WT1 - WT1
Белок опухоли Вильмса является белком , который в организме человека кодируется WT1 гена на хромосоме 11p.
Функция
Этот ген кодирует фактор транскрипции, который содержит четыре мотива « цинковые пальцы» на С-конце и богатый пролином / глутамином ДНК-связывающий домен на N-конце . Он играет важную роль в нормальном развитии мочеполовой системы и мутирует у части пациентов с опухолью Вильмса , тезки гена. Множественные варианты транскриптов, полученные в результате альтернативного сплайсинга двух кодирующих экзонов, хорошо охарактеризованы. Имеются также доказательства использования не-AUG (CUG) сайта инициации трансляции выше и внутри первого AUG, что приводит к дополнительным изоформам.
Состав
| WT1 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Условное обозначение | WT1 | ||||||||
| Pfam | PF02165 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR000976 | ||||||||
| |||||||||
WT1 гена , продукт показывает сходство с цинковыми пальцами в млекопитающих роста регулируется белок ответа раннего роста 1 ( egr1 ) и ( EGR2 ) белки .
Клиническое значение
Мутации гена - супрессора опухоли Вильмса 1 (WT1) связаны с эмбриональным злокачественным новообразованием почки, поражающим примерно 1-9 из 100 000 младенцев. Встречается как в спорадической, так и в наследственной формах. Инактивация WT1 вызывает опухоль Вильмса и синдром Дени-Драша (DDS), что приводит к нефропатии и генитальным аномалиям. Было обнаружено, что белок WT1 связывает множество клеточных факторов, например р53 , известный супрессор опухолей. Несмотря на название, мутация WT1 обнаруживается только в 5-10% случаев опухоли Вильмса . Некоторые другие гены, связанные с этим заболеванием, - это BRCA2 и GPC3.
WT1 мутирует взаимоисключающим образом с TET2 , IDH1 и IDH2 при остром миелоидном лейкозе . TET2 может быть задействован WT1 в своих генах-мишенях и активирует гены-мишени WT1 путем преобразования 5mC в остатки 5hmC на промоторах генов, что представляет собой важную особенность нового регуляторного пути WIT, связанного с развитием AML.
Сериновая протеаза HtrA2 связывается с WT1 и расщепляет WT1 во многих сайтах после лечения цитотоксическими препаратами.
С помощью иммуногистохимии белок WT1 может быть обнаружен в ядрах клеток 75% мезотелиом и 93% серозных карцином яичников , а также в доброкачественном мезотелии и эпителии маточных труб . Это позволяет отличать эти опухоли от других подобных видов рака, таких как аденокарцинома . Однако антитела к белку WT1 также часто перекрестно реагируют с цитоплазматическими белками в различных доброкачественных и злокачественных клетках, так что только ядерное окрашивание может считаться диагностическим.
Мутация в WT1 вызывает предрасположенность к грыжам .
Как мишень для наркотиков
WT1 был оценен Национальным институтом рака (NCI) как мишень номер 1 для иммунотерапии рака .
Вакцина , которая индуцирует приобретенный иммунный ответ против WT1 в клинических испытаниях для различных видов рака. Т-клеточная терапия (TCR-T) также проходит клинические испытания лейкемии.
Мониторинг заболеваний
Ген WT1 сверхэкспрессируется при гематологических злокачественных новообразованиях . Этот факт широко используется для мониторинга болезни - оценки успеха лечения, а также для проверки рецидива или ремиссии после лечения. Предпочтительно использовать количественную полимеразную цепную реакцию ( КПЦР ) для определения уровней экспрессии WT1. Повышение уровня экспрессии WT1 в значительной степени связано с прогрессированием заболевания и рецидивом пролиферативного расстройства. WT1 в качестве маркера используется в качестве «золотого стандарта» для мониторинга острого миелоидного лейкоза , однако другие гематологические злокачественные новообразования, такие как хронический миелоидный лейкоз или миелопролиферативный синдром, могут проявляться сверхэкспрессией WT1, и в определенных случаях мониторинг WT1 может использоваться даже у пациентов с диагнозом с этими видами рака .
Взаимодействия
WT1 было показано взаимодействие с TET2 , U2AF2 , PAWR , UBE2I и WTAP . В сочетании с Cited2 активирует стероидогенный фактор 1 WT1.
Редактирование РНК
Есть некоторые доказательства редактирования РНК мРНК WT1 человека . Как и при альтернативном сплайсинге гена, редактирование РНК увеличивает количество изоформ этого белка.
Редактирование зависит от ткани и регулируется развитием. Установлено, что редактирование ограничено семенниками и почками у крыс. Было обнаружено, что редактирование этого генного продукта происходит у мышей и крыс, а также у людей.
Тип редактирования
Сайт редактирования находится в позиции нуклеотида 839 в экзоне 6 гена. Он вызывает изменение кодона с кодона пролина (CCC) на кодон лейцина (CUC).
Тип редактирования является уридином к цитидину (U-С) заменой базы .The реакцией редактирования считается амидированием уридина , который преобразует его в цитидин. Актуальность этого редактирования неизвестна, как и фермент, ответственный за это редактирование. Область, в которой происходит редактирование, как и в других сайтах редактирования, например редактирование мРНК ApoB, является консервативной. Мыши, крысы и люди имеют консервативные последовательности, фланкирующие сайт редактирования, состоящие из 10 нуклеотидов перед сайтом редактирования и четыре после сайта.
Эффекты редактирования
Редактирование РНК приводит к трансляции альтернативной аминокислоты. Изменения аминокислот происходят в области, идентифицированной как домен, участвующий в функции активации транскрипции.
