апелляционного суда Федерального округа поставила под сомнение действительность последнего оставшегося патента оранжевой книги, защищающего Gilenya.
Особые предупреждения
FDA выпустило предупреждение о том, что после прекращения приема финголимода рассеянный склероз (РС) может стать намного хуже, чем до начала приема финголимода или во время его приема, и может привести к необратимой инвалидности.
использованная литература
внешние ссылки
- «Финголимод» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Финголимода гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.