Было показано, что редактирование снижает репрессивную регуляцию транскрипции генов, способствующих росту, in vitro по сравнению с нередактируемым белком. Хотя физиологическая роль редактирования еще не определена, высказывались предположения, что редактирование может играть роль в патогенезе опухоли Вильмса .
Экспериментальные модели
Ген WT1 может быть найден , а также в геноме от мышей . Модель мыши с нокаутом WT1 демонстрирует симптомы, соответствующие патофизиологии человека. У мышей наблюдались дефекты урогенитального тракта, аналогичные случаям пациентов, когда передача сигналов WT1 нарушалась. У мыши не было почек, так как их развитие не удавалось на эмбриональных стадиях . Это говорит о том, что WT1 безоговорочно необходим для правильного формирования и развития почек .
Кроме того, мыши с нокаутом WT1 лишены нескольких типов желез , таких как гонады или надпочечники . Эффект от нокаута был также заметен на сердце и кровообращение - были описаны несколько нарушений со стороны сердца и диафрагмы , а также проблемы с отеком и лимфообращением . Из-за этих дефектов мышь умерла еще до того, как родилась.
Модель мыши используется для изучения некоторые специфические расстройства , связанного с выражением WT1, также, таких , как острый миелоидный лейкоз . <Чтобы исследовать уровни экспрессии и локализации WT1, модели мыши с использованием WT1- GFP (зеленый флуоресцентный белок) нок-ин был сделал. Эта модель показала, что WT1 значительно сверхэкспрессируется в лейкозных клетках по сравнению с отсутствием или незначительной экспрессией в нормальных нетрансформированных клетках костного мозга , либо гематопоэтических стволовых клетках, либо гематопоэтических предшественниках и предшественниках .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Хабер Д.А., Баклер А.Дж. (февраль 1992 г.). «WT1: новый ген-супрессор опухоли, инактивированный в опухоли Вильмса». Новый биолог . 4 (2): 97–106. PMID 1313285 .
- Раушер Ф.Дж. (июль 1993 г.). «Продукт гена опухоли Вильмса WT1: регулируемый в процессе развития фактор транскрипции в почках, который действует как опухолевый супрессор». Журнал FASEB . 7 (10): 896–903. DOI : 10.1096 / fasebj.7.10.8393820 . PMID 8393820 .
- Ли С.Б., Хабер Д.А. (март 2001 г.). «Опухоль Вильмса и ген WT1». Экспериментальные исследования клеток . 264 (1): 74–99. DOI : 10.1006 / excr.2000.5131 . PMID 11237525 .
- Scharnhorst V, van der Eb AJ, Jochemsen AG (август 2001 г.). «Белки WT1: функции роста и дифференциации». Джин . 273 (2): 141–61. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (01) 00593-5 . PMID 11595161 .
- Лим Х.Н., Хьюз И.А., Хокинс-младший (декабрь 2001 г.). «Клинические и молекулярные доказательства роли андрогенов и WT1 в опускании семенников». Молекулярная и клеточная эндокринология . 185 (1-2): 43-50. DOI : 10.1016 / S0303-7207 (01) 00631-1 . PMID 11738793 . S2CID 44309863 .
- Хиткотт Р.В., Морисон И.М., Габлер М.С., Корбетт Р., Рив А.Э. (апрель 2002 г.). «Обзор фенотипической изменчивости из-за связанной с синдромом Дениса-Драша мутации WT1 зародышевой линии R362X» . Мутация человека . 19 (4): 462. DOI : 10.1002 / humu.9031 . PMID 11933209 . S2CID 39999285 .
- Вагнер К.Д., Вагнер Н., Щедл А. (май 2003 г.). «Сложная жизнь WT1» . Журнал клеточной науки . 116 (Pt 9): 1653–8. DOI : 10,1242 / jcs.00405 . PMID 12665546 .
- Амини Ник С., Хохенштейн П., Джадидизаде А., Ван Дам К., Бастидас А., Берри Р.Л., Патек К.Э., Ван дер Шуерен Б., Кассиман Дж. Дж., Теджпар С. (март 2005 г.). «Повышение регуляции опухолевого гена Вильмса 1 (WT1) в десмоидных опухолях» . Международный журнал рака . 114 (2): 202–8. DOI : 10.1002 / ijc.20717 . PMID 15540161 . S2CID 26931961 .
- Ниауде П., Гублер М.С. (ноябрь 2006 г.). «WT1 и гломерулярные заболевания». Детская нефрология . 21 (11): 1653–60. DOI : 10.1007 / s00467-006-0208-1 . PMID 16927106 . S2CID 39936917 .
- Кузманс А., Ник С.А., Калувертс С., Ламбин С., Вербист Г., Ван Бри Р., Шелфхаут В., де Йонге Э, Далле И., Якомен Г., Кассиман Дж. Дж., Моерман П., Верготе И., Аманте Ф. (июль 2007 г.). «Повышение регуляции опухолевого гена 1 Вильмса (WT1) в саркомах матки» . Европейский журнал рака . 43 (10): 1630–7. DOI : 10.1016 / j.ejca.2007.04.008 . PMID 17531467 .
- Хохенштейн П., Хасти Н.Д. (октябрь 2006 г.). «Многогранность опухолевого гена Вильмса, WT1» . Молекулярная генетика человека . 15 ТУ № 2: Р196–201. DOI : 10,1093 / HMG / ddl196 . PMID 16987884 . S2CID 6523548 .
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись об Aniridia
- Записи OMIM на Aniridia
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись об обзоре опухолей Вильмса
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P19544 (опухолевый белок Вильмса) в PDBe-KB